CN110790708B - 一种艾利西平中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学物质和药物制备领域，尤其涉及一种手性药物的制备。具体为一种艾利西平的制备方法，以5,11‑二氢‑10H‑二苯并[b,f]氮杂

Description

一种艾利西平中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质和药物制备领域，尤其涉及一种手性药物的制备。
背景技术
艾利西平，又名艾司利卡西平((S)-利卡西平)，英文名称为：Eslicarbazepine，或者 S-licarbazepine，CAS号码为104746-04-5，化学名为S-10-monohydroxy-dihydro-carbamazepin(S-10- 单羟基-二氢-卡马西平)，分子式：C15H14N2O2，分子量：254.28，结构式如下所示：
Figure BDA0001751951950000011
艾利西平
它主要以醋酸盐的形式上市，即醋酸艾利西平(Eslicarbazepine acetate)，是一个典型的手性药物，主要治疗癫痫症、中枢和外周神经系统病症、焦虑症、神经病性疼痛和神经病性疼痛相关的病症。
从报道的文献看，醋酸艾利西平的合成方法为：均先制得艾利西平，再酰化得到成品；因此，在药物的整个开发和制备过程中，艾利西平的合成尤为重要。
艾利西平，目前常见的制备方法有以下几种：
方法一：Portela(坡特拉)公司在专利CN02813993.3(专利名称：(S)-(+)-和(R)-(-)-10，11-二氢-10- 羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BDA0001751951950000012
-5-酰胺的制备方法，申请日期：2002年5月10日)中先将奥卡西平还原为利卡西平，然后再经手性拆分得到艾利西平，路线如下：
Figure BDA0001751951950000021
它以奥卡西平为起始原料，在乙醇/水溶剂中与硼氢化钠发生氢化还原反应，得到利卡西平(即外消旋体)，然后使该外消旋体在吡啶和4-二甲基氨基吡啶存在的条件下，与拆分试剂(2R，3R)-二-O，O'-乙酰基酒石酸酐反应，得到非对映异构体10-O-二-O，O'-乙酰酒石酸半酯，最后经碱性水解得到艾利西平。
该方法存在如下问题：
浪费反应原料，工艺成本高。因为奥卡西平本身就是极昂贵的物质，即使拆分程序效率很高(基于单个非对映异构体约98％收率)，那么要分离出艾利西平也意味着损失约50％的原料。
方法二：为了提高反应原料的利用率，Portela(坡特拉)公司研究开发了如下工艺，并在专 CN200480019893.9(专利名称：(S)-(+)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BDA0001751951950000022
-5-甲酰胺及其旋光富集混合物的外消旋化方法，申请日：2004年5月11)中描述：
Figure BDA0001751951950000031
即在反应完成生成艾利西平(即(S)-利卡西平)后，回收旋光富集的(R)-利卡西平，使其与氯化试剂进行氯化反应，得到氯化物(V)，进而水解得到利卡西平(即外消旋艾利西平)，进而将其重新收入的拆分循环中。与方法一相比，该方法的使用提高了反应原料的利用率，但是该方法也存在一些不足，如反应转化率不高，反应步骤繁琐，大量非环境友好有机溶剂的使用，不易工业化应用等。
方法三：意大利Farchemia公司的专利WO2006056339(专利名称：(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BDA0001751951950000032
-5-甲酰胺的制备方法，申请日：2005年11月15日)报道了以5-氰基-10-羟基-10， 11-二氧-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BDA0001751951950000033
(如下式(1)所示化合物)为原料，用邻苯二甲酸酐酯化，S-1-苯乙胺拆分得到S-5-氰基-10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BDA0001751951950000034
(如下式(6)所示化合物)，水解得到艾利西平的方法，如下面反应式表示：
Figure BDA0001751951950000041
该工艺使用了相对便宜的拆分试剂(S)-1-苯基乙基胺。但该方法路线长，试剂多，整条路线反应后收率很低。
方法四：诺华公司在其专利CN200710112634.6(专利名称：制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f] 氮杂
Figure BDA0001751951950000042
-5-甲酰胺的对映选择性方法及其新晶形，申请日：2003年10月6日)中公开了一种手性合成艾利西平的方法，具体的地说是以奥卡西平为原料，经不对称催化氢化得到艾利西平：
Figure BDA0001751951950000043
该路线也存在一些缺点，所用氢源为叔胺类化合物与甲酸的混合物，会使反应产生副产物，需经柱层析进行分离纯化，且所用到的手性催化剂成本很高，在此反应中手性催化剂与奥卡西平用量约为1∶100，催化剂用量较大，还需继续筛选催化剂。
方法五：Portela(坡特拉)公司的专利CN200680036421.3(专利名称：奥卡西平的不对称催化还原，申请日： 2006年4月21日)报道了用不同于专利CN200710112634.6(即方法四)的手性催化剂和配体，以奥卡西平为原料一步反应得到艾利西平，转化率99％，ee％＝98％。同样地，缺点为：所用氢源为叔胺类化合物与甲酸的混合物，会使反应产生副产物，使分离纯化困难；所用反应溶剂为混合溶剂，从而降低了溶剂的回收利用率；反应温度很高，在大于100℃条件下才可进行反应，且催化剂用量较大，所以还需继续筛选催化剂。鉴于艾利西平良好的药物前景，因此需要开发一种具有选择性好，催化剂用量低，反应转化率高，绿色环保，原子经济性高的催化剂来合成艾利西平。
发明内容
本发明提供了一种艾利西平中间体的制备方法，为了实现本发明的目的，本发明的技术方案为：
以5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000044
-10-酮为原料，经不对称催化氢化制备得到艾利西平关键中间体，所述不对称催化氢化中，使用的手性催化剂的手性配体选自于膦-氮-氮、膦-氮-氧、膦-氮-羧基、膦-氮-硫、硫- 氮-硫或氮-膦-氮三齿配体，
Figure BDA0001751951950000051
具体地，包括如下步骤：在氮气保护下，以5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000055
-10-酮为原料，在碱的作用下，经不对称催化氢化反应制备得到艾利西平主要中间体(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000056
-10-醇，所述不对称催化氢化中，使用的手性催化剂的手性配体选自于膦-氮-氮、膦-氮-氧、膦-氮-羧基、膦-氮-硫、硫-氮- 硫或氮-膦-氮三齿配体，
具体地，反应方程式如下：
Figure BDA0001751951950000052
手性三齿配体包括：膦-氮-氮(PNN)、膦-氮-氧(PNO)、膦-氮-羧基(PNCO2)、膦-氮-硫(PNS)、硫-氮-硫 (SNS)、氮-膦-氮(NPN)等；
所述反应温度为：25-50℃
所述反应中氢气作为氢源，压力保持1.8～2.0MPa。
其中所述的手性三齿配体催化剂包括C1、C2。
C1为具有下列结构的化合物：
Figure BDA0001751951950000053
其中DTB为：
Figure BDA0001751951950000054
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
所述X优选为C1～C4烷基。
未与金属Ir络合的C1结构式在CN102040625B中公开，是一种手性膦-氮-氮三齿配体，其手性螺环吡啶胺膦化合物用途是用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，所述的羰基化合物为芳基烷基酮或者酮酸酯，公开的结构式如下
Figure BDA0001751951950000061
式C2的化合物具有如下结构：
Figure BDA0001751951950000062
未与金属络合的C2通式在CN104892672中公开，是一种手性膦-氮-硫三齿配体，与过渡金属盐形成配合物后，用于催化羰基化合物的不对称氢化反应。
公开的通式结构如下
Figure BDA0001751951950000063
所述反应溶剂为：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或其中几种的混合溶剂。
所述碱为：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、三乙胺、三丁胺、DBU、N-甲基吗啉。
上述制备得到的关键中间体(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000064
-10-醇进一步经酯化、酰胺化制备得到醋酸艾利西平。反应式为：
Figure BDA0001751951950000071
所述制备方法具体可参考Tetrahedron Letters(2013),54(22),2841-2844中公开的路线：
(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000073
-10-醇进行选择性乙酰化后与氯磺酰异腈酸酯反应得到醋酸艾司利卡西平。
Figure BDA0001751951950000072
本发明在制备艾利西平方面，应用手性三齿配体的铱络合物作为催化剂，氢气作为氢源进行不对称氢化制备关键中间体；手性三齿配体包括：膦-氮-氮(PNN)、膦-氮-氧(PNO)、膦-氮-羧基(PNCO2)、膦-氮-硫 (PNS)、硫-氮-硫(SNS)、氮-膦-氮(NPN)等；化合物5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000710
-10-酮是一个羰基两侧都含有平面基团(苯基/苄基)、空间位阻差异小，并且分子中还有裸露的胺基氢，而不是氮原子上含有酰基的；对这类底物，目前文献中很少报道。本发明以氢气为氢源，在反应体系中不会产生副产物，原子经济型高且绿色环保，因此本发明具有很高的工业应用价值以及创新性。
具体实施方案：
实施例1：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000074
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为氢)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000075
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000076
-10-醇400mg，收率95％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000077
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为85.1％ ee。
实施例2：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000078
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为氢)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000079
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和 10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000081
-10-醇390mg，收率92％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000082
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为76.7％ee。
实施例3：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000083
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为4-叔丁基)、11.2mg(0.1mmol) 叔丁醇钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000084
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000085
-10-醇400mg，收率95％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000086
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为90.5％ee。
实施例4：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000087
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000088
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6 mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000089
-10-醇406mg，收率96％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000810
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为95.6％ee。
实施例5：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000811
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000812
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6 mL正丙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000813
-10-醇406mg，收率96％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000814
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.4％ee。
实施例6：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000815
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000091
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6 mL异丙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000092
-10-醇406mg，收率96％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000093
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为78.5％ee。
实施例7：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000094
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000095
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6 mL正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000096
-10-醇406mg，收率96％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000097
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.2％ee。
实施例8：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000098
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、9.6mg(0.1mmol)叔丁醇钠和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000099
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL 正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000910
-10-醇389mg，收率92％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000911
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.6％ee。
实施例9：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000912
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取2.0mg(0.002mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、11.2mg(0.2mmol)氢氧化钾和837.2mg(4mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000913
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6 mL正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000914
-10-醇744mg，收率88％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500000915
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.0％ee。
实施例10：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000101
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、13.8mg(0.1mmol)碳酸钾和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000102
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL 正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000103
-10-醇266mg，收率63％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000104
-10-酮未转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为88.1％ee。
实施例11：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000105
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、32.6mg(0.1mmol)碳酸铯和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000106
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL 正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000107
-10-醇343mg，收率81％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000108
-10-酮未转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为93.5％ee。
实施例12：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000109
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、3.9mg(0.1mmol)氨基钠和418.6mg(2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500001010
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL 正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500001011
-10-醇382mg，收率90％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500001013
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为97.5％ee。
实施例13：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500001012
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和2.1g(10mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500001014
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL 正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000112
-10-醇2.1g，收率98％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000113
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.0％ ee。
实施例14：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000114
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C1(X为6-甲基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和4.2g(20mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000115
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL 正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500001111
-10-醇4.2g，收率98％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000116
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.0％ ee。粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得白色固体3.9g，收率92％，100％ee。
实施例15：(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000117
-10-醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂C2、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和418.6mg (2mmol)5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000118
-10-酮至反应内管中，向反应内管中加入6mL正丁醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.8～2.0MPa，将反应釜在25℃搅拌反应至氢气压力不再下降，停止反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA0001751951950000119
-10-醇406mg，收率96％，经核磁氢谱分析，原料5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure BDA00017519519500001110
-10-酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为58.2％ee。
C2结构式如下：
Figure BDA0001751951950000111

Claims (4)

1.一种制备艾利西平主要中间体(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure FDA0003789399290000015
-10-醇的制备方法，其特征在于，以5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂
Figure FDA0003789399290000016
-10-酮为原料，手性三齿配体的铱络合物作为手性催化剂，氢气作为氢源，在碱的作用下进行不对称氢化制备艾利西平关键中间体；
Figure FDA0003789399290000011
所述手性催化剂具有如下结构：
Figure FDA0003789399290000012
其中DTB为：
Figure FDA0003789399290000013
X为6-甲基；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氨基钠；
所述溶剂为乙醇、正丙醇或正丁醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢气压力保持1.8～2.0MPa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为25℃-50℃。
4.一种艾利西平的制备方法，其特征在于，权利要求1中制备方法制备得到艾利西平主要中间体(S)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Figure FDA0003789399290000017
-10-醇；进一步经酯化、酰胺化反应制备得到艾利西平，
Figure FDA0003789399290000014
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