CN110330500B - 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 - Google Patents

一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 Download PDF

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CN110330500B CN201910631339.4A CN201910631339A CN110330500B CN 110330500 B CN110330500 B CN 110330500B CN 201910631339 A CN201910631339 A CN 201910631339A CN 110330500 B CN110330500 B CN 110330500B
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    • C07D489/08—Oxygen atom

Abstract

本发明公开了一种6β‑羟基‑7,8‑二氢‑吗啡衍生物的立体选择性合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：(i)式VI化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1‑C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII化合物；(ii)将步骤(i)得到的式VII化合物分离，得到式VIII化合物；这里，式VI、式VII和VIII中取代基定义详见说明书。
Figure DDA0002128753750000011

Description

一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法。
背景技术
盐酸纳布啡是阿片受体混合激动-拮抗剂。临床用于各种疾病引起的中度到重度疼痛的止痛治疗，如肿瘤、癌症、肝和胆囊痛以及术后PCA自控镇痛等。盐酸纳布啡与其他阿片类镇痛药相比，具有不良反应少，毒副作用低等特点。盐酸纳布啡作为强效镇痛剂，能拮抗μ受体，激动k受体，对σ受体的激动效应很弱，故很少有不适感产生，不会出现升血压、心率加快现象。临床上广泛用于平衡麻醉中的辅助剂，用于术前、术后镇痛和分娩镇痛。化学名为(-)-17(环丁烷甲基)-4，5α-环氧吗啡-3，6α，14-羟基盐酸盐，化学结构式为：
Figure GDA0003188870400000011
文献Quarry,Mary Ann；Williams,Reed C.；Sebastian,DoloresS.Determination of degradation products in nalbuphine hydrochloride injectionby high performance liquid chromatography.Journal of Liquid Chromatography&Related Technologies(1998),21(18),2841-2852、Williams,R.C.；Edwards,J.F.；Ainsworth,C.R.Analysis of diastereoisomer impurities in chiral pharmaceuticalcompounds by capillary electrophoresis.Chromatographia(1994),38(7-8),441-6、Chatterjie,Nithiananda；Umans,Jason G.；Inturrisi,Charles E.Reduction of 6-βketones of the morphine series with formamidinesulfinicacid.Stereoselectivity opposite to that of hydride reductions.Journal ofOrganic Chemistry(1976),41(22),3624-5.仅给出了β-纳布啡异构体的结构，并未报道其合成方法。因此，本领域急需一种制备高纯度β-纳布啡异构体杂质的方法，用于对盐酸纳布啡原料药及其制剂的质量进行有效控制。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法，该方法不需要手性催化剂，而且具有操作简单、原料便宜易得、收率高、纯度高的优点。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法，所述6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物如式VIII所示，所述的合成方法包括如下步骤：
(i)式VI化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1-C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII化合物；
Figure GDA0003188870400000021
(ii)将步骤(i)得到的式VII化合物分离，得到式VIII化合物；
Figure GDA0003188870400000031
这里，式VI、式VII和VIII中取代基R1为氢、未取代的C1-C4烷基、环丙基甲基、未取代的C2-C4烯基、R5-O-C(O)-、或R7-C(O)-；R3为氢、未取代的C1-C4烷基、环丙基甲基、未取代的C2-C4烯基、R8-C(O)-或R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R7和R8各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基、和任选取代的苯基，所述任选取代的苯基是指该苯基上的一个或多个氢被下列基团所取代：甲氧基、硝基和卤素；R2和R4各自独立地为氢或羟基；
步骤(i)中所述的亲水有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中一种或者两种以上的混合溶液；
步骤(i)中所述C1-C4烷酸选自甲酸、乙酸、丙酸、和丁酸中一种或多种，优选地，为甲酸、乙酸或丙酸。
在上述实施方案中，所述催化量是指C1-C4烷酸与所述的亲水有机溶剂的体积比为0.2-0.6:100，优选地，为0.3-0.5:100。
在上述实施方案中，步骤(i)得到的式VII化合物中式VIII化合物含量大于50％，优选地，大于90％。
在上述实施方案中，步骤(ii)的分离可以采用色谱法。
在本发明的实施方案中，所述未取代的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述未取代的C2-C4烯基为乙烯基、丙烯基、或烯丙基。
在一些实施方案中，式VI、式VII和VIII中取代基R1为R5-O-C(O)-或R7-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-或R8-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R7和R8各自独立地选自氢、甲基、和2,4-二硝基苯基；R2和R4各自独立地为氢或羟基。
在一些实施方案中，式VI、式VII和VIII中取代基R1为甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基、乙酰基、2,4-二硝基苯甲酰基或R5-O-C(O)-；R3为甲基、环丙基甲基、烯丙基、乙酰基、2,4-二硝基苯甲酰基或R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R2和R4各自独立地为氢或羟基。
在一种实施方案中，式VI、式VII和VIII中取代基R1为R5-O-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R2和R4各自独立地为氢。
在一种优选实施方案中，本发明提供了如式I-1所示的β-纳布啡异构体杂质的合成方法，
Figure GDA0003188870400000041
所述的合成方法包括如下步骤：
(i)式VI-1化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1-C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII-1化合物；
Figure GDA0003188870400000042
(ii)将步骤(i)得到的式VII-1化合物分离，得到式VIII-1化合物；
Figure GDA0003188870400000043
这里，式VI-1、式VII-1和VIII-1中取代基R1为R5-O-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基。
在一种优选实施方案中，所述步骤(i)为：将式VI-1化合物加入亲水有机溶剂如甲醇、无水乙醇或甲醇与无水乙醇的混合溶液中，搅拌使VI-1化合物溶解，加入亲水有机溶剂量0.3体积％～0.5体积％的冰乙酸，室温反应至完毕，将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，得式VII-1化合物。
在一种优选实施方案中，所述步骤(ii)为：将式VII-1化合物用二氯甲烷溶解，加入硅胶(200～300目)拌样，减压浓缩至干，用低压制备色谱仪分离纯化，纯化程序为0～15min：甲醇：二氯甲烷(0％～100体积％)逐步变为甲醇：二氯甲烷(5％～95体积％)，15min后维持该比例不变；式VII-1化合物分离完毕后，取第二个峰的溶液减压浓缩至干，得式VIII-1化合物。
在一种优选实施方案中，所述的合成方法还可以包括如下步骤：
(iii)将步骤(ii)得到的式VIII-1化合物水解，得到式IX化合物；
Figure GDA0003188870400000051
(iv)式IX化合物经与环丁基甲醛反应，再经还原，得到式I-1化合物
Figure GDA0003188870400000052
在更优选的一种实施方案中，所述步骤(iii)为：将式VIII-1化合物加入10重量％的酸的水溶液中，加热回流至反应完毕，水溶液用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得式IX化合物；这里，所述的酸为硫酸或盐酸。
在更优选的一种实施方案中，所述步骤(iv)为：将式IX化合物加入无水甲醇中，加入甲酸，搅拌溶解，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，室温下滴加环丁基甲醛，室温反应至反应完毕，加入水，待未反应的STAB中和完毕，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，浓缩，残留物用无水乙醇加热溶解，用浓盐酸调pH至2.0～3.0，自然降温至室温，析出大量固体，0～5℃继续析晶12小时以上，过滤，滤饼在用无水乙醇重结晶，40～50℃加压干燥，得式I-1化合物。
在本发明上述的实施方案中，式VI-1化合物可以通过如下步骤获得：
(1-i)以吗啡碱、氯甲酸酯为原料，经反应，得式II化合物；
Figure GDA0003188870400000061
(2-i)将步骤(1-i)得到的式II化合物氧化为式III化合物；
Figure GDA0003188870400000062
(3-i)以乙酸酐为溶剂，加入步骤(2-i)得到的式III化合物加热溶解，加入催化剂，回流反应，得式IV化合物；
Figure GDA0003188870400000071
(4-i)步骤(3-i)得到的式IV化合物经间氯过氧苯甲酸氧化，得式V化合物；
Figure GDA0003188870400000072
(5-i)将步骤(4-i)得到的式V化合物经钯碳(Pd/C)还原得式VI-1化合物；
Figure GDA0003188870400000073
在上述式II至式VI-1化合物中，取代基R1为R5-O-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-；其中，R5和R6相同，为未取代的C1-C4烷基，优选地，为甲基或乙基；
式IV化合物中Ac为乙酰基；
所述氯甲酸酯为R5-O-C(O)-Cl。
在一种特别优选实施方案中，本发明提供了如式I-1所示的β-纳布啡异构体杂质的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：
(1-i)以吗啡碱、氯甲酸酯为原料，经反应，得式II化合物；
Figure GDA0003188870400000081
(2-i)将步骤(1-i)得到的式II化合物氧化为式III化合物；
Figure GDA0003188870400000082
(3-i)以乙酸酐为溶剂，加入步骤(2-i)得到的式III化合物加热溶解，加入催化剂，回流反应，得式IV化合物；
Figure GDA0003188870400000083
(4-i)步骤(3-i)得到的式IV化合物经间氯过氧苯甲酸氧化，得式V化合物；
Figure GDA0003188870400000084
(5-i)将步骤(4-i)得到的式V化合物经钯碳(Pd/C)还原，得式VI-1化合物；
Figure GDA0003188870400000091
(i)将步骤(5-i)得到的式VI-1化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1-C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII-1化合物；
Figure GDA0003188870400000092
(ii)将步骤(i)得到的式VII-1化合物分离，得到式VIII-1化合物；
Figure GDA0003188870400000093
(iii)将步骤(ii)得到的式VIII-1化合物水解，得到式IX化合物；
Figure GDA0003188870400000094
(iv)式IX化合物经与环丁基甲醛反应，再经还原，得到式I-1化合物
Figure GDA0003188870400000101
在上述式II至式VIII-1化合物中，取代基R1为R5-O-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-；其中，R5和R6相同，为未取代的C1-C4烷基，优选地，为甲基或乙基；
式IV化合物中Ac为乙酰基；
所述氯甲酸酯为R5-O-C(O)-Cl。
在上述的实施方案中，所述步骤(1-i)为：以吗啡碱、氯甲酸酯为原料，三氯甲烷为溶剂，碳酸氢钾或碳酸氢钠等弱碱为催化剂，加热回流至反应完毕，得式II化合物。
在上述的实施方案中，所述步骤(2-i)为：以丙酮为溶剂，Jones试剂(琼斯试剂)为氧化剂，室温反应，将式II化合物氧化为式III化合物。
在上述的实施方案中，所述步骤(3-i)为：以乙酸酐为溶剂，加入式III化合物加热溶解，加入催化剂三乙胺和乙酸钠，回流反应至反应完毕，得式IV化合物。
在上述的实施方案中，所述步骤(4-i)为：以冰乙酸为溶剂，加入式IV化合物和催化剂草酸，加热使其溶解，分批加入间氯过氧苯甲酸，60～70℃反应完毕，冷却至室温，加入10％的维生素C水溶液，中和未反应的间氯过氧苯甲酸，经后处理，得式V化合物。
在上述的实施方案中，所述步骤(5-i)为：将式V化合物用冰乙酸加热溶解，降温至室温，加入无水钯碳(Pd/C)，15～30℃反应至完毕，过滤，浓缩，得式VI-1化合物。
在另一种优选实施方案中，本发明提供了如式I-2所示的β-6-羟基氢吗啡酮的合成方法，
Figure GDA0003188870400000111
所述的合成方法包括如下步骤：
(i)式VI-2化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1-C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII-2化合物；
Figure GDA0003188870400000112
(ii)将步骤(i)得到的式VII-2化合物分离，得到式VIII-2化合物；
Figure GDA0003188870400000113
这里，式VI-2、式VII-2和VIII-2中取代基R1为R7-C(O)-；R3为甲基；其中，R7选自氢、未取代的C1-C4烷基、和任选取代的苯基，所述任选取代的苯基是指该苯基上的一个或多个氢被下列基团所取代：甲氧基、硝基和卤素；优选地，R7为甲基。
在上述实施方案中，本发明提供的如式I-2所示的β-6-羟基氢吗啡酮的合成方法，该合成方法可进一步地包括式VIII-2化合物在碱性条件下脱除R1的酰基基团，从而得到式I-2化合物。
在上述实施方案中，本发明提供的如式I-2所示的β-6-羟基氢吗啡酮的合成方法，该合成方法可进一步地包括氢吗啡酮经酰化反应例如乙酰化反应，从而得到式VI-2化合物。
本发明人曾以纳布啡为起始原料，经氧化、还原、拆分等步骤进行尝试合成β-纳布啡异构体，但最终制得的β-纳布啡异构体的HPLC纯度只有90％左右，达不到作为杂质标准品或对照品的要求。在本发明的实施方案中，立体选择性氧化步骤中催化量C1-C4烷酸的加入量是控制制备6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的的关键步骤，C1-C4烷酸加入量过少，很难反应完全，C1-C4烷酸加入过多，无法实现立体选择性，并致使最终产物I-1的β-纳布啡异构体纯品不纯，且收率很低。本发明最终得到高纯度的β-纳布啡异构体，HPLC纯度可达到98％以上。
本发明具有以下优点(以β-纳布啡异构体杂质(I-1)为例):本发明以吗啡为原料，经酯化、氧化、还原、拆分、水解、缩合等近十步反应和操作得到β-纳布啡异构体杂质(I)，合成高纯度的β-纳布啡异构体杂质可作为盐酸纳布啡原料药和制剂检测分析中的杂质标准品，从而提升盐酸纳布啡原料药和制剂检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提升盐酸纳布啡原料药和制剂质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率32.2％～39.6％，HPLC纯度≥98％。所合成的β-纳布啡异构体杂质经过了熔点、1H-NMR、13C-NMR、MS等方法的确认。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1表示的是实施例1的β-纳布啡异构体(式I-1)的1H-NMR图谱；
图2表示的是实施例1的β-纳布啡异构体(式I-1)的13C-NMR图谱；
图3表示的是实施例1的β-纳布啡异构体(式I-1)的质谱图；
图4盐酸纳布啡的1H-NMR图谱；
图5表示的是实施例1的式VII-1(R1和R3都为乙氧羰基)的HPLC图谱；
图6表示的是实施例1的β-纳布啡异构体的HPLC图谱；
图7表示的是盐酸纳布啡与β-纳布啡异构体(式I-1)的盐酸盐HPLC对比图谱，其中盐酸纳布啡的保留时间为5.860min，实施例1的β-纳布啡异构体(式I-1)的盐酸盐的保留时间为7.272min。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
仪器：低压制备色谱仪(Teledyne ISCO)、Bruker Fourier 500核磁共振波谱仪、傅立叶变换回旋共振质谱仪(Bruker APEX IV)、XPR-400P显微熔点仪、waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18
流动相：0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液(含0.1％三乙胺，用磷酸调pH2.6±0.1)-乙腈(85:15)
柱温：35℃
波长：210nm
实施例1β-纳布啡异构体(式I-1化合物)的合成
S1：在500ml三口瓶中加入氯仿300ml、吗啡28.5g、碳酸氢钾42.7g，室温搅拌，滴加氯甲酸乙酯85.5ml，滴加完毕，升温至回流至反应完毕，降至室温，将反应液倒入500ml水中，分液，水层用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相，分别用300ml水和200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩，得残留物43g，即得式II化合物(R1和R3都为乙氧羰基)，该中间体不必纯化，直接用于下一步，收率超过100％，其中可能含有氯甲酸乙酯。
S2：在1L三口瓶中加入丙酮500ml、上步所得式II化合物(R1和R3都为乙氧羰基)，搅拌使其溶解，降温至0℃，滴加Jones试剂57.4ml，滴加过程控制反应温度10℃以下，反应完毕，滴加异丙醇18ml以中和未反应的Jones试剂，搅拌30min后，将反应液倒入500ml水中，用800ml二氯甲烷萃取，分液，水层再用500ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液300ml、饱和氯化钠水溶液300ml洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩，残留物用无水乙醇打浆，过滤，固体45℃减压干燥，得白色固体37.3g，即式III化合物(R1和R3都为乙氧羰基)，收率90.4％。
S3：在250ml三口瓶中加入乙酸酐193ml、上一步制备的式III化合物(R1和R3都为乙氧羰基)，搅拌升温至70～80℃，使其溶解，加入三乙胺15.2ml，乙酸钠6.8g，升温至回流。反应完毕，将反应液倒入100ml水中，分别用二氯甲烷200ml萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液100ml洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯/正己烷(1：1)混合溶剂打浆，0～5℃析晶，过滤，减压干燥，得式IV化合物(R1和R3都为乙氧羰基，Ac为乙酰基)35.5g，收率86.4％。
S4：在250ml三口瓶中加入上一步制备的式IV化合物(R1和R3都为乙氧羰基，Ac为乙酰基)，冰乙酸180ml，乙酸酐2.8ml，草酸7g，搅拌加热至40～50℃，使其溶解，降温至室温，分批加入过氧苯甲酸21.3g，并控制温度在30℃以下。反应完毕，加入冰水50g和维生素C12g，继续搅拌30min，加入二氯甲烷300ml，10％碳酸钠水溶液中和至中性，分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，40℃减压浓缩至干，得式V化合物(R1和R3都为乙氧羰基)28.5g，收率85.3％。
S5：在500ml的高压釜中加入冰乙酸250ml，加入上步制备的式V化合物(R1和R3都为乙氧羰基)，10％的无水钯碳2g，加热至40℃，氢气压力40psi，在40℃反应至完毕，过滤，浓缩至干，得式VI-1化合物(R1和R3都为乙氧羰基)28.1g，收率98.2％，该中间体不需纯化，直接用于下一步反应。
S6：向1L三口瓶中加入上一步制备的式VI-1化合物(R1和R3都为乙氧羰基)，无水乙醇560ml，冰乙酸1.6ml，室温条件下分批加入硼氢化钠2.9g，室温反应至完毕，将反应液倒入300ml水中，分别用乙酸乙酯500ml萃取两次，合并有机相，用300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，得24.4g式VII-1(R1和R3都为乙氧羰基)，收率86.5％，直接用于下一步的拆分。
S7：将S6制备的式VII-1(R1和R3都为乙氧羰基)用50ml二氯甲烷溶解，加入48g硅胶(200～300目)拌样，搅拌混合材悬浮液，减压浓缩至干，用低压制备色谱仪分离纯化，0～15min：甲醇：二氯甲烷(0％～100％)逐步变为甲醇：二氯甲烷(5％～95％)，15min后维持该比例不变。式VII-1(R1和R3都为乙氧羰基)分离完毕后，取第二个峰的溶液减压浓缩至干，得20.1g式VIII-1(R1和R3都为乙氧羰基)，收率82.4％。
S8：将S7制备的式VIII-1(R1和R3都为乙氧羰基)加入250ml三口瓶中，加入18％的硫酸水溶液200ml，加热至回流反应至完毕，约用时5小时，冷去至室温，分别用二氯甲烷300ml萃取两次，合并二氯甲烷层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液中和，200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，碱液浓缩，残留物用纯化水打浆，过滤，滤饼45℃减压干燥至恒重，得式IX化合物20g，收率99.5％。
S9：在500ml三口瓶中加入S8制备的式IX化合物，加入200ml甲醇溶解，加入3ml甲酸，分批加入42.8g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下滴加7.6ml环丁基甲醛，室温反应至反应完毕，加入80ml水，搅拌至残留的三乙酰氧基硼氢化钠反应完毕，分别用300ml二氯甲烷萃取三次，合并二甲甲烷层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液中和，200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，40℃减压浓缩，残留物用无水乙醇加热溶解，用浓盐酸调pH至2.0～3.0，自然降温至室温，析出大量固体，0～5℃继续析晶12小时以上，过滤，滤饼在用无水乙醇重结晶，40～50℃加压干燥，得最终产品化合物I-118.9g，收率69.5％。
HPLC纯度为98.84％，熔点：203～205℃，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：4.30-4.31(d，1H，6-OH)，3.47-3.49(d，1H，6-H)
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：142.42、141.09、130.14、120.22、118.76、117.76、94.18、71.03、69.73、61.55、56.93、46.72、45.18、30.27、28.90、27.32、26.67、26.12、25.12、22.90、18.00
MS：358.2(M+H)+
盐酸纳布啡，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：4.49-4.50(d，1H，6-OH)，4.07-4.09(d，1H,6-H)
实施例2
S1：在500ml三口瓶中加入氯仿300ml、吗啡28.5g、碳酸氢钠42.7g，室温搅拌，滴加氯甲酸甲酯85.5ml，滴加完毕，升温至回流至反应完毕，降至室温，将反应液倒入500ml水中，分液，水层用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相，分别用300ml水和200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩，得残留物42g，即得式II化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，该中间体不必纯化，直接用于下一步，收率超过100％，其中可能含有氯甲酸甲酯。
S2：在1L三口瓶中加入丙酮500ml、S1制得的式II化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，搅拌使其溶解，降温至0℃，滴加Jones试剂57.4ml，滴加过程控制反应温度10℃以下，反应完毕，滴加异丙醇18ml以中和未反应的Jones试剂，搅拌30min后，将反应液倒入500ml水中，用800ml二氯甲烷萃取，分液，水层再用500ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液300ml、饱和氯化钠水溶液300ml洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩，残留物用无水乙醇打浆，过滤，固体45℃减压干燥，得白色固体36.1g，即式III化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，收率93.7％。
S3：在250ml三口瓶中加入乙酸酐193ml、S2制备的式III化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，搅拌升温至70～80℃，使其溶解，加入三乙胺15.2ml，乙酸钠6.8g，升温至回流。反应完毕，将反应液倒入100ml水中，分别用二氯甲烷200ml萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液100ml洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯/正己烷(1：1)混合溶剂打浆，0～5℃析晶，过滤，减压干燥，得式IV化合物(R1和R3都为甲氧羰基，Ac为乙酰基)34.2g，收率85.5％。
S4：在250ml三口瓶中加入S3制备的式IV化合物(R1和R3都为甲氧羰基，Ac为乙酰基)，冰乙酸180ml，乙酸酐2.8ml，草酸7g，搅拌加热至40～50℃，使其溶解，降温至室温，分批加入过氧苯甲酸21.3g，并控制温度在30℃以下。反应完毕，加入冰水50g和维生素C12g，继续搅拌30min，加入二氯甲烷300ml，10％碳酸钠水溶液中和至中性，分液，二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，40℃减压浓缩至干，得式V化合物(R1和R3都为甲氧羰基)28.3g，收率88.2％。
S5：在500ml的高压釜中加入冰乙酸250ml，加入上步制备的式V化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，10％的无水钯碳2g，加热至40℃，氢气压力40psi，在40℃反应至完毕，过滤，浓缩至干，得式VI-1化合物(R1和R3都为甲氧羰基)28.1g，收率98.9％，该中间体不需纯化，直接用于下一步反应。
S6：向1L三口瓶中加入上一步制备的式VI-1化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，甲醇540ml，丙酸2.7ml，室温条件下分批加入硼氢化钠2.9g，室温反应至完毕，将反应液倒入300ml水中，分别用二氯甲烷500ml萃取两次，合并有机相，用300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，得25.2g式VII-1化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，收率89.3％，直接用于下一步的拆分。
S7：将S6制备的式VII-1化合物(R1和R3都为甲氧羰基)用50ml二氯甲烷溶解，加入48g硅胶(200～300目)拌样，搅拌混合材悬浮液，减压浓缩至干，用低压制备色谱仪分离纯化，0～15min：甲醇：二氯甲烷(0％～100％)逐步变为甲醇：二氯甲烷(5％～95％)，15min后维持该比例不变。式VII-1化合物(R1和R3都为甲氧羰基)分离完毕后，取第二个峰的溶液减压浓缩至干，得21.7g式VIII-1化合物(R1和R3都为甲氧羰基)，收率86.1％。
S8：将S7制备的式VIII-1化合物(R1和R3都为甲氧羰基)加入250ml三口瓶中，加入18％的盐酸水溶液200ml，加热至回流反应至完毕，约用时5小时，冷去至室温，分别用二氯甲烷300ml萃取两次，合并二氯甲烷层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液中和，200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，碱液浓缩，残留物用纯化水打浆，过滤，滤饼45℃减压干燥至恒重，得式IX化合物15g，收率97.4％。
S9：在500ml三口瓶中加入S8制备的式IX化合物，加入200ml甲醇溶解，加入3ml甲酸，分批加入42.8g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下滴加7.6ml环丁基甲醛，室温反应至反应完毕，加入80ml水，搅拌至残留的三乙酰氧基硼氢化钠反应完毕，分别用300ml二氯甲烷萃取三次，合并二甲甲烷层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液中和，200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，40℃减压浓缩，残留物用无水乙醇加热溶解，用浓盐酸调pH至2.0～3.0，自然降温至室温，析出大量固体，0～5℃继续析晶12小时以上，过滤，滤饼在用无水乙醇重结晶，40～50℃加压干燥，得最终产品式I-1化合物15.4g，收率75.6％。
实施例3
β-6-羟基氢吗啡酮(如式(I-2)所示)的制备
S1：向500ml三口瓶中加入氢吗啡酮28.5g，乙腈300ml，三乙胺10.2g，降温至0℃，滴加乙酸酐10.2g，滴加完毕，自然恢复至室温，反应至完毕，将反应液倒入300ml冰水中，分别用二氯甲烷500ml萃取2次，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，浓缩至干，得330g白色固体(中间体VI-2,R1为乙酰基，R3为甲基)，该固体可能含有部分溶剂，但不影响下一步反应，可直接用于下一步反应。
S2：向1L三口瓶中加入上一步制备的式VI-2化合物(R1为乙酰基，R3为甲基)，无水甲醇560ml，甲酸1.5ml，室温条件下分批加入硼氢化钠8.6g，室温反应至完毕，将反应液倒入500ml水中，分别用二氯甲烷500ml萃取两次，合并有机相，用300ml饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩至干，得27.3g式VII-2(R1为乙酰基，R3为甲基)，收率83.2％，直接用于下一步的拆分。
S3：将S2制备的式VII-2(R1为乙酰基，R3为甲基)用50ml二氯甲烷溶解，加入48g硅胶(200～300目)拌样，搅拌混合材悬浮液，减压浓缩至干，用低压制备色谱仪分离纯化，0～15min：甲醇：二氯甲烷(0％～100％)逐步变为甲醇：二氯甲烷(5％～95％)，15min后维持该比例不变。式VIII-2(R1为乙酰基，R3为甲基)分离完毕后，取第二个峰的溶液减压浓缩至干，得22.9g式VIII-2(R1为乙酰基，R3为甲基)，收率83.8％。
S4：在500ml的三口瓶中加入S3制备的式VIII-2(R1为乙酰基，R3为甲基)，加入250ml四氢呋喃，降温至0℃，滴加10％氢氧化钠水溶液28ml，滴加过程中控制反应温度在10℃以内，滴毕自然恢复至室温至反应完毕，分别加入二氯甲烷300ml萃取2次，合并二氯甲烷相，200ml水洗涤1次，300ml饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩，残留物用乙醇重结晶，过滤，得白色固体的式I-2化合物18.4g，收率：92％。熔点：269～271℃，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：5.12～5.14(d，1H，6-OH)，4.12～4.16(d，1H，6-H)。
α-6-羟基氢吗啡酮：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：5.74～5.76(d，1H，6-OH)，4.61～4.63(d，1H，6-H)
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (17)

1.一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法，所述6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物如式VIII所示，所述的合成方法包括如下步骤：
(i)式VI化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1-C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII化合物；
Figure FDA0003188870390000011
(ii)将步骤(i)得到的式VII化合物分离，得到式VIII化合物；
Figure FDA0003188870390000012
这里，式VI、式VII和VIII中取代基R1为氢、未取代的C1-C4烷基、环丙基甲基、未取代的C2-C4烯基、R5-O-C(O)-、或R7-C(O)-；R3为氢、未取代的C1-C4烷基、环丙基甲基、未取代的C2-C4烯基、R8-C(O)-或R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R7和R8各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基、和任选取代的苯基，所述任选取代的苯基是指该苯基上的一个或多个氢被下列基团所取代：甲氧基、硝基和卤素；R2和R4各自独立地为氢或羟基；
步骤(i)中所述的亲水有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种或者两种以上的混合溶液；
步骤(i)中所述C1-C4烷酸选自甲酸、乙酸、丙酸、和丁酸中一种或多种；
其中，所述催化量是指C1-C4烷酸与所述的亲水有机溶剂的体积比为0.2-0.6:100。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(i)中所述C1-C4烷酸为甲酸、乙酸或丙酸。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中，所述催化量是指C1-C4烷酸与所述的亲水有机溶剂的体积比为0.3-0.5:100；
步骤(i)得到的式VII化合物中式VIII化合物含量大于50％。
4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(i)得到的式VII化合物中式VIII化合物含量大于90％。
5.如权利要求1所述的合成方法，其中，式VI、式VII和VIII中取代基R1为R5-O-C(O)-或R7-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-或R8-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R7和R8各自独立地选自氢、甲基、和2,4-二硝基苯基；R2和R4各自独立地为氢或羟基；或
式VI、式VII和VIII中取代基R1为甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基、乙酰基、2,4-二硝基苯甲酰基或R5-O-C(O)-；R3为甲基、环丙基甲基、烯丙基、乙酰基、2,4-二硝基苯甲酰基或R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R2和R4各自独立地为氢或羟基；或
式VI、式VII和VIII中取代基R1为R5-O-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；R2和R4各自独立地为氢或；
式VI、式VII和VIII中取代基R1为乙酰基、2,4-二硝基苯甲酰基；R3为甲基；R2和R4各自独立地为氢。
6.如式I所示的β-纳布啡异构体杂质的合成方法，
Figure FDA0003188870390000021
所述的合成方法包括如下步骤：
(i)式VI-1化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1-C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII-1化合物；
Figure FDA0003188870390000031
(ii)将步骤(i)得到的式VII-1化合物分离，得到式VIII-1化合物；
Figure FDA0003188870390000032
这里，式VI-1、式VII-1和VIII-1中取代基R1为R5-O-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-；其中，R5和R6各自独立地选自未取代的C1-C4烷基；
其中，所述催化量是指C1-C4烷酸与所述的亲水有机溶剂的体积比为0.2-0.6:100。
7.如权利要求6所述的合成方法，所述的合成方法还包括如下步骤：
(iii)将步骤(ii)得到的式VIII-1化合物水解，得到式IX化合物；
Figure FDA0003188870390000033
(iv)式IX化合物经与环丁基甲醛反应，再经还原，得到式I化合物
Figure FDA0003188870390000041
8.如权利要求6所述的合成方法，其中，式VI-1化合物通过如下步骤获得：
(1-i)以吗啡碱、氯甲酸酯为原料，经反应，得式II化合物；
Figure FDA0003188870390000042
(2-i)将步骤(1-i)得到的式II化合物氧化为式III化合物；
Figure FDA0003188870390000043
(3-i)以乙酸酐为溶剂，加入步骤(2-i)得到的式III化合物加热溶解，加入催化剂，回流反应，得式IV化合物；
Figure FDA0003188870390000044
(4-i)步骤(3-i)得到的式IV化合物经间氯过氧苯甲酸氧化，得式V化合物；
Figure FDA0003188870390000051
(5-i)将步骤(4-i)得到的式V化合物经钯碳Pd/C还原得式VI-1化合物；
Figure FDA0003188870390000052
在上述式II至式VI-1化合物中，取代基R1为R5-O-C(O)-；R3为R6-O-C(O)-；其中，R5和R6相同，为未取代的C1-C4烷基；
式IV化合物中Ac为乙酰基；
所述氯甲酸酯为R5-O-C(O)-Cl。
9.如权利要求8所述的合成方法，其中，R5和R6相同，为甲基或乙基。
10.如权利要求6至8中任一项所述的合成方法，其中，所述步骤(i)为：将式VI-1化合物加入亲水有机溶剂中，搅拌使VI-1化合物溶解，加入亲水有机溶剂量0.3体积％～0.5体积％的冰乙酸，室温反应至完毕，将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，得式VII-1化合物；或
所述步骤(ii)为：将式VII-1化合物用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，减压浓缩至干，用低压制备色谱仪分离纯化，纯化程序为0～15min：甲醇：二氯甲烷0体积％～100体积％逐步变为甲醇：二氯甲烷5体积％～95体积％，15min后维持该比例不变；式VII-1化合物分离完毕后，取第二个峰的溶液减压浓缩至干，得式VIII-1化合物。
11.如权利要求10所述的合成方法，其中，所述亲水有机溶剂为甲醇、无水乙醇或甲醇与无水乙醇的混合溶液。
12.如权利要求7或8所述的合成方法，其中，所述步骤(iii)为：将式VIII-1化合物加入10重量％的酸的水溶液中，加热回流至反应完毕，水溶液用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得式IX化合物；这里，所述的酸为硫酸或盐酸；或
所述步骤(iv)为：将式IX化合物加入无水甲醇中，加入甲酸，搅拌溶解，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温下滴加环丁基甲醛，室温反应至反应完毕，加入水，待未反应的三乙酰氧基硼氢化钠中和完毕，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，浓缩，残留物用无水乙醇加热溶解，用浓盐酸调pH至2.0～3.0，自然降温至室温，析出大量固体，0～5℃继续析晶12小时以上，过滤，滤饼在用无水乙醇重结晶，40～50℃加压干燥，得式I化合物。
13.如权利要求8所述的合成方法，其中，所述步骤(1-i)为：以吗啡碱、氯甲酸酯为原料，三氯甲烷为溶剂，碳酸氢钾或碳酸氢钠为催化剂，加热回流至反应完毕，得式II化合物；或
所述步骤(2-i)为：以丙酮为溶剂，琼斯试剂为氧化剂，室温反应，将式II化合物氧化为式III化合物；或
所述步骤(3-i)为：以乙酸酐为溶剂，加入式III化合物加热溶解，加入催化剂三乙胺和乙酸钠，回流反应至反应完毕，得式IV化合物；或
所述步骤(4-i)为：以冰乙酸为溶剂，加入式IV化合物和催化剂草酸，加热使其溶解，分批加入间氯过氧苯甲酸，60～70℃反应完毕，冷却至室温，加入10％的维生素C水溶液，中和未反应的间氯过氧苯甲酸，经后处理，得式V化合物；或
所述步骤(5-i)为：将式V化合物用冰乙酸加热溶解，降温至室温，加入无水钯碳Pd/C，15～30℃反应至完毕，过滤，浓缩，得式VI-1化合物。
14.如式I-2所示的β-6-羟基氢吗啡酮的合成方法，
Figure FDA0003188870390000071
所述的合成方法包括如下步骤：
(i)式VI-2化合物在亲水有机溶剂中，在催化量C1-C4烷酸存在下，被硼氢化钠还原为式VII-2化合物；
Figure FDA0003188870390000072
(ii)将步骤(i)得到的式VII-2化合物分离，得到式VIII-2化合物；
Figure FDA0003188870390000073
这里，式VI-2、式VII-2和VIII-2中取代基R1为R7-C(O)-；R3为甲基；其中，R7选自氢、未取代的C1-C4烷基、和任选取代的苯基，所述任选取代的苯基是指该苯基上的一个或多个氢被下列基团所取代：甲氧基、硝基和卤素；
其中，所述催化量是指C1-C4烷酸与所述的亲水有机溶剂的体积比为0.2-0.6:100。
15.如权利要求14所述的合成方法，其中，R7为甲基。
16.如权利要求14所述的合成方法，其中，所述合成方法进一步包括式VIII-2化合物在碱性条件下脱除R1的酰基基团，从而得到式I-2化合物。
17.如权利要求16所述的合成方法，其中，所述合成方法进一步包括氢吗啡酮经酰化反应，从而得到式VI-2化合物。
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CN112759596B (zh) * 2021-01-05 2022-03-15 宜昌人福药业有限责任公司 一种纳布啡的制备方法及其中间体
US11247999B1 (en) * 2021-07-02 2022-02-15 Joseph DeGraw Facile conversion of morphine to normorphine

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241066A (en) * 1977-03-23 1980-12-23 Reckitt & Colman Products Limited 14-Amino derivatives of morphine, methods of making them and analgesic compositions containing them
US5112975A (en) * 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine
WO1995032973A1 (en) * 1994-05-31 1995-12-07 Mallinckrodt Chemical, Inc. The preparation of nalbuphine having low levels of beta-epimer
CN1960994A (zh) * 2004-03-30 2007-05-09 欧洲凯尔特公司 制备含有小于25ppm的14－羟可待因酮的盐酸羟可待酮的方法
CN101466381A (zh) * 2006-04-21 2009-06-24 尼克塔治疗亚拉巴马公司 吗啡酮的立体选择性还原
CN101541808A (zh) * 2007-05-04 2009-09-23 马林克罗特公司 制备6-α-羟基-N-烷基化的阿片的改进的方法
US20140371255A1 (en) * 2009-01-16 2014-12-18 Virginia Commonwealth University Non-peptidyl, potent, and selective mu opioid receptor antagonists and their use in treating opioid addiction and opioid induced constipation
WO2015066443A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Mallinckrodt Llc Convenient preparation of n-substituted morphinan-6-ols from morphinan-6-ones

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241066A (en) * 1977-03-23 1980-12-23 Reckitt & Colman Products Limited 14-Amino derivatives of morphine, methods of making them and analgesic compositions containing them
US5112975A (en) * 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine
WO1995032973A1 (en) * 1994-05-31 1995-12-07 Mallinckrodt Chemical, Inc. The preparation of nalbuphine having low levels of beta-epimer
EP0763038B1 (en) * 1994-05-31 1999-02-03 Mallinckrodt Chemical, Inc. The preparation of nalbuphine having low levels of beta-epimer
CN1960994A (zh) * 2004-03-30 2007-05-09 欧洲凯尔特公司 制备含有小于25ppm的14－羟可待因酮的盐酸羟可待酮的方法
CN101466381A (zh) * 2006-04-21 2009-06-24 尼克塔治疗亚拉巴马公司 吗啡酮的立体选择性还原
CN101541808A (zh) * 2007-05-04 2009-09-23 马林克罗特公司 制备6-α-羟基-N-烷基化的阿片的改进的方法
US20140371255A1 (en) * 2009-01-16 2014-12-18 Virginia Commonwealth University Non-peptidyl, potent, and selective mu opioid receptor antagonists and their use in treating opioid addiction and opioid induced constipation
WO2015066443A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Mallinckrodt Llc Convenient preparation of n-substituted morphinan-6-ols from morphinan-6-ones

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