CN114105908A - 一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法。将化合物a加入到反应容器中，加入反应溶剂溶解后，控制温度在5‑45℃下加入3‑碘‑4‑甲基苯胺；将所得反应体系抽真空，充入氮气保护，控制温度在15‑25℃下，缓慢滴加催化剂，滴加完毕，将反应体系升温至80‑110℃，反应3‑4h，得反应混合物；所得反应混合物中，加入萃取体系进行萃取，分离取有机相，洗涤，干燥蒸干或浓缩结晶，得四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体。本发明的方法，极大地缩短了反应时间，提高了产率，减少了催化剂的使用，反应当中副产物减少，大大节约了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的合成新型取代苯甲酰胺类化合物的关键中间体的制备方法。
背景技术
中国专利CN102295635A公开了以5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯为原料合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸的方法，其反应步骤如下：把5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯溶解在甲醇和四氢呋喃溶液中，加入2N的氢氧化钠溶液，室温下反应16小时，用2N盐酸水溶液调PH＝4后，减压旋出有机溶剂，加入乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，干燥过滤，蒸干，经柱层析分离得到产物。可以看出，操作过程及其繁琐，反应时间长，在实验过程中使用盐酸使得反应的危险程度增加，产率较低。
中国专利CN104250253A公开了以5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸为原料合成N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺的方法，其反应步骤如下：氮气保护下，在反应容器中加入3-碘-4-甲基-苯胺，5-(4-甲基哌嗪基)-2-羧基色满，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基乙基胺和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物。该方法，在实验过程中使用大量的催化剂，导致副产物增多，操作繁琐，产率较低，四氢呋喃当做溶剂在后处理的时候难度增加，产物易与杂质同时提出。
N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺是一种重要的反应中间体。根据上述两个专利，想要得到N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺需要经过两步实验，并且产率较低，操作繁琐，反应时间较长等问题，因此需要简化实验操作过程，迫切需要一种操作简便，收取率高的制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术中合成N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺的方法进行改进，提供了一种反应操作过程简单，反应收率明显提高的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法，所述四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体具有通式(I)所示的结构通式，
其中，
R是一个仲氨基，所述仲氨基选自氮甲基乙醇胺基、二乙胺基、哌啶基、哌啶基二甲胺基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、N,N,N-三甲基乙二胺基、六氢吡啶基和4-哌啶基吗啉基中的一种；
X选自C、N、O和S中的一种。
制备方法包括如下步骤：
1)将化合物a加入到反应容器中，加入反应溶剂溶解后，控制温度在5-45℃下加入3-碘-4-甲基苯胺；所述化合物a具有通式(II)所示的结构通式；
优选的，所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
优选的，按摩尔比，化合物a:3-碘-4-甲基苯胺＝1:1-1.5。
2)将步骤1)所得反应体系抽真空，充入氮气保护，控制温度在15-25℃下，缓慢滴加催化剂，滴加完毕，将反应体系升温至80-110℃，反应3-4h，得反应混合物；
优选的，所述催化剂选自三甲基铝、三甲基铝、2,2,5-三甲基己烷或三甲基氯硅烷。
更优选的，所述催化剂是三甲基铝。
优选的，将反应体系升温至100℃。
3)于步骤2)所得反应混合物中，加入萃取体系进行萃取，分离取有机相，干燥蒸干或浓缩结晶，得四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体。
优选的，所述萃取体系由水和有机溶剂组成。
优选的，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正丁醇、异丙醇、四氢呋喃或石油醚。
优选的，按体积比，水:有机溶剂＝1:0.5-3。
更优选的，按体积比，水:有机溶剂＝1:1。
本发明的反应路线如下：
本发明的有益效果是：
1、本发明，极大地缩短了反应时间，专利CN104250253A和CN102295635A要得到N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺需要经过两步反应，需要19个小时的反应时间，本发明通过一步反应，3小时即可得到目标产物，并且专利CN104250253A和CN102295635A中，需要进行柱层析硅胶纯化，本发明直接可以浓缩结晶，大大提升了时间效率。
2、本发明，提高了产率，减少了催化剂的使用，反应当中副产物减少，得到N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺的产率提升至93％以上。
3、本发明，节约成本，在专利CN104250253A和CN102295635A的反应当中需要多次进行柱层析硅胶纯化，需要消耗的二氯甲烷量高达500倍，本发明只需要浓缩就可以结晶析出，大大节约了成本。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(1g，3mmol)加入到反应容器中，加入10mL甲苯溶解后，控制温度在20℃下，加入3-碘-4-甲基苯胺(0.806g，3.3mmol)，搅拌溶解。所得反应体系抽真空，氮气保护，常温搅拌下，缓慢滴加三甲基铝甲苯溶液(2.1ml，2mol/L)，滴加完毕，将反应体系升温至100℃，反应3h，冷却至室温。于所得反应混合物中加入10mL水和10mL二氯甲烷进行萃取，分离取有机相，依次用5％酒石酸钾钠水溶液洗涤2次，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，抽滤，得到白色固体1.58g，产率93.3％，纯度99.1％，为N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺。
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实施例2
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(1g，3mmol)加入到反应容器中，加入10mL甲苯溶解后，控制温度在20℃下，加入3-碘-4-甲基苯胺(0.806g，3.3mmol)，搅拌溶解。所得反应体系抽真空，氮气保护，常温搅拌下，缓慢滴加三甲基铝甲苯溶液(2.1ml，2mol/L)，滴加完毕，将反应体系升温至90℃，反应3h，冷却至室温。于所得反应混合物中加入10mL水和10mL二氯甲烷进行萃取，分离取有机相，依次用5％酒石酸钾钠水溶液洗涤2次，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，抽滤，得到白色固体1.52g，产率90.2％，纯度98.7％，为N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺。m.p 101.2-103.1℃。
实施例3
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(1g，3mmol)加入到反应容器中，加入10mL甲苯溶解后，控制温度在20℃下，加入3-碘-4-甲基-苯胺(0.806g，3.3mmol)，搅拌溶解。所得反应体系抽真空，氮气保护，常温搅拌下，缓慢滴加三甲基铝甲苯溶液(2.1ml，2mol/L)，滴加完毕，将反应体系升温至80℃，反应3h，冷却至室温，于所得反应混合物中加入10mL水和10mL二氯甲烷进行萃取，分离取有机相，依次用5％酒石酸钾钠水溶液洗涤2次，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，抽滤，得到白色固体1.34g，产率79.2％，纯度99.0％，为N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺。m.p 101.8-102.3℃。
实施例4
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(1g，3mmol)加入到反应容器中，加入10mL甲苯溶解后，控制温度在20℃下，加入3-碘-4-甲基-苯胺(0.806g，3.3mmol)，搅拌溶解。所得反应体系抽真空，氮气保护，常温搅拌下，缓慢滴加三甲基铝甲苯溶液(2.1ml，2mol/L)，滴加完毕，将反应体系升温至110℃，反应3h，冷却至室温，于所得反应混合物中加入10mL水和10mL二氯甲烷进行萃取，分离取有机相，依次用5％酒石酸钾钠水溶液洗涤2次，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，抽滤，得到白色固体1.46g，产率86.4％，纯度89.8％，为N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺。
实施例5
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(1g，3mmol)加入到反应容器中，加入10mL二氯甲烷溶解后，控制温度在20℃下，加入3-碘-4-甲基-苯胺(0.806g，3.3mmol)，搅拌溶解。所得反应体系抽真空，氮气保护，常温搅拌下，缓慢滴加三甲基铝二氯甲烷溶液(2.1ml，2mol/L)，滴加完毕，将反应体系升温至110℃，反应3h，冷却至室温，于所得反应混合物中加入10mL水和10mL二氯甲烷进行萃取，分离取有机相，依次用5％酒石酸钾钠水溶液洗涤2次，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，抽滤，得到白色固体1.52g，产率68.3％，纯度87.8％，为N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺。
实施例6
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(1g，3mmol)加入到反应容器中，加入10mL四氢呋喃溶解后，控制温度在20℃下，加入3-碘-4-甲基苯胺(0.806g，3.3mmol)，搅拌溶解。所得反应体系抽真空，氮气保护，常温搅拌下，缓慢滴加三甲基铝四氢呋喃溶液(2.1ml，2mol/L)，滴加完毕，将反应体系升温至110℃，反应3h，冷却至室温，于所得反应混合物中加入10mL水和10mL二氯甲烷进行萃取，分离取有机相，依次用5％酒石酸钾钠水溶液洗涤2次，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，抽滤，得到白色固体1.39g，产率82.3％，纯度90.2％，为N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺。
实施例7
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(1g，3mmol)加入到反应容器中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解后，控制温度在20℃下，加入3-碘-4-甲基苯胺(0.806g，3.3mmol)，搅拌溶解。所得反应体系抽真空，氮气保护，常温搅拌下，缓慢滴加三甲基铝N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.1ml，2mol/L)，滴加完毕，将反应体系升温至110℃，反应3h，冷却至室温，于所得反应混合物中加入10mL水和10mL二氯甲烷进行萃取，分离取有机相，依次用5％酒石酸钾钠水溶液洗涤2次，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，抽滤，得到白色固体1.21g，产率71.6％，纯度76.5％，为N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺。
通过以上实施例可以发现，在不同的温度和反应溶剂的条件下，所得到的N-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺产率不同。本发明优选，反应温度为100℃，反应溶剂为甲苯。
Claims (9)
1.一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法，其特征在于，所述四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体具有通式(I)所示的结构通式，
其中，
R是一个仲氨基，所述仲氨基选自氮甲基乙醇胺基、二乙胺基、哌啶基、哌啶基二甲胺基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、N,N,N-三甲基乙二胺基、六氢吡啶基和4-哌啶基吗啉基中的一种；
X选自C、N、O和S中的一种；
制备方法包括如下步骤：
1)将化合物a加入到反应容器中，加入反应溶剂溶解后，控制温度在5-45℃下加入3-碘-4-甲基苯胺；所述化合物a具有通式(II)所示的结构通式；
2)将步骤1)所得反应体系抽真空，充入氮气保护，控制温度在15-25℃下，缓慢滴加催化剂，滴加完毕，将反应体系升温至80-110℃，反应3-4h，得反应混合物；
3)于步骤2)所得反应混合物中，加入萃取体系进行萃取，分离取有机相，洗涤，干燥蒸干或浓缩结晶，得四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，按摩尔比，化合物a:3-碘-4-甲基苯胺＝1:1-1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述催化剂选自三甲基铝、2,2,5-三甲基己烷或三甲基氯硅烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，将反应体系升温至100℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述萃取体系由水和有机溶剂组成。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正丁醇、异丙醇、四氢呋喃或石油醚。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，按体积比，水:有机溶剂＝1:0.5-3。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，按体积比，水:有机溶剂＝1:1。
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