CN113045575B - 一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法，本发明通过新的合成路线，通过更短的合成路线，以更高的产率制备得到可用于治疗NTRK基因融合相关的肿瘤疾病的化合物XIV，且反应条件温和，操作方便，高效便捷，可大大降低生产成本，更适合实际生产应用。

Description

一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法。

背景技术

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。

TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因，NTRK融合蛋白充当致癌驱动因子，促进癌细胞生长和存活，这一发现导致了NTRK基因融合作为癌症治疗的新靶点而出现。

2018年11月，在美国新上市了可有效治疗17种肿瘤，针对NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的患者的第一代药物LOXO-101，然而一部分癌症患者会对第一代药物产生耐药性，TRK激酶的耐药突变是产生耐药的主要原因之一，因此需要开发出更多的能够克服第一代药物耐药性的有效药物。

本申请中的化合物XIV-1、化合物XIV-2已被报道可用于治疗NTRK基因融合相关的肿瘤疾病，同时还具有抑制蛋白激酶的作用，有望成为新的可克服第一代药物耐药性的第二代药物应用于临床治疗中。但现有的合成此类化合物的方法，工艺路线长，操作繁琐，且产率很低，整个制备工艺的人工成本、经济成本和时间成本均较高，还有待改进。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法，能够高效合成目标化合物，产率高。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种化合物，所述化合物选自化合物V或VI：

其中，化合物V中R₁、R₂分别独立选自C1～3烷基，R₃选自氢或C1～3烷基，或R₂、R₃与其相连的原子一起组成5元杂环；X选自卤素或

其中A选自C1～4烷基、取代或者非取代的苯环，所述苯环的取代基选自1～5个C1～4烷基、硝基、卤素或甲氧基；作为优选R₁选自甲基或乙基，R₂选自甲基或乙基，R₃选自氢或甲基，或者R₂、R₃与其相连的原子一起组成5元杂环；

其中，化合物VI中R₂选自C1～3烷基，R₃选自氢或C1～3烷基；或R₂、R₃与其相连的原子一起组成5元杂环；X选自卤素或

其中A选自C1～4烷基、取代或者非取代的苯环，所述苯环的取代基选自1～5个C1～4烷基、硝基、卤素或甲氧基；作为优选R₂选自甲基或乙基，R₃选自氢或甲基，或者R₂、R₃与其相连的原子一起组成5元杂环。

进一步地，所述化合物V选自化合物V-1或化合物V-2，所述化合物VI选自化合物VI-1或化合物VI-2：

其中X的定义同前述。

进一步地，X选自

其中A选自选自C1～4烷基、取代或者非取代的苯环，所述苯环的取代基选自1～5个C1～4烷基、硝基、卤素或甲氧基。

进一步地，所述化合物V选自化合物V-1-1或化合物V-2-1，所述化合物VI选自化合物VI-1-1或化合物VI-2-1：

本发明还提供了上述化合物V的制备方法：通过化合物IV与化合物XIII进行酸胺缩合反应得到，所述化合物XIII为

或其形成的铵盐：

其中R₁，R₂，R₃，X的定义如权利要求1所述；进一步地，X选自OTs。

所述酸胺缩合反应的反应条件，可以是现有技术中的任意可行的酸胺缩合的反应条件，典型的酸胺缩合反应的方法包括但不限于以下方法：

活化羧酸化合物中的羧酸，如制备成酰氯等，再与氨基化合物缩合反应；

或，通过活化酯、碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类的缩合剂等作为缩合剂，使羧酸化合物和氨基化合物缩合反应。

所述“化合物XIII为

或其形成的铵盐”中的“铵盐”，是指，化合物

中的氨基与酸反应生成的由铵根离子和酸根离子构成的盐类化合物，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸等。

在本发明的具体实施方式中，所述化合物XIII为

的盐酸盐。

进一步地，所述化合物IV：化合物XIII的摩尔用量比为1：(1～2)；进一步为1：(1～1.5)；更进一步为1:1.2。

进一步地，反应条件包括碱和缩合剂；

进一步地，所述碱选自DIPEA、DMAP、TEA、NMP、N-甲基吗啉、吡啶中的一种或几种；

进一步地，所述缩合剂选自CDI、HBTU、BOP、PyBOP、DCC、HOBT、EDCI、POCl₃、SOCl₂、(COCl)₂、HATU中的一种或几种。

进一步地，所述化合物IV：碱的摩尔用量比为1：(2～5)；进一步为1：(2～4.5)。

进一步地，所述化合物IV：缩合剂的摩尔用量比为1：(1～3)；进一步为1：(1～2.5)。

进一步地，所述缩合剂的加入方式为一次全部加入，或分批次加入。

进一步地，所述反应的溶剂选自DCM、DMF、甲苯、THF、水、乙腈中的一种或几种。

在本发明的具体实施方式中，反应条件选自如下之一：

①将化合物IV、CDI、溶剂混合，待化合物IV被反应完后，将反应体系与水混合，再与DIPEA、化合物XIII混合反应；进一步地，所述溶剂为DCM；

②将化合物IV、化合物XIII、DIPEA、溶剂混合后，将HBTU分批次加入其中反应；进一步地，所述溶剂为DMF；

③将化合物IV、化合物XIII、DIPEA、溶剂混合后，将BOP分批次加入其中反应；进一步地，所述溶剂为DMF；

④将化合物IV、DIPEA、DMAP、DCC、溶剂混合后，再与化合物XIII混合反应；进一步地，所述溶剂为甲苯；

⑤将化合物IV、化合物XIII、DIPEA、HOBT、溶剂混合后，在惰性气体和/或氮气氛围下分批次将EDCI加入其中反应。

进一步地，上述制备方法还包括化合物III通过酯基水解反应脱去取代基R₄制备化合物IV的步骤，其中，R₄选自C1～3烷基：

所述酯基水解反应的反应条件，可以是现有技术中的任意可行的酯基水解的反应条件，典型的使酯基水解的方法包括但不限于以下方法：

在酸性条件下使化合物中的酯基水解，生成酸和醇(或酚)；或在碱性条件下使化合物中的酯基水解，生成羧酸盐和醇(或酚)。

在本发明的具体实施方式中，所述水解的反应条件包括碱；进一步地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；

进一步地，所述水解的反应温度为50～60℃；

更进一步地，所述水解的溶剂为水和/或乙醇。

进一步地，上述制备方法还包括化合物I与化合物II通过氨解反应制备化合物III的步骤：

进一步地，所述制备化合物III的反应条件包括碱；进一步地，所述碱为DIPEA；

进一步地，所述制备化合物III的反应条件包括溶剂，所述溶剂选自乙醇和/或乙腈；

进一步地，所述制备化合物III的反应温度为40～60℃。

本发明还提供了上述化合物VI的制备方法，可通过方法a或b制得：

a、将化合物V通过脱烷基反应脱去烷氧基中的烷基制得：

其中R₁，R₂，R₃，X的定义如权利要求1所述；进一步地，X选自OTs；

b、通过化合物VII与化合物XIII反应制得，所述化合物XIII为

或其形成的铵盐：

其中R₂，R₃的定义同前述；X选自卤素、OMs、OTs、OBs，优选为OTs。

所述脱烷基化反应的反应条件，可以是现有技术中的任意可行的脱除烷氧基上的烷基的反应条件。

进一步地，路线a的反应条件选自如下条件之一：

⑥将化合物V、溶剂、HCl的二氧六环溶液混合后反应；进一步地，所述HCl的二氧六环溶液浓度为3～5mol/L，优选4mol/L；进一步地，溶剂：HCl的二氧六环溶液体积比为1：(0.8～1.2)，优选1：1；更进一步地，反应温度为50～55℃；进一步地，所述溶剂为乙腈或四氢呋喃；

⑦将化合物V、脱烷基化试剂、溶剂混合后反应，所述脱烷基化试剂选自i～iii中一项或多项：i.三甲基碘硅烷；ii.三甲基氯硅烷和碱金属碘化物；iii.三甲基溴硅烷和碱金属碘化物；所述碱金属碘化物选自碘化钠和/或碘化钾；进一步地，所述溶剂为DCM、DMF、甲苯、THF、水、乙腈中的一种或几种；

⑧将化合物V、BBr₃、溶剂混合后反应；进一步地，是将化合物V、溶剂混合后，在0～10℃与BBr₃混合，再升温至20～30℃反应；进一步地，所述溶剂为DCM；

路线b的反应条件包括碱和缩合剂；进一步地，所述碱为DIPEA、DMAP、TEA、NMP、氮甲基吗啉、吡啶中的一种或几种；进一步地，所述缩合剂为CDI、HBTU、BOP、PyBOP、DCC、HOBT、EDCI、POCl₃、SOCl₂、(COCl)₂、HATU中的一种或几种；进一步地，是将化合物VII、化合物XIII、碱、溶剂混合后，在15～20℃将缩合剂加入其中，再升温至25～30℃反应；更进一步地，所述溶剂为DMF。

进一步地，所述化合物VI的制备方法还包括化合物V的制备，所述化合物V的制备通过上述的任一方法制备。

进一步地，上述方法还包括化合物VII的制备，通过方法d或e或f制得，R₁、R₂分别独立选自C1～3的烷基：

d、化合物IV通过脱烷基反应脱去烷氧基中的烷基制得：

进一步地，是将化合物IV、三甲基碘硅烷、溶剂混合后反应；进一步地，所述溶剂为乙腈；

e、化合物III脱去取代基R₁和R₂制得：

进一步地，是将化合物IV、三甲基碘硅烷、溶剂混合后反应；进一步地，三甲基碘硅烷是分批次加入反应体系；更进一步地，所述溶剂为DCM；

f、化合物VIII通过酯基水解反应脱去取代基R₂制得：

进一步地，是将化合物III、碱、溶剂混合反应；进一步地，所述碱为氢氧化锂；进一步地，所述溶剂为乙醇。

进一步地，上述方法还包括化合物VIII的制备，通过化合物III通过脱烷基化反应脱去取代基R₁制得：

进一步地，反应条件选自如下条件之一：

⑨将化合物III、三甲基碘硅烷、溶剂混合后反应；进一步地，还包括KI；更进一步地，所述溶剂为乙腈；

⑩将化合物III、HCl的二氧六环溶液混合；进一步地，所述HCl的二氧六环溶液浓度为3～5mol/L，优选4mol/L；更进一步地，反应温度为55～65℃。

本发明还提供了化合物XIV的制备方法，其特征在于，通过权利要求2所述的化合物VI制得：

其中R₂，R₃，X的定义如前述；进一步地，X选自OTs。

进一步地，反应条件包括碱；进一步地，所述碱选自有机碱和/或无机碱；更进一步地，所述有机碱选自DBU、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种，所述无机碱选自碳酸钾和/或碳酸铯。

进一步地，反应温度为20～50℃；

进一步地，反应条件包括溶剂，所述溶剂选自DMF、DCM、THF、乙腈、甲苯中的一种或几种。

进一步地，是将化合物VI、溶剂混合后，将碱分批次加入反应体系中反应。

具体地，当所述碱为有机碱时，直接在室温下加入碱并进行反应。

当所述碱为无机碱时，所述无机碱加入反应体系中时温度为5～10℃；进一步地，所述无机碱为碳酸铯时，碳酸铯加入完全后，将反应体系升温至20～30℃反应；所述无机碱为碳酸钾时，碳酸钾加入完全后，将反应体系升温至45～50℃反应。

进一步地，所述化合物VI的制备方法还包括化合物VI的制备，所述化合物VI的制备是通过上述任一方法制备。

本发明的有益效果是：

(1)本发明方法合成路线较现有技术更短，可通过更少的步骤合成制备目标化合物XIV；

(2)本发明方法中，各步骤的合成方法产率高，反应条件温和，后处理方法操作简单，无需柱层析等繁琐的纯化步骤就可制得纯度较高的产物，就可直接进行下一步反应或得到高纯度的目标化合物XIV；

(3)本发明方法合成工艺高效便捷，产率高，可大大降低生产成本，更适合实际生产应用。

下面的缩写具有如下所示的意义：

DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；

DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；

HATU表示2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；

HBTU表示O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯；

PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；

EDCI表示碳化二亚胺又称碳二亚胺；

Cs₂CO₃表示碳酸铯；

THF表示四氢呋喃；

TEA表示三乙胺；

POCl₃表示三氯氧磷；

DMAP表示4-二甲氨基吡啶；

NMP表示N-甲基吡咯烷酮；

BOP表示卡特缩合剂，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；

DCC表示二环己基碳二亚胺；

HOBT表示1-羟基苯并三唑；

SOCl₂表示氯化亚砜；

(COCl)₂表示草酰氯；

DCM表示二氯甲烷；

CDI表示N,N'-羰基二咪唑；

OMs表示甲基磺酰基氧基，

OTs表示对甲基苯磺酰基氧基，

OBs表示苯磺酰基氧基，

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

化合物XIV-1结构如下：

本发明可分别通过如下A、B、C、D四种路线合成化合物XIV-1：

路线A：

路线B：

路线C：

路线D：

并通过现有的合成路线E、F进行对照：

路线E：

路线F：

下面将通过不同的实施例说明步骤中合成的各个化合物的制备方法：

实施例1化合物III-1的制备

路线A、B、C、D、E、F：

方法1：

室温下，向装有机械搅拌的5L三口瓶中依次加入3L无水乙醇、化合物I-1(300.00g，1.29mol)和化合物II-1(390.91g，1.29mol)搅拌均匀，再加入DIPEA(349.95g，2.71mol)，加毕，反应体系升温至40～45℃搅拌反应4～6h，HPLC或者TLC监控反应完全，反应体系降温至室温，将反应液加入剧烈搅拌的0.7eq枸橼酸水溶液(31.5L)中，水溶液pH值控制在3～5之间，搅拌0.5～1h，析出大量固体，抽滤，固体用1L水淋洗，50～55℃鼓风干燥16h得496.5g化合物III-1。收率：99.7％，纯度>98％。产品也可不用干燥，直接用于下一步反应。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ1.04-1.08(2H，m)，1.29-1.32(1H，m)，1.89-2.03(3H，m)，2.26-2.49(1H，m)，3.56-3.77(1H，m)，3.96-4.23(6H，m)，5.13-5.51(1H，m)，5.98-6.65(1H，m)，7.30-7.36(1H，m)，8.01-8.23(2H，m)，8.54-8.78(1H，m)。

方法2：

室温下，向装有机械搅拌的5L三口瓶中依次加入3L乙腈、化合物I-1(300.00g，1.29mol)和化合物II-1(390.91g，1.29mol)搅拌均匀，再加入DIPEA(349.95g，2.71mol)，加毕，反应体系升温至55～60℃搅拌反应4～6h，HPLC或者TLC监控反应完全，反应体系降温至室温，将反应体系加入到10％枸橼酸水溶液(3L)中，分液，水相应DCM(1L×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。把粗品加入装有2.4L异丙醇的反应瓶中，启动搅拌，升温至回流，粗品完全溶清，自然降温至20～30℃，大量白色固体析出，抽滤，用冷的异丙醇淋洗固体。40～45℃真空干燥得白色固体437.1g化合物III-1，收率88％，纯度>99％。

实施例2化合物IV-1的制备

路线A、B：

方法1：

向20L的玻璃反应釜中依次加入2.5L乙醇和化合物III-1(496.0g，1.29mol)搅拌溶解，将配制好的NaOH(258.0g，6.45mol)水溶液7.5L，分批加入到反应体系中，并升温至60℃搅拌反应4～6h，HPLC或者TLC监控原料反应完全，50～60℃真空浓缩蒸除乙醇至无明显液体流出，再加入2L水，20～30℃用浓盐酸调体系pH至3～5，有固体析出，在保温搅拌1～2h，抽滤，固体用1L水淋洗，收集固体用2L乙酸乙酯打浆2h，抽滤，固体用0.5L乙酸乙酯淋洗，40-45℃真空干燥8～12h，得白色固体430.6g化合物IV-1，收率93.3％，纯度>99％。

方法2:

向20L的玻璃反应釜中依次加入2.5L乙醇和化合物III-1(496.0g，1.29mol)搅拌溶解，将配制好的LiOH(154.8g，6.45mol)水溶液7.5L，分批加入到反应体系中，并升温至60℃搅拌反应6～8h，HPLC或者TLC监控原料反应完全，50～60℃真空浓缩蒸除乙醇至无明显液体流出，再加入2L水，20-30℃用浓盐酸调体系pH至3-5，有固体析出，在保温搅拌1～2h，抽滤，固体用1L水淋洗，收集固体用2L乙酸乙酯打浆2h，抽滤，固体用0.5L乙酸乙酯淋洗，40～45℃真空干燥8～12h，得白色固体428g化合物IV-1，收率92.9％，纯度>99％。

实施例3化合物V-1-1的制备

路线A：

方法1:

向带有机械搅拌的10L的三口瓶中加入15.2L干燥的DCM，加入化合物IV-1(380.0g，1.06mol)搅拌溶清，20～30℃加入CDI(206.91g，1.28mol)，保温搅拌反应2-4h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控，化合物IV-1反应完，加入380mL纯化水，搅拌反应1～2h，再加入DIPEA(549.77g，4.24mol)，将化合物XIII(354.43g，1.28mol)加入反应体系中，在20～30℃搅拌反应12～18h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控反应完全，用10％枸橼酸水溶液11.4L淬灭反应，分液，有机相用15％NaCl水溶液2L反洗一次，有机相干燥，30～40℃真空浓缩，再用乙腈(1L)带除残余的二氯甲烷，得化合物V-1-1粗品614.8g，纯度95％，可以不用精制直接用于下一步反应。

方法2:

室温下向氮气保护的150mL三口瓶中依次加入干燥的DMF(60mL)，化合物IV-1(11.4g，31.8mmol)，化合物XIII(6.21g，38.4mmol)，DIPEA(16.5g，127.9mmol)，启动搅拌，在15-20℃逐份加入HBTU(15.6g，41.3mmol)，加毕，25-30℃搅拌反应10h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控，原料反应完，反应体系加入150mL水中，EA(150mLx2)萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液反洗有机相2次，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得类白色固体11.1g化合物V-1-1，收率60％，纯度99.1％。

方法3:

室温下向氮气保护的150mL三口瓶中依次加入干燥的DMF(60mL)，化合物IV-1(11.4g，31.8mmol)，化合物XIII(6.21g，38.4mmol)，DIPEA(16.5g，127.9mmol)，启动搅拌，在15～20℃逐份加入BOP(15.5g，34.98mmol)，加毕，25-30℃搅拌反应10h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控，原料反应完，反应体系加入150mL水中，EA(150mLx2)萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液反洗有机相2次，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得类白色固体16.9g化合物V-1-1，收率91.5％，纯度99.0％。

方法4:

室温下向氮气保护的150mL三口瓶中依次加入甲苯(80mL)，化合物IV-1(11.4g，31.8mmol)，DIPEA(16.5g，127.9mmol)，DMAP(3.88g，31.8mmol)和DCC(13.1g，63.6mmol)启动搅拌反应0.5h，加入化合物XIII(6.21g，38.4mmol)，加毕，室温继续搅拌反应16h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控，原料反应完，抽滤，滤液加入150mL水中，EA(150mL×2)萃取，合并有机相，3％HCl溶液反洗有机相1次，有机相再用饱和NaCl水溶液反洗有机相2次，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得类白色固体13.9g化合物V-1-1，收率75.1％，纯度98.5％。

方法5:

室温下向搅拌的150mL三口瓶中依次加入干燥的THF(60mL)，化合物IV-1(11.4g，31.8mmol)，化合物XIII(6.21g，38.4mmol)，DIPEA(16.5g，127.9mmol)，HOBT(5.15g，38.16mmol)，氮气保护，在15～20℃逐份加入EDCI(7.32g，38.16mmol)，加毕，25～30℃搅拌反应14h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控，原料反应完，反应体系加入150mL水中，EA(150mL×2)萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液反洗有机相2次，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得类白色固体10.2g化合物V-1-1，收率55％，纯度98.6％。

实施例4化合物VI-1-1的制备

路线A：

方法1：

室温下向10L玻璃反应釜中加入干燥的乙腈(3.1L)，将化合物V-1-1(614.8g，实施例3方法1制得的粗品，纯度>92％)加入反应釜中搅拌溶解，再加入HCl(g)/dioxane(4M，3.1L)，搅拌均匀，并升温至50～55℃，搅拌反应28～30h，HPLC监控(101-5<2％)，反应液冷却至20～30℃，将反应液加入剧烈搅拌的装有61L纯化水的100L反应釜中，控温20～30℃析出大量固体，抽滤，固体用2L纯化水淋洗，所得湿品用DCM(6.14L)溶解，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2～3h，抽滤，有机相在30～40℃真空浓缩得粗品，将粗品溶解在1.84L异丙醇中，回流0.5h，加入1.84L甲醇，55～60℃搅拌1h，自然冷却到18～20℃，继续搅拌保温析晶1～2h，抽滤，固体用0.2L甲醇淋洗两次，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得化合物VI-1-1白色固体产品510.5g，两步收率85％，纯度98.2％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ1.81-2.05(4H，m)，2.20-2.47(7H，m)，3.51-3.68(1H，m)，3.97-4.05(1H，m)，4.40-4.59(1H，m)，4.99-5.31(2H，m)，5.99-6.62(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.46-7.57(4H，m)，7.80-7.84(2H，m)，8.07-8.27(1H，m)，8.58-8.77(1H，m)，11.81(1H，s)。

方法2：

室温下向500mL三口瓶中加入干燥的乙腈(300mL)，将化合物V-1-1(50.0g，86.2mmol)加入反应瓶中搅拌溶解，反应体系控温10～15℃加入三甲基碘硅烷(34.5g，172.4mmol)，加毕，反应体系升温至25～30℃搅拌反应21h，HPLC监控(101-5<2％)，将反应体系逐份加入到3N NaHSO₃(200mL)中，控温15～20℃搅拌反应1h。EA(200mLx3)萃取3次，有机相用饱和NaCl(200mL)溶液反洗1次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，将粗品溶解在200mL异丙醇中，回流0.5h，加入200mL甲醇，55～60℃搅拌1h，自然冷却至18-20℃，继续搅拌保温析晶1～2h，抽滤，固体用100mL甲醇淋洗两次，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得化合物VI-1-1白色固体产品35.1g，收率71.9％，纯度98.8％。

方法3：

室温下向1000mL三口瓶中加入干燥的DCM(250mL)，将化合物V-1-1(50.0g，86.2mmol)加入反应瓶中搅拌溶解，反应体系控温0℃加入BBr₃(1M in DCM，350mL)，加毕，将反应混合物在20～25℃下搅拌反应24h，通过TLC监测原料反应完，将反应液逐份加入到搅拌的纯化水(250mL)溶液中，控温10～15℃，加毕，保温搅拌1h，分液，水相用200mL DCM萃取1次，合并有机相，有机相用1N NaHCO3溶液反洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，将粗品溶解在200mL异丙醇中，回流0.5h，加入200mL甲醇，55～60℃搅拌1h，自然冷却至18～20℃，继续搅拌保温析晶1～2h，抽滤，固体用100mL甲醇淋洗两次，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得化合物VI-1-1白色固体产品43.9g，收率90％，纯度98.0％。

路线B、C、D：

室温下向氮气保护的50mL三口瓶中依次加入干燥的DMF(10mL)，化合物VII-1(1.7g，4.95mmol)，SM3(1.65g，5.94mmol)，DIPEA(1.28g，9.90mmol)，启动搅拌，在15～20℃逐份加入HBTU(2.44g，6.43mmol)，加毕，25～30℃搅拌反应10h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控，原料反应完，反应体系加入15mL水中，EA(15mL×2)萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液反洗有机相2次，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得白色固体化合物VI-1-1 1.82g，收率65％，纯度98.5％。

实施例5化合物VII-1的制备

路线B：

室温下向搅拌的50mL三口瓶中加入乙腈(10mL)，化合物IV-1(2.2g，6.16mmol)，搅拌溶清，加入三甲基碘硅烷(2.5g，12.5mmol)，加毕，室温反应24h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)监控，原料反应完，将体系倒入1M硫代硫酸钠水溶液(50mL)中，析出大量固体，抽滤，固体用10mL纯化水淋洗，湿品在45～50℃鼓风干燥12h得化合物VII-1白色固体产品1.86g，收率88.1％，纯度96％。

路线C:

室温下向搅拌的50mL三口瓶中加入DCM(10mL)，化合物III-1(2.37g，6.16mmol)搅拌溶清，将三甲基碘硅烷(3.70g，18.48mmol)在3h内分3次加入到反应体系中，加毕，室温反应24h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)监控，原料反应完，将体系倒入1M硫代硫酸钠水溶液(50mL)中，析出大量固体，抽滤，固体用10mL纯化水淋洗，湿品在45～50℃鼓风干燥12h得化合物VII-1白色固体产品1.25g，收率59.2％，纯度95.8％。

路线D:

室温下向50mL单口瓶中加入化合物VIII-1(3.71g，10.0mmol)，25mL乙醇和5mL水，启动搅拌，加入LiOH(2.52g，60.0mmol)，室温搅拌反应24h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)监控，原料反应完。35～40℃真空浓缩，固体用40mL水溶解，用1N HCl水溶液调pH至5.5～6，有白色固体析出，抽滤，固体用纯化水淋洗，45～50℃真空干燥得化合物VII-1白色固体产品3.08g，收率89.9％，纯度96.5％。

实施例6化合物VIII-1的制备

路线D、E、F:

方法1：

将化合物III-1(5.0g，13.0mmol)溶于乙腈(100mL)，加入碘化钾(4.32g，26.0mmol)，室温滴加三甲基氯硅烷(7.06g，65.0mmol)，加毕后室温反应16h，TLC(DCM/MeOH＝20/1)监控，反应完毕后，体系倒入1M硫代硫酸钠水溶液(300mL)中，DCM(100mL×2)萃取2次，合并有机，无水硫酸钠干燥，抽滤，真空干燥，所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物VIII-1淡黄色固体4.1g，收率85％，纯度98.8％。

方法2：

室温下向装有回流冷凝管的100mL三口瓶中加入化合物III-1(5.0g，13.0mmol)和HCl(g)/dioxane(4M，25mL)，启动搅拌，升温至60℃搅拌反应16h，TLC(DCM/MeOH＝20/1)监控，反应完毕后，反应体系在45～50℃真空浓缩得粗品，所得粗品用EA(50mL)室温打浆1h，抽滤，35～40℃真空干燥得化合物VIII-1盐酸盐类白色固体5.3g，收率>100％，纯度99％。

实施例7化合物IX的制备

路线E、F：

称取化合物VIII-1(3.7g，10.0mmol)，(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，19.8mmol)及三苯基膦(7.9g，30.2mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(6.1g，30.2mmol)。加毕后室温搅拌2小时。将体系倒入200mL水中，二氯甲烷萃取，有机相反洗，干燥，旋干。所得粗品用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)得黄色油状化合物IX粗品(11g)，含三苯基氧膦。

实施例8化合物X的制备

路线F：

将实施例7所得化合物IX粗品溶于氯化氢/二氧六环(4M，50mL)中，室温反应2小时。反应完全后，将反应液浓缩以除去大部分二氧六环。残余物用水稀释，甲基叔丁基醚萃取以除去三苯基氧膦。之后加入碳酸钠调节pH＝9，二氯甲烷萃取，有机相反洗，干燥，旋干。得化合物X黄色油状物3.9g，两步收率89％。

实施例9化合物XI的制备

路线E:

室温下向装有化合物XII(20g，39.0mmol)的250mL单口瓶中，加入HCl(g)/dioxane(4M，100mL)，搅拌反应1.5h，35～40℃真空浓缩，粗品用甲基叔丁基醚室温打浆得湿品，在40～45℃真空干燥16h，得化合物XI的盐酸盐白色固体16.9g，收率96.6％，纯度98％。

路线F:

将化合物X(3.5g，8.0mmol)溶于乙醇/水(100mL/20mL)中，加入氢氧化钠(1.6g，40.0mmol)。之后体系于60℃反应8h。将反应液浓缩以除去大部分乙醇，残余物用水稀释。6M盐酸调节pH＝9后用二氯甲烷萃取三次。水相直接冻干，再用二氯甲烷/甲醇＝10/1的溶剂洗涤冻干产品。所得溶液旋干后得化合物XI黄色固体2.6g，收率79％，纯度96.5％。

实施例10化合物XII的制备

路线E:

室温下向装有机械搅拌的1L三口瓶中加入EtOH/H₂O(500mL/100mL)，启动搅拌，逐份加入NaOH(16.62g，415.5mmol)，加毕，搅拌0.5h，再加入化合物IX(80g，148.1mmol)，加毕，反应体系升温至60～65℃搅拌反应5h，TLC(DCM/MeOH＝20/1)监控，原料反应完，反应体系45～50℃真空浓缩大部分溶剂，加入250mL纯化水稀释，用250mL甲基叔丁基醚萃取1次，水相用2N稀盐酸调pH至4～5，DCM(200mL×2)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，35～40℃真空浓缩得化合物XII白色固体产品65g，收率85.6％，纯度95％。

实施例11化合物XIV-1的制备

路线A、B、C、D：

方法1：

室温下向装有机械搅拌的5L玻璃三口瓶中加入2.4L DMF，化合物VI-1-1(480.0g，0.85mol)搅拌溶清，降温至5～10℃，分批加入Cs₂CO₃(553.9g，1.70mol)，加毕，反应体系升温至20～30℃，反应18-20h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控反应完，将反应体系逐份加入到剧烈搅拌的50L装有24L饱和氯化钠的反应釜中，析出大量固体，加毕，继续搅拌1～2h，抽滤，固体用2L纯化水淋洗2～3次，收集湿品，溶于2L二氯甲烷中，分液，有机相无水硫酸钠干燥0.5h，抽滤，有机相在30-40℃浓缩至无明显液体流出，用0.5L甲醇带残余的二氯甲烷，得粗品。将粗品加入到装有0.96L甲醇的单口瓶中，55～60℃加热溶清搅拌1h，再自然冷却到20～25℃，保温搅拌1～2h，抽滤，固体用0.1L甲醇淋洗2次，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得化合物XIV-1白色固体产品270g，收率80.6％，纯度99.7％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ1.72(1H，dd，J＝13.6，7.6Hz)，1.80-1.83(1H，m)，2.19(2H，dd，J＝13.6，7.6Hz)，2.41-2.46(2H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，4.14-4.19(1H，m)，4.69-4.73(1H，m)，5.14-5.17(1H，m)，5.87-5.89(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.2，3.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，s)，8.75(1H，d，J＝8.0Hz)，9.02(1H，d，J＝10.8Hz).

方法2：

室温下向装有机械搅拌的500mL玻璃三口瓶中加入240mL DMF，化合物VI-1-1(48.0g，0.085mol)搅拌溶清，降温至5～10℃，分批加入K₂CO₃(23.5g，0.170mol)，加毕，反应体系升温至45～50℃，反应30h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控反应完，将反应体系逐份加入到剧烈搅拌的5L装有2.4L饱和氯化钠的塑料桶中，析出大量固体，加毕，继续搅拌1h，抽滤，固体用200mL纯化水淋洗2～3次，收集湿品，溶于200mL二氯甲烷中，分液，有机相无水硫酸钠干燥0.5h，抽滤，有机相在30～40℃浓缩至无明显液体流出，用0.1L甲醇带残余的二氯甲烷，得粗品。将粗品加入到装有100mL甲醇的单口瓶中，55～60℃加热溶清搅拌1h，再自然冷却到20～25℃，保温搅拌1～2h，抽滤，固体用20mL甲醇淋洗，收集固体在35-45℃真空干燥18～24h，得化合物XIV-1白色固体产品21.7g，收率64.5％，纯度98.5％。

方法3：

室温下向装有机械搅拌的500mL玻璃三口瓶中加入240mL DCM，化合物VI-1-1(48.0g，0.085mol)搅拌溶清，分批加入DBU(25.8g，0.170mol)，加毕，室温反应24h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控反应完，向反应体系中加入200mL纯化水，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相用0.1％HCl水溶液反洗1次，再用1N NaHCO₃水溶液反洗1次，无水硫酸钠干燥，有机相在30～40℃浓缩至无明显液体流出，用0.1L甲醇带残余的二氯甲烷，得粗品。将粗品加入到装有100mL甲醇的单口瓶中，55～60℃加热溶清搅拌1h，再自然冷却到20～25℃，保温搅拌1～2h，抽滤，固体用20mL甲醇淋洗，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得化合物XIV-1白色固体产品28.4g，收率84.8％，纯度98.7％。

路线E、F:

方法1：

将化合物XI(1.8g，4.4mmol)混悬于四氢呋喃(900mL)中，依次加入DIPEA(1.7g，13.1mmol)和HBTU(8.3g，21.8mmol)。加毕后体系于室温反应过夜。将反应液浓缩以除去大部分四氢呋喃，残余物用水稀释。二氯甲烷萃取，有机相有大量固体，过滤，滤液旋干所得油状物用乙酸乙酯室温打浆。过滤所得滤液旋干，用柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)。所得粗品分散于乙酸乙酯，80℃搅拌0.5小时，冷却至室温后过滤，所得滤饼干燥后得化合物XIV-1白色固体520mg，收率30％，纯度98.5％。

方法2：

室温下向装有机械搅拌的2L三口瓶中加入干燥的DCM(1.2L)，化合物XI(61.3g，148.8mmol)，DIPEA(96g，744.2mmol)搅拌溶清，依次加入DMAP(18.3g，148.8mmol)，室温搅拌17h，TLC(DCM/MeOH＝20:1，UV254)监控原料反应完，过滤，滤液用10％柠檬酸水溶液反洗1次，有机相干燥，浓缩，用柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)得粗品，粗品加入装有15mL甲醇的单口瓶中，55～60℃加热溶清搅拌1h，再自然冷却到20～25℃，保温搅拌1h，抽滤，固体用5mL甲醇淋洗，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得化合物XIV-1白色固体产品18.2g，收率31％，纯度99.2％。

化合物XIV-2结构如下：

本发明分别通过与合成化合物XIV-1相同的A、B、C、D四种路线合成化合物XIV-2：

路线A：

路线B：

路线C：

路线D：

实施例12化合物XIV-2的制备

路线A：

III-2合成制备

室温下，向装有机械搅拌的5L三口瓶中依次加入3L无水乙醇、I-2(266.5g，1.29mol)和II-1(390.91g，1.29mol)搅拌均匀，再加入DIPEA(349.95g,2.71mol)，加毕，反应体系升温至40～45℃搅拌反应4～6h，HPLC或者TLC监控反应完全，反应体系降温至室温，将反应液加入剧烈搅拌的0.7eq枸橼酸水溶液(31.5L)中，水溶液pH值控制在3～5之间，搅拌0.5～1h，析出大量固体，抽滤，固体用1L水淋洗，50～55℃鼓风干燥16h得440.3g III-2。收率：95％，纯度>98％，产品也可不用干燥，直接用于下一步反应，MS(ESI)m/z 360.2(M+H)⁺。

IV-2合成制备

向20L的玻璃反应釜中依次加入2.5L乙醇和III-2(440.3g，1.22mol)搅拌溶解，将配制好的NaOH(258.0g，6.45mol)水溶液7.5L，分批加入到反应体系中，并升温至60℃搅拌反应4～6h，HPLC或者TLC监控原料反应完全，50～60℃真空浓缩蒸除乙醇至无明显液体流出，再加入2L水，20～30℃用浓盐酸调体系pH至4～5，二氯甲烷萃取，有机相反洗，干燥，35～40℃真空浓缩得IV-2黄色固体388g，收率96％，纯度>95％，直接用于下一步，MS(ESI)m/z332.1(M+H)⁺。

V-2-1合成制备

室温下向氮气保护的2.0L三口瓶中依次加入干燥的THF(600mL),IV-2(165.5g,0.5mol)，DIPEA(258g,2.0mol),HATU(247g,0.65mol)启动搅拌1h，在15-20℃逐份加入XIII(16.7g,0.6mol)，加毕，25-30℃搅拌反应3h，TLC(DCM/MeOH＝10:1,UV254)监控，原料反应完，反应体系加入1L水中，EA萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液反洗有机相2次，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1～20/1)得化合物V-2-1为淡黄色固体194.3g，收率70％，纯度99.1％，MS(ESI)m/z 555.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.05(0.6H,t,J＝6.8Hz),1.21-1.26(0.6H,m),1.39-1.45(3.4H,m),1.84-1.96(0.4H,m),2.28(0.6H,s),2.30-2.36(2H,m),2.41(2.4H,s),2.53-2.56(0.6H,m),2.72-2.79(0.4H,m),3.84(2H,s),4.01(1H,s),4.55-4.64(0.8H,m),4.75-4.78(0.2H,m),5.04-5.08(0.8H,m),5.18-5.25(0.8H,m),5.42-5.45(0.2H,m),5.68-5.71(0.2H,m),6.46(0.8H,d,J＝7.6Hz),6.58(0.2H,d,J＝7.6Hz),7.11-7.57(4H,m),7.63-7.83(2H,m),8.05(0.8H,s),8.41(0.2H,s),8.48(0.8H,d,J＝7.2Hz),8.57(0.8H,d,J＝7.6Hz),8.72(0.2H,d,J＝7.6Hz),9.15(0.2H,d,J＝7.2Hz),11.79(1H,brs).

VI-2-1合成制备

室温下向2L三口瓶中加入干燥的乙腈(200mL)，将V-2-1(190g,0.34mol)加入反应釜中搅拌溶解，再加入HCl(g)/dioxane(4M,1.0L)，搅拌均匀，并升温至50～55℃，搅拌反应16～20h，HPLC监控(V-2-1<2％)，反应液冷却至20～30℃，将反应液在45～50℃真空浓缩大部分溶剂后，加入异丙醚，析出大量固体，抽滤，固体用0.2L异丙醚淋洗两次，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得VI-2-1盐酸盐类白色固体产品189g，收率96.4％，纯度98.5％。MS(ESI)m/z 541.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.05(0.6H,t,J＝6.8Hz),1.21-1.26(0.6H,m),1.39-1.45(3.4H,m),1.84-1.96(0.4H,m),2.28(0.6H,s),2.30-2.36(2H,m),2.41(2.4H,s),2.53-2.56(0.6H,m),2.71-2.78(0.4H,m),4.54-4.63(0.8H,m),4.74-4.77(0.2H,m),5.03-5.07(0.8H,m),5.17-5.24(0.8H,m),5.41-5.44(0.2H,m),5.67-5.70(0.2H,m),6.45(0.8H,d,J＝7.6Hz),6.57(0.2H,d,J＝7.6Hz),7.10-7.56(4H,m),7.62-7.82(2H,m),8.04(0.8H,s),8.40(0.2H,s),8.47(0.8H,d,J＝7.2Hz),8.58(0.8H,d,J＝7.6Hz),8.71(0.2H,d,J＝7.6Hz),9.14(0.2H,d,J＝7.2Hz),11.78(1H,brs).

XIV-2合成制备

室温下向装有机械搅拌的2L玻璃三口瓶中加入0.9L DMF，VI-2-1(189g，0.327mol)搅拌溶清，降温至5～10℃，分批加入Cs₂CO₃(319.6g，0.981mol)，加毕，反应体系升温至20～30℃，反应18-20h，TLC(DCM/MeOH＝10:1，UV254)监控反应完，将反应体系逐份加入到剧烈搅拌的5L装有2L饱和氯化钠的反应瓶中，析出大量固体，加毕，继续搅拌1～2h，抽滤，固体用500L纯化水淋洗2～3次，收集湿品，溶于2L二氯甲烷中，分液，有机相无水硫酸钠干燥0.5h，抽滤，有机相在30～40℃浓缩至无明显液体流出，用0.1L甲醇带残余的二氯甲烷，得粗品。将粗品加入到装有0.5L甲醇的单口瓶中，55～60℃加热溶清搅拌1h，再自然冷却到20～25℃，保温搅拌1～2h，抽滤，固体用0.1L甲醇淋洗2次，收集固体在35～45℃真空干燥18～24h，得XIV-2白色固体产品100g，收率83％，纯度99.2％。MS(ESI)m/z 369.1(M+H)⁺。

通过上述示意的A、B、C、D四条路线，采用和制备化合物XIV-1的实施例相同的方法合成化合物XIV-2，不同路线的最终的总收率见表1。

表1

路线	总收率
		A	51％
B	44％
		C	48％
D	38％

制得的化合物XIV-2氢谱核磁数据如下：

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.48(3H,d,J＝4.0Hz),1.67(1H,q,J＝8.0Hz),2.14(1H,q,J＝8.0Hz),2.85-2.91(1H,m),3.03-3.09(1H,m),4.63-4.70(1H,m),5.11-5.14(1H,m),5.60-5.64(1H,m),6.40(1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,dd,J＝8.0,4.0Hz),8.04(1H,d,J＝4.0Hz),8.06(1H,s),8.60(1H,d,J＝4.0Hz),8.78(1H,d,J＝8.0Hz),9.24(1H,d,J＝12.0Hz).

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (38)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物选自化合物V-1、或化合物VI-1：

；

其中，X选自卤素或

，其中A选自C1~4烷基、取代或者非取代的苯环，所述苯环的取代基选自1~5个C1~4烷基、硝基、卤素或甲氧基。

2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，X选自

，其中A选自C1~4烷基、取代或者非取代的苯环，所述苯环的取代基选自1~5个C1~4烷基、硝基、卤素或甲氧基。

3.根据权利要求1或2任一项所述化合物，其特征在于，所述化合物选自化合物V-1-1或VI-1-1：

。

4.权利要求1所述化合物V-1的制备方法，其特征在于，通过化合物IV与化合物XIII进行酸胺缩合反应得到，所述化合物XIII为

或其形成的铵盐：

；

其中R₁为Me，R_2、R₃与其相连的原子一起形成四氢吡咯环，X的定义如权利要求1所述。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，X选自OTs。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV：化合物XIII的摩尔用量比为1：（1~2）。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV：化合物XIII的摩尔用量比为1：（1~1.5）。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV：化合物XIII的摩尔用量比为1:1.2。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应条件包括碱和缩合剂。

10.根据权利要求9述的制备方法，其特征在于，所述碱选自DIPEA、DMAP、TEA、NMP、N-甲基吗啉、吡啶中的一种或几种；所述缩合剂选自CDI、HBTU、BOP、PyBOP、DCC、HOBT、EDCI、POCl₃、SOCl₂、(COCl)₂、HATU中的一种或几种。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV：碱的摩尔用量比为1：（2~5）。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV：碱的摩尔用量比为1：（2~4.5）。

13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV：缩合剂的摩尔用量比为1：（1~3）。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV：缩合剂的摩尔用量比为1：（1~2.5）。

15.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自DCM、DMF、甲苯、THF、水、乙腈中的一种或几种。

16.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应条件选自如下之一：

①将化合物IV、CDI、溶剂混合，待化合物IV被反应完后，将反应体系与水混合，再与DIPEA、化合物XIII混合反应；

②将化合物IV、化合物XIII、DIPEA、溶剂混合后，将HBTU分批次加入其中反应；

③将化合物IV、化合物XIII、DIPEA、溶剂混合后，将BOP分批次加入其中反应；

④将化合物IV、DIPEA、DMAP、DCC、溶剂混合后，再与化合物XIII混合反应；

⑤将化合物IV、化合物XIII、DIPEA、HOBT、溶剂混合后，在惰性气体和/或氮气氛围下分批次将EDCI加入其中反应。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，反应条件选自①时，所述溶剂为DCM；反应条件选自②时，所述溶剂为DMF；反应条件选自③时，所述溶剂为DMF；反应条件选自④时，所述溶剂为甲苯。

18.权利要求1所述化合物VI-1的制备方法，其特征在于，通过方法a或b制得：

a、将化合物V-1通过脱烷基反应脱去烷氧基中的烷基制得：

；

其中X的定义如权利要求1所述；

b、通过化合物VII与化合物XIII反应制得，所述化合物XIII为

或其形成的铵盐：

；

其中R_2、R₃与其相连的原子一起形成四氢吡咯环；X选自卤素、OMs、OTs、OBs。

19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，X选自OTs。

20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，路线a的反应条件选自如下条件之一：

⑥将化合物V-1、溶剂、HCl的二氧六环溶液混合后反应；

⑦将化合物V-1、脱烷基化试剂、溶剂混合后反应，所述脱烷基化试剂选自i~iii中一项或多项：i.三甲基碘硅烷；ii.三甲基氯硅烷和碱金属碘化物；iii.三甲基溴硅烷和碱金属碘化物；所述碱金属碘化物选自碘化钠和/或碘化钾；

⑧将化合物V-1、BBr₃、溶剂混合后反应；

路线b的反应条件包括碱和缩合剂。

21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，路线a的反应条件选自⑥时：所述HCl的二氧六环溶液浓度为3~5mol/L；溶剂：HCl的二氧六环溶液体积比为1：（0.8~1.2）；反应温度为50~55℃；所述溶剂为乙腈或四氢呋喃；

路线a的反应条件选自⑦时：所述溶剂为DCM、DMF、甲苯、THF、水、乙腈中的一种或几种；

路线a的反应条件选自⑧时：将化合物V-1、溶剂混合后，在0~10℃与BBr₃混合，再升温至20~30℃反应；所述溶剂为DCM。

22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，路线a的反应条件选自⑥时：所述HCl的二氧六环溶液浓度为4 mol/L；溶剂：HCl的二氧六环溶液体积比为1：1。

23.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，路线b中，所述碱选自DIPEA、DMAP、TEA、NMP、氮甲基吗啉、吡啶中的一种或几种；所述缩合剂选自CDI、HBTU、BOP、PyBOP、DCC、HOBT、EDCI、POCl₃、SOCl₂、(COCl)₂、HATU中的一种或几种。

24.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，路线b中，将化合物VII、化合物XIII、碱、溶剂混合后，在15~20℃将缩合剂加入其中，再升温至25~30℃反应。

25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，路线b中，所述溶剂为DMF。

26.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，还包括化合物V-1的制备，所述化合物V-1的制备是通过权利要求4~17任一项所述的方法制备。

27.化合物XIV的制备方法，其特征在于，通过权利要求1所述的化合物VI-1制得：

；

其中R_2、R₃与其相连的原子一起形成四氢吡咯环，X的定义如权利要求1所述。

28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，X选自OTs。

29.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，反应条件包括碱。

30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机碱和/或无机碱。

31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自DBU、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠，所述无机碱选自碳酸钾和/或碳酸铯。

32.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，反应温度为20~50℃。

33.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，反应条件包括溶剂，所述溶剂选自DMF、DCM、THF、乙腈、甲苯中的一种或几种。

34.根据权利要求27~33任一项所述的制备方法，其特征在于，是将化合物VI-1、溶剂混合后，将碱分批次加入反应体系中反应。

35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述碱为有机碱。

36.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱，所述无机碱加入反应体系中时温度为5~10℃。

37.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸铯时，碳酸铯加入完全后，将反应体系升温至20~30℃反应；所述无机碱为碳酸钾时，碳酸钾加入完全后，将反应体系升温至45~50℃反应。

38.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，还包括化合物VI-1的制备，所述化合物VI-1的制备是通过权利要求18~26任一项所述的方法制备。