CN114213339B - 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，包括如下步骤：（a）将化合物1与化合物2在碱和有机溶剂的作用下发生取代反应，得到化合物3；（b）将上述化合物3与化合物4在碱和有机溶剂作用下发生取代反应，得到化合物5；（c）将上述化合物5与化合物6在碱和有机溶剂作用下发生取代反应，得到化合物7；（d）将上述化合物7在酸和有机溶剂作用下发生水解反应，得到化合物Rociletinib。本发明所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，各步骤所需要的原料价格低廉，易于购买，合成路线较短，没有异构体产生，中间体易于分离纯化，不需要柱层析，获得的产品纯度高，原子利用率高，收率高，纯化方便，反应安全简单，可以进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法。
背景技术
表皮细胞生长因子受体(EGFR)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。研究表明：在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关，其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。
EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。Rociletinib是一种新型、口服、靶向共价(不可逆)的表皮细胞生长因子受体(EGFR)突变抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790M耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。美国FDA授予Rociletinib突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗T790M突变患者EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。Rociletinib结构式如下所示：
Rociletinib化合物及其制备方法公布在WO2013138495中，Rociletinib合成方法如下:
上述所示2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经4位的取代反应，脱boc保护、缩合反应，再在2位进行取代反应生成化合物Rociletinib。该合成路线存在的主要问题是2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶直接取代没有选择性，反应会同时生成4位取代的目标产物和2位取代的异构体副产物，产物副产物分离困难，后处理较复杂，收率较低。
因此，需要研发出一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，发一种收率高、操作简、原子利用率高、反应安全、适合工业化生产的新工艺，为此类2,4-二取代-5-三氟甲基嘧啶类药物的大规模生产提供便利。
发明内容
发明目的：为了克服以上不足，本发明的目的是提供一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，制备步骤设计合理，各步骤所需要的原料价格低廉，易于购买，合成路线较短，没有异构体产生，中间体易于分离纯化，不需要柱层析，获得的产品纯度高，原子利用率高，收率高，纯化方便，反应安全简单，可以进行工业化放大生产。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，合成路线如下所示：
包括如下步骤：
(a)将化合物1与化合物2在碱和有机溶剂的作用下发生取代反应，得到化合物3；
(b)将上述化合物3与化合物4在碱和有机溶剂作用下发生取代反应，得到化合物5；
(c)将上述化合物5与化合物6在碱和有机溶剂作用下发生取代反应，得到化合物7；
(d)将上述化合物7在酸和有机溶剂作用下发生水解反应，得到化合物Rociletinib。
本申请所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，是以2-甲氧基-4-(N-乙酰基-哌嗪-1-基)苯胺为起始原料，经过取代反应、缩合反应得到化合物Rociletinib。这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和、操作简便、原料易得、纯化方便，并且能够获得很高的收率。
特别地，在步骤(b)中，化合物3和化合物4在有机溶剂作用下发生取代反应生成化合物5，相较于原始专利路线中产生的2位取代副产物较多、分离困难的现象，TLC检测该反应较干净，没有其他位点副产物的生成，后处理简单，反应收率显著提高，有利于放大生产。
此外，本发明的在化合物1制备化合物Rociletinib的方法中，化合物A经过取代、缩合反应得到化合物Rociletinib。这几步反应所需要的试剂均为常规试剂，原料价廉，易于购买。
通过上述反应制备化合物Rociletinib，各个步骤反应时长可采用常规检测手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应还是结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或者直接进行下一步反应。
进一步的，进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高反应收率，同时能够提高反应速率，并且能够降低成本。
优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(a)中，所述化合物1、化合物2、碱的摩尔比为1：1-2：1-2.5，反应温度为0-80℃，反应时间为10-24h；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、氯仿中的一种或多种的混合，所述碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、哌啶中的一种或多种的混合。
更优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(a)中，所述化合物1、化合物2、碱的摩尔比为1：1.1：1.5，反应温度为20-40℃，反应时间为10-15h；所述有机溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种，更优选为二氯甲烷；所述碱为吡啶或者三乙胺中的一种，更优选为吡啶。
优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(b)中，所述化合物3、化合物4、碱的摩尔比例为1：1-2：1-2.5，反应温度为-30 -0℃，反应时间为1-8h；所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿中的一种或多种的混合，所述碱选为叔丁醇钾、叔丁醇钾四氢呋喃溶液、叔丁醇锂、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢中的一种或多种的混合。
更优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(b)中，所述化合物3、化合物4、碱的摩尔比例为1：1.1：1.3，反应温度为-10-0℃，反应时间为1-4h；所述有机溶剂为四氢呋喃或者二氧六环中的一种，更优选为四氢呋喃；所述碱为叔丁醇钾或者叔丁醇钾四氢呋喃溶液或者叔丁醇钠中的一种，更优选为叔丁醇钾四氢呋喃溶液。
优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(c)中，所述化合物5、化合物6、碱的摩尔比例为1：1-2：1-2.5，反应温度为60-130℃，反应时间为10-24h；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种的混合，所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、哌啶中的一种或多种的混合。
更优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(c)中，所述化合物5、化合物6、碱的摩尔比例为1：1.1：2，反应温度为80-100℃，反应时间为10-20h；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种，更优选为二异丙基乙基胺。
优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(d)中，所述化合物7与酸的摩尔比例为1：5-20，反应温度为25-60℃，反应时间为10-24h；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种的混合，所述酸为乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲酸中的一种或多种的混合。
更优选的，上述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，所述步骤(d)中，所述化合物7与酸的摩尔比例为1：5，反应温度为50℃，反应时间为12h；所述有机溶剂为甲醇或者乙醇中的一种，更优选为甲醇；所述酸为硫酸、盐酸中的一种，更优选为硫酸。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
(1)本发明所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，制备步骤设计合理，提供了一条新的可工业化合成化合物Rociletinib的工艺流程，并且各步骤所需要的原料价格低廉，易于购买；
(2)本发明所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，合成路线较短，没有异构体产生，中间体易于分离纯化，不需要柱层析，获得的产品纯度高；
(3)本发明所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，原子利用率高，收率高，纯化方便，反应安全简单，可工业化放大生产，应用前景广泛。
具体实施方式
下面将结合具体实验数据，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通的技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明的保护范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或者制造商建议条件进行，所用仪器和试剂均可通过购买。
以下实施例1、2提供了一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法。
实施例1
一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，即制备2，4-二取代5-三氟甲基嘧啶化合物Rociletinib的方法，包括以下步骤：(a)由化合物1制备化合物3：500ml反应瓶中加入10g化合物1，加入二氯甲烷100ml，加入三乙胺6.0g，缓慢滴加9.29g化合物2，滴加完毕，室温搅拌过夜，向反应体系中加入水100ml，分液，有机相用10％柠檬酸水溶液100ml洗涤，再用饱和食盐水100ml洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入甲基叔丁基醚搅拌1h，过滤，得类白色固体10.0g，收率为77％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),7.64(s,1H),7.33(m,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.36(d,J＝2,4Hz,1H),3.70(s,3H),3.06(m,4H),2.42(m,4H),2.10(s,3H),1.39(s,9H).ESI-MS(m/z):(M+H):350.20
(b)由化合物3制备化合物5：1000ml反应瓶中加入50g化合物3，35.4g化合物4，加入500ml四氢呋喃，降温-10℃，向反应体系中缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液160ml，加入完毕，在-10℃条件搅拌2h，加入水300ml淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯300ml萃取两次，合并有机相，饱和食盐水200ml洗涤，干燥，浓缩得75g化合物5，收率95％，直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.25(m,
1H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),6.38(d,J＝2,8Hz,1H),3.74(s,3H),
3.10(m,4H),2.40(m,4H),2.05(s,3H),1.37(s,9H).
ESI-MS(m/z):(M+H):530.17
(c)由化合物5制备化合物7：向500ml反应瓶中加入20g化合物5，6.73g化合物6，加入DMF 100ml，二异丙基乙基胺9.67g，加热至80℃，反应20h，反应完毕降至室温，加入水300ml，乙酸乙酯200ml萃取两次，饱和食盐水200ml洗涤，干燥，浓缩，浓缩物中加入100ml乙酸乙酯和300ml正庚烷，重结晶得到白色固体粉末20g，收率81.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),8.15(s,1H),7.86(s,1H),
7.62(m,1H),7.01-7.35(m,2H),6.94(s,1H),6.58(s,1H),6.25(s,
1H),6.12(s,1H)，5.91-6.94(d,J＝12HZ,2H),4.12(s,1H)，3.72(s,
3H),3.58(m,4H),3.42(m,4H),2.12(s,3H),1.38(s,9H).
ESI-MS(m/z):(M+H):656.67
(d)由化合物7制备化合物Rociletinib：室温条件下，向250ml反应瓶中加入10g化合物7，甲醇150ml作溶剂，缓慢向体系中滴加浓硫酸10g，滴加完毕搅拌2h，降温到0℃，加入三乙胺15g，搅拌2h析出白色固体，抽滤，甲醇100ml洗涤，真空干燥，得到产品7g，收率83％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),10.12(s,1H),8.63(t,1H),8.28(s,
1H),8.07(s,1H),7.76(t,1H)，7.48-7.54(m,2H)，7.26(t,1H)，
7.16(t,1H),6.60(d,J＝2HZ,1H),6.40-6.47(m,1H),6.21-6.27(m,2H),5.74-5.77(m,1H),3.77(s,1H),3.52-3.56(t,4H),3.00-3.01(m,4H),2.
04(s,3H).ESI-MS(m/z):(M+H):556.55
实施列2
一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，即制备2，4-二取代5-三氟甲基嘧啶化合物Rociletinib的方法，包括以下步骤：(a)由化合物1制备化合物3：500ml反应瓶中加入10g化合物1，加入四氢呋喃100ml，加入吡啶8.0g，缓慢滴加9.29g化合物2，滴加完毕，室温搅拌过夜，向反应体系中加入水100ml，分液，有机相用10％柠檬酸水溶液100ml洗涤，再用饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入甲基叔丁基醚搅拌1h，过滤，得类白色固体9.74g,收率75％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),7.64(s,1H),7.33(m,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.36(d,J＝2,4Hz,1H),3.70(s,3H),3.06(m,4H),
2.42(m,4H),2.10(s,3H),1.39(s,9H).ESI-MS(m/z):(M+H):350.20
(b)由化合物3制备化合物5：1000ml反应瓶中加入50g化合物3，35.4g化合物4，加入500ml二氧六环，降温-10℃，向反应体系中缓慢加入叔丁醇钾33.5g，加入完毕，在-10℃条件搅拌2h，加入水300ml淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯300ml萃取两次，合并有机相，饱和食盐水200ml洗涤，干燥，浓缩得70.3g化合物5，收率95％，直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.25(m,
1H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),6.38(d,J＝2,8Hz,1H),3.74(s,3H),
3.10(m,4H),2.40(m,4H),2.05(s,3H),1.37(s,9H).
ESI-MS(m/z):(M+H):530.17
(c)由化合物5制备化合物7：向500ml反应瓶中加入20g化合物5，6.73g化合物6，加入DMF 100ml，三乙胺7.57g，加热至80℃，反应20h，反应完毕降至室温，加入水300ml，乙酸乙酯200ml萃取两次，饱和食盐水200ml洗涤，干燥，浓缩，浓缩物中加入100ml乙酸乙酯和300ml正庚烷，重结晶得到白色固体粉末18.9g，收率77.1％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),8.15(s,1H),7.86(s,1H),
7.62(m,1H),7.01-7.35(m,2H),6.94(s,1H),6.58(s,1H),6.25(s,
1H),6.12(s,1H)，5.91-6.94(d,J＝12HZ,2H),4.12(s,1H)，3.72(s,
3H),3.58(m,4H),3.42(m,4H),2.12(s,3H),1.38(s,9H).
ESI-MS(m/z):(M+H):656.67
(d)由化合物7制备化合物Rociletinib：室温条件下，向250ml反应瓶中加入10g化合物7，甲醇150ml作溶剂，缓慢向体系中滴加三氟乙酸11g，滴加完毕搅拌2h，降温到0℃，加入三乙胺15g，搅拌2h析出白色固体，抽滤，甲醇100ml洗涤，真空干燥，得到产品6.5g，收率76.7％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6),10.12(s,1H),8.63(t,1H),8.28(s,
1H),8.07(s,1H),7.76(t,1H)，7.48-7.54(m,2H)，7.26(t,1H)，
7.16(t,1H),6.60(d,J＝2HZ,1H),6.40-6.47(m,1H),6.21-6.27(m,2H),5
.74-5.77(m,1H),3.77(s,1H),3.52-3.56(t,4H),3.00-3.01(m,4H),2.04(s,3H).ESI-MS(m/z):(M+H):556.55
由上述实施例1、实施例2可以看出，本申请提供了一条新的可工业化合成化合物Rociletinib的工艺流程，合成路线较短，没有异构体产生，中间体易于分离纯化，不需要柱层析，获得的产品纯度高，原子利用率高，收率高，纯化方便，反应安全简单。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
包括如下步骤：
（a）将化合物1与化合物2在碱和有机溶剂的作用下发生取代反应，得到化合物3；
（b）将上述化合物3与化合物4在碱和有机溶剂作用下发生取代反应，得到化合物5；
（c）将上述化合物5与化合物6在碱和有机溶剂作用下发生取代反应，得到化合物7；
（d）将上述化合物7在酸和有机溶剂作用下发生水解反应，得到化合物Rociletinib。
2.根据权利要求1所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中，所述化合物1、化合物2、碱的摩尔比为 1：1-2：1-2.5， 反应温度为 0-80℃，反应时间为 10-24h；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、氯仿中的一种或多种的混合，所述碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、哌啶中的一种或多种的混合。
3.根据权利要求2所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中， 所述化合物1、化合物2、碱的摩尔比为 1：1.1：1.5，反应温度为 20-40℃，反应时间为 10-15h；所述有机溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃中的一种，所述碱为吡啶或者三乙胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中，所述化合物3、化合物4、碱的摩尔比例为 1：1-2： 1-2.5，反应温度为 -30-0℃ ，反应时间为 1-8 h；所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿中的一种或多种的混合，所述碱选为叔丁醇钾、叔丁醇钾四氢呋喃溶液、叔丁醇锂、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢中的一种或多种的混合。
5.根据权利要求4所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中，所述化合物3、化合物4、碱的摩尔比例为 1：1.1：1.3，反应温度为 -10-0℃，反应时间为1-4h；所述有机溶剂为四氢呋喃或者二氧六环中的一种，所述碱为叔丁醇钾或者叔丁醇钾四氢呋喃溶液或者叔丁醇钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中，所述化合物5、化合物6、碱的摩尔比例为 1：1-2： 1-2.5，反应温度为60-130℃ ，反应时间为10-24 h；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种的混合，所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、哌啶中的一种或多种的混合。
7.根据权利要求6所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中，所述化合物5、化合物6、碱的摩尔比例为 1：1.1：2，反应温度为80-100℃，反应时间为10-20 h；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。
8.根据权利要求1所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（d）中，所述化合物7与酸的摩尔比例为 1：5-20，反应温度为25-60℃ ，反应时间为10-24 h；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种的混合，所述酸为乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲酸中的一种或多种的混合。
9.根据权利要求8所述的表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（d）中，所述化合物7与酸的摩尔比例为 1：5，反应温度为50℃，反应时间为12 h；所述有机溶剂为甲醇或者乙醇中的一种，所述酸为硫酸、盐酸中的一种。
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