CN111087324B - 一种多拉米胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多拉米胺的合成方法，包括将4‑乙酰基‑2‑氯苯腈和DMF·DMA反应得到化合物式2，然后通过两种方法合成出化合物式6：再经脱Boc成盐、缩合、脱保护等步骤得到多拉米胺化合物式10；该合成方法不仅大大缩短了合成路线，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度，适合放大生产。反应式如下所示：

Description

一种多拉米胺的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗前列腺癌药物多拉米胺的合成方法。
背景技术
前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，2018年全世界约有120万男性被诊断患有前列腺癌，35.8万人死于该疾病。多拉米胺(Darolutamide，商品名：
Figure BDA0002345605130000012
)由拜耳(Bayer)和芬兰Orion公司联合开发的，是一种具有独特化学结构的非甾体雄激素受体拮抗剂，与AR受体具有高亲和力以及较强的拮抗作用，可抑制前列腺癌细胞的受体功能和生长。2019年7月31日，拜耳宣布美国FDA批准多拉米胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌，此外，这款药物于3月份在欧洲和日本也提交了上市申请，一旦获批，市场前景广阔。
多拉米胺化学名为：N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0002345605130000011
PCT专利WO2011051540A报道了多拉米胺中间体及制备多拉米胺的合成路线，利用4-溴-2-氯苯腈和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑，经过Suzuki偶联，然后脱去THP保护，然后与Boc-L-丙氨醇经过Mitsunobu反应再酸解脱Boc保护基得到关键中间体：(S)-4-(1-(2-氨基正丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈；利用重氮乙酸乙酯与3-丁炔-2-酮在三氯化铟的作用下环合得到5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，然后水解得到关键中间体：5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸。利用两个关键中间体通过缩合反应对接，最后还原羰基得到最终产品多拉米胺。路线如下所示：
Figure BDA0002345605130000021
PCT专利WO2016120530A报道了手性的多拉米胺的新合成路线，利用重氮乙酸乙酯与手性的3-丁炔-2-醇在三氯化铟的作用下环合得到手性的5-(1-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，或者将5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯通过酶催化的还原反应得到手性5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯中间体，然后利用TBDPS保护羟基后水解得到羧酸中间体，然后与关键中间体(S)-4-(1-(2-氨基正丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈通过缩合反应，最后水解脱去TBDPS保护基得到最终手性纯的多拉米胺产品，路线如下所示：
Figure BDA0002345605130000022
总体来说，这两种合成多拉米胺的方法总体路线过长，总收率低，步骤中需要使用重氮乙酸乙酯，工艺放大具有一定危险性，需要使用较昂贵的InCl3或钯催化剂，路线成本较高工艺放大困难，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种合成路线较短、操作简单、收率高，产品纯度高，适合工业化生产的多拉米胺的合成方法。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
发明目的之一是提供一种多拉米胺中间体化合物式2及其合成方法。
多拉米胺中间体化合物式2的化学结构如下：
Figure BDA0002345605130000031
多拉米胺中间体化合物式2的合成方法，包括将中间体化合物式1和DMF·DMA反应得到中间体化合物式2；
Figure BDA0002345605130000032
作为优选，所述的反应中，无溶剂或反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、四氢呋喃、甲苯或乙腈；反应温度为60～150℃。
本发明目的之二是提供了一种多拉米胺中间体化合物式6及其两种合成方法。
多拉米胺中间体化合物式6的结构式如下：
Figure BDA0002345605130000033
方法一：
多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将中间体化合物式2和水合肼反应环合得到中间体化合物式3；
Figure BDA0002345605130000041
(2)将中间体化合物式3和化合物式4a或4b反应得到中间体化合物式6；
Figure BDA0002345605130000042
作为优选，所述步骤(1)的反应中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈；不选添加剂或添加剂选自醋酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸；反应温度为30～110℃。
作为优选，所述步骤(2)的反应中，选用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、DBU或二甲基苯胺；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯；反应温度为0～110℃。
方法二：
多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，包括将中间体化合物式2和肼衍生物化合物5反应环合得到中间体化合物式6；
Figure BDA0002345605130000043
Figure BDA0002345605130000051
作为优选，所述的反应中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈；不选添加剂或添加剂为醋酸；反应温度为30～110℃。
本发明目的之三提供了一种多拉米胺关键中间体7及其合成方法。
多拉米胺关键中间体化合物式7的结构式如下：
Figure BDA0002345605130000052
多拉米胺中间体化合物式7的合成方法，包括将化合物式6在盐酸作用下脱Boc成盐得到中间体化合物式7；
Figure BDA0002345605130000053
作为优选，所述的反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯；反应温度为0～110℃。
本发明目的之四是提供了一种多拉米胺的合成方法，采取如下的技术方案：
一种多拉米胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)将中间体化合物式7与化合物式8在缩合剂作用下得到化合物式9，
Figure BDA0002345605130000054
(2)将化合物式9在碱的作用下脱保护得到最终产品多拉米胺化合物式10；
Figure BDA0002345605130000061
其中，R为氢或乙酰基，M为氢或钠；
所述步骤(1)中，R为氢，M为钠时，所得产物即为多拉米胺产品；或步骤(1)中，R为乙酰基时，继续步骤(2)反应。
作为优选，所述步骤(1)的缩合反应中，缩合剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、特戊酰氯、EDCI/HOBT，HBTU，DCC或羰基二咪唑；碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，DBU，DABCO或N-甲基吗啉；反应溶剂选自DMF，DMAC，二氯甲烷，四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环；反应温度为-15～50℃。
作为优选，所述步骤(2)的脱保护反应中，R为乙酰基；碱选自氨、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或醋酸异丙酯；反应温度为-20～90℃。
更具体的，
一种多拉米胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)采用将4-乙酰基-2-氯苯腈和DMF·DMA反应得到化合物式2，然后通过两种方法合成出多拉米胺关键中间体化合物式6：
(2)化合物式6在盐酸作用下脱Boc成盐得到中间体化合物式7；
(3)然后化合物式7与中间体化合物式8缩合得到中间体化合物式9；特别的，当R为氢时，产物即为多拉米胺产品；
(4)当R为乙酰基时，化合物式9碱的作用下脱保护得到最终产品多拉米胺化合物式10；
所述步骤(1)中关于化合物式6的制备方法包括将化合物式2与水合肼进行环合反应得到中间体化合物式3，然后与化合物式4a或4b通过缩合得到关键中间体化合物式6；或者中间体化合物式2直接与水合肼衍生物化合物式5环合得到中间体化合物式6；反应式如下所示：
Figure BDA0002345605130000071
本发明关于多拉米胺的合成方法，不仅大大缩短了合成路线，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度，适合放大生产。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
Figure BDA0002345605130000072
三口烧瓶中加入化合物1(17.96g,100mmol)，加入DMF·DMA(35.75g,300mmol)，加热至100～110℃反应10～16小时。缓慢加入水(180mL)打浆，过滤，粗品用再甲醇和水混合溶剂重结晶，过滤，真空干燥得化合物2(20.00g,85.2％)。MS(ESI)m/z＝235.1[M+H]+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.14(s,1H),7.97-8.06(m,2H),7.81(d,J＝12.0Hz,1H),5.89(d,J＝12.0Hz,1H),3.19(s,3H),2.97(s,3H).
实施例1中也可以加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、四氢呋喃、甲苯或乙腈。
实施例2
Figure BDA0002345605130000081
三口烧瓶中加入化合物2(23.47g,100mmol)，加入乙醇117mL，加入80％水合肼(12.52g,200mmol)，加入醋酸(6.01g,100mmol)，加热至回流反应6～8小时。旋去部分乙醇，缓慢加入氢氧化钠溶液(3％，234mL)中和，冷却打浆，过滤，干燥得化合物3(18.57g,91.2％)。
实施例2中溶剂乙醇可用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈代替；醋酸可不添加，或者可用三氟醋酸或对甲苯磺酸代替。
实施例3
Figure BDA0002345605130000082
三口烧瓶中加入化合物3(20.36g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(101mL)，搅拌溶解后加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加入化合物式4a(24.91g,105mmol)，室温反应10～16小时。反应结束，加入二氯甲烷(101mL)，5％氢氧化钠溶液(101mL)，搅拌1小时后分液，水相再用50mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相50mL0.5％盐酸洗一次，50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入石油醚打浆，缓慢冷却至0～5℃，过滤，干燥得化合物6(33.09g,91.7％)。MS(ESI)m/z＝361.1[M+H]+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.91-8.00(m,2H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(d,J＝4.4Hz,1H),4.07-4.18(m,2H),3.86-3.97(m,1H),1.19-1.39(m,9H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例3中碳酸钾可用碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、DBU或二甲基苯胺代替；溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯代替。
实施例4
Figure BDA0002345605130000091
三口烧瓶中加入化合物3(20.36g,100mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(101mL)，搅拌溶解后加入DBU(30.45g,200mmol)，加入化合物式4b(26.60g,105mmol)，升温至50～55℃反应10～16小时。反应结束冷至室温，加入二氯甲烷(101mL)，5％氢氧化钠溶液(101mL)，搅拌1小时后分液，水相再用50mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相50mL 0.5％盐酸洗一次，50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入石油醚打浆，缓慢冷却至0～5℃，过滤，干燥得化合物6(32.01g,88.7％)。
实施例4中DBU可用碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶或二甲基苯胺代替；溶剂N,N-二甲基乙酰胺可用N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯代替。
实施例5
Figure BDA0002345605130000101
三口烧瓶中加入化合物2(23.47g,100mmol)，加入乙醇117mL，加入化合物式5(20.82g,110mmol)，加入醋酸(6.01g,100mmol)，加热至回流反应6～8小时。旋去部分乙醇，缓慢加入水(234mL)和乙酸乙酯(234mL)，分液，有机相用5％碳酸氢钠溶液(116mL)和饱和食盐水(58mL)洗涤，浓缩，加入石油醚(234mL)打浆，过滤，干燥得化合物6(28.40g,78.7％)。
实施例5中溶剂乙醇可用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈代替；醋酸可不添加。
实施例6
Figure BDA0002345605130000102
三口烧瓶中加入化合物6(36.08g,100mmol)和无水乙醇(180mL)，搅拌溶解后缓慢加入36％浓盐酸(20.26g,200mmol)，加热至65～70℃反应6～8小时。反应结束旋去部分溶剂，加入乙酸乙酯(180mL)，缓慢冷却至0～5℃打浆，过滤，干燥得化合物7(28.15g,94.7％)。
MS(ESI)m/z＝261.1[M+H]+。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.66(br,3H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.95(m,2H),4.56(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),4.43(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.65-3.82(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例6中溶剂无水乙醇可用甲醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯代替。
实施例7
Figure BDA0002345605130000111
三口烧瓶中加入化合物7(29.72g,100mmol)和二氯甲烷(216mL)，加入化合物式8a(21.80g,110mmol)，加入羰基二咪唑(24.32g,150mmol)，搅拌均匀后加入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，室温反应10～16小时。反应结束，缓慢加入3％稀盐酸溶液(216mL)，搅拌15分钟后分液，水相再用108mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相108mL 5％碳酸氢钠溶液洗一次，108mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入石油醚打浆，缓慢冷却至0～5℃，过滤，干燥得化合物9(40.52g,91.9％)。
MS(ESI)m/z＝441.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.43(s,0.44H),13.34(s,0.56H),8.38(d,J＝7.7Hz,0.4H),8.26(d,J＝8.6Hz,0.6H),8.10(s,1H),8.04–7.89(m,2H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,0.33H),6.83(d,J＝4.4Hz,0.57H),6.58(s,1H),5.90(dt,J＝13.5,6.6Hz,1H),4.53–4.41(m,1H),4.40–4.22(m,2H),2.04(d,J＝5.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(dd,J＝16.2,6.5Hz,3H).
实施例7中羰基二咪唑可用氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、特戊酰氯、EDCI/HOBT，HBTU或DCC代替；二氯甲烷可用DMF，DMAC，四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环代替；二异丙基乙胺可用三乙胺，DBU，DABCO或N-甲基吗啉代替。
实施例8
Figure BDA0002345605130000112
三口烧瓶中加入化合物7(29.72g,100mmol)和二氯甲烷(216mL)，加入化合物式8b(19.59g,110mmol)，加入HBTU(49.30g,130mmol)，搅拌均匀后加入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，室温反应10～16小时。反应结束，缓慢加入3％稀盐酸溶液(216mL)，搅拌15分钟后分液，水相再用108mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相108mL 5％碳酸氢钠溶液洗一次，108mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入异丙醇和水打浆，缓慢冷却至0～5℃，过滤，干燥得化合物10(34.90g,87.5％,纯度约99.7％)。
实施例8中HBTU可用氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、特戊酰氯、EDCI/HOBT，羰基二咪唑或DCC代替；二氯甲烷可用DMF，DMAC，四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环代替；二异丙基乙胺可用三乙胺，DBU，DABCO或N-甲基吗啉代替。
实施例9
Figure BDA0002345605130000121
三口烧瓶中加入化合物9(44.09g,100mmol)，乙醇(220mL)，搅拌均匀后加入5％氢氧化钠溶液(120.0g,计150mmol)，室温反应16～24小时，反应结束浓缩除去大部分溶剂，加入稀盐酸(3％,182mL,计150mmol)，加热至50～55℃，缓慢冷却打浆，过滤，粗品再用乙醇和水重结晶得多拉米胺产品10(37.21g,93.3％,纯度≥99.8％)。
实施例9中乙醇可用二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或醋酸异丙酯代替；氢氧化钠可用氨、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾代替。

Claims (2)

1.多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，其特征在于包括将中间体化合物式2和肼衍生物化合物5反应环合得到中间体化合物式6；
Figure FDF0000019356600000011
2.根据权利要求1所述的多拉米胺中间体化合物式6的合成方法，其特征在于所述的反应中，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈；不选添加剂或添加剂为醋酸。
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