CN110590668A - N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法 - Google Patents

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方显杰
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明涉及N‑[(1S)‑2‑[3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基]‑1‑甲基乙基]‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺的制备方法。具体为提供了两条制备中间体(S)‑4‑(1‑(2‑氨基丙基)‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2‑氯苄腈的新方法和从该中间体出发制备N‑[(1S)‑2‑[3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基]‑1‑甲基乙基]‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺的方法。

Description

N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基 乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1H-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药制备方法技术领域,具体涉及药物N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备。
背景技术
雄激素受体(androgen receptor,AR)属于核受体超家族，该超家族成员众多，但在脊椎动物中只存在5种，即黄体酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR包含918个氨基酸残基，由此组成3个重要的结构域，分别是DNA结合域(DNAbinding domain,DBD)、配体结合域(ligand binding domain,LBD) 和氮端结合域(N-terminal domain,NTD)。
正常情况下AR存在于细胞质中并与热体克蛋白(Hsp90)结合。当雄激素(睾酮或二氢睾酮)出现时，AR将释放Hsp90，同时其LBD区与雄激素结合，这一结合导致LBD区构象发生变化，并伴随着受体的磷酸化，从而激活AR。激活后形成的 AR-雄激素复合物将进一步启动相关的基因转录，从而发挥后续的生物学效应。
体外实验证实，AR拮抗剂能抑制前列腺细胞增殖，并促进其凋亡。早期前列腺癌患者在应用AR拮抗剂进行治疗后，前列腺特异抗原水平降低，整体表现为前列腺体积减小、症状有不同程度的减轻、患者生存时间延长。目前已上市的AR拮抗剂有 4种，均属于非甾体小分子AR拮抗剂，因此，开发用于治疗前列腺癌的新的非甾体 AR拮抗剂是很有必要的。
N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺是由拜耳(Bayer AG)和芬兰奥立安(Orion Corp.)共同开发的一种新型雄激素受体拮抗剂，它的化学结构不同于已知的雄激素受体拮抗剂。与其他抗雄激素药物不同的是，它在非临床模型中并不进入大脑，可通过阻断核异位而抑制雄激素受体。Ⅰ、Ⅱ期临床研究显示N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺具有显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性和安全性。
其结构式如下所示：
N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)- 5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，其吡唑环上的羟基乙基1-位碳具有两种构型，N- [(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺是两种异构体的混合物，单一构型如式Ia化合物和式Ib化合物所示。其中，式 Ia化合物的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5- ((R)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；式Ib化合物化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-((S)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。文献 WO2016120530报道，式Ia化合物和式Ib化合物也是潜在的雄激素受体拮抗剂，可用于治疗前列腺癌。
N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3- 甲酰胺可按WO2011051540报道的方法制备，如下面路线1所示：
专利WO2011051540报道化合物1和化合物2发生碳碳偶联反应，得到化合物3；化合物3发生水解反应得到化合物4；化合物4与化合物5先发生取代反应，得到的产物再经酸条件下去除氨基保护基得到化合物6；化合物6与化合物7缩合成酰胺得到化合物8；化合物8经羰基还原得到N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]- 1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。其中化合物7可按WO2012139930公开的方法制备，具体方法为：由化合物9与化合物10在三氯化铟的催化下环合成吡唑化合物11；化合物11经水解得到化合物7。
N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的两种单一构型式Ia化合物和式Ib化合物可按WO201620530公开的方法制备，如路线2和路线3所示：
制备单一构型化合物Ia的合成方法中，化合物11在酮还原酶(KRED酶)的催化下选择性还原得到化合物12a；化合物12a上的羟基被叔丁基二苯基硅基保护得到化合物13a；化合物13a水解得到化合物14a；化合物14a与化合物6发生生成酰胺反应得到化合物15a；化合物15a脱保护得到式Ia化合物。其中化合物12a还可由化合物9与化合物16a在催化剂作用下制备得到。
制备单一构型化合物Ib的合成方法中，化合物11在酮还原酶(KRED酶)的催化下选择性还原得到化合物12b；化合物12b上的羟基被叔丁基二苯基硅基保护得到化合物13b；化合物13b水解得到化合物14b；化合物14b与化合物6发生生成酰胺反应得到化合物15b；化合物15b脱保护得到式Ib化合物。其中化合物12b还可由化合物9与化合物16b在催化剂的作用下制备得到。
本发明旨在提供一种新的N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备方法。
发明内容
第一方面，本发明提供两种化合物6的制备方法，分别是路线4和路线5。
路线4：化合物6的第一种制备方法
路线4中，化合物17和化合物18发生碳碳偶联反应，得到化合物3；化合物3 发生水解反应得到化合物4；化合物4与化合物5先发生取代反应，得到的产物再经酯水解得到化合物6。
路线5中，化合物19与化合物5发生取代反应得到化合物20；化合物20发生取代反应制得化合物21；化合物21与化合物1发生碳碳偶联反应得到化合物22；化合物22脱掉保护得到化合物6。
第二方面，本发明提供两种N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备方法，分别是路线6和路线7.
合成路线6中，化合物6与化合物11发生胺酯交换反应得到化合物8；化合物8 经酮还原反应得到N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
合成路线7中，化合物6与化合物13发生胺酯交换反应得到化合物15；化合物 15脱除硅基保护得到N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在本发明的一些实施方案中，所用的羟基保护剂除叔丁基二苯基硅基以外，还包括特戊酰基、苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基或烯丙基，优选叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，更优选叔丁基二甲基硅基。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1：制备2-氯-4-(1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(3)
加入乙腈(50mL)、水(50mL)、碳酸钾(21.07g,2.07当量)，2-氯-4-(4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(17)(14.0g，1.0当量)和1-(四氢- 2H-吡喃-2-基)-5-溴-1H-吡喃(18)(21.0g,1.17当量)。将混合物在氮气气氛下回流约0.5小时。将混合物在氮气保护下冷却至60-70℃。在氮气保护下加入乙酸钯 (0.10g，0.007当量)和三苯基膦(0.40g，0.024当量)。在70℃搅拌反应2小时。在65-70℃分离并且从反应混合物中除去水相。向反应混合物中加入2mL氨水 (25％)，然后将其冷却至20℃。在20℃逐渐加入水(80mL)。将混合物在20℃搅拌过夜。将结晶产物过滤并且用乙腈：水1：1(20mL)洗涤两次。将产物在50-60℃减压干燥。产量17.18g(92.3％)。
实施例2：制备2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(4)
加入2-氯-4-(1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(3)(10.0g,1.00当量)和甲醇(40mL)。在10℃加入30％HCl(0.3mL,0.08当量)。将混合物在10℃搅拌2小时。在10℃加入氨水(25％)(3.0mL,1.1当量)。在10-20℃逐渐加入水(15mL)。将混合物在20℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至0-5℃，并且在0-5℃搅拌4小时。将结晶产物过滤并且用冷水：甲醇混合物3：1(30mL)洗涤，并且在50-60℃干燥。产量6.78g(95.8％)。
实施例3：制备(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(6)
将15g(73.7mmol)的2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(4)、26.5g(151mmol)的 (S)-叔丁基-1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯(5)、三苯基膦(39.6g,151mmol)和84mL的乙酸乙酯在氮气气氛下放入反应容器中。将混合物冷却至10℃.在搅拌下4小时期间均匀地加入DIAD(29.7mL,151mmol)，同时保持温度在10℃.将混合物在20℃下搅拌过夜。在搅拌下在10-30分钟期间滴加浓盐酸(31.1mL,295mmol)，同时保持温度在30℃.将混合物在45℃搅拌直到反应完成。加入水(82.5mL)，并且将温度调节至 35℃.然后加入DCM(105mL)，并且将混合物剧烈搅拌至少1分钟，并且静置分层 10分钟。分离有机层，并且用60mL温水洗涤。合并水相并且用75mLDCM和 19.3mL(125mmol)25％的氨水加入水相中。通过加入50％氢氧化钠将调节pH至9.分层，减压浓缩出DCM至25mL.加入2-丙醇(4.65mL)，并且将温度调节至约50℃.然后在1小时期间加入90mL的正庚烷。当加入约22mL的正庚烷时，在溶液中加入晶种。混合物在6小时期间冷却至0℃，然后搅拌过夜。过滤出产物，用正庚烷洗涤，并且在50℃真空干燥。产率81.8％。
实施例4：制备(S)-(1-(1H-吡唑-1基)丙基-2-基)氨基叔丁酯(20)
将15g的吡唑(19)、26.5g(151mmol)的(S)-叔丁基-1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯(5)、三苯基膦(39.6g,151mmol)和84mL的乙酸乙酯在氮气气氛下放入反应容器中。将混合物冷却至10℃.在搅拌下4小时期间均匀地加入DIAD(29.7mL,151mmol)，同时保持温度在10℃.将混合物在20℃下搅拌过夜。加入水(82.5mL)，并且将温度调节至35℃.然后加入DCM(105mL)，并且将混合物剧烈搅拌至少1分钟，并且静置分层10分钟。分离有机层，并且用60mL温水洗涤。减压浓缩出DCM至25mL，加入2-丙醇(4.65mL)，并且将温度调节至约50℃.然后在1小时期间加入90mL的正庚烷。当加入约22mL的正庚烷时，在溶液中加入晶种。混合物在6小时期间冷却至 0℃，然后搅拌过夜。过滤出产物，用正庚烷洗涤，并且在50℃真空干燥。产率 86.8％。
实施例5：制备(S)-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H- 吡唑-1-基)丙基-2-基)氨基叔丁酯(21)
将(S)-(1-(1H-吡唑-1基)丙基-2-基)氨基叔丁酯(20)(50g)、THF(70mL)在室温在氮气气氛下混合。将混合物冷却至0℃，在0-5℃，历经2-3小时滴加n-BuLi (179g,1.42M,Inhexane)，并且将混合物在0-5℃搅拌1小时。在0-5℃，历经45分钟滴加硼酸三异丙酯(68g)。将混合物置于室温并且搅拌1-2小时。在室温，历经20- 30分钟向该混合物中分批加入频哪醇(38.8g)，随后搅拌45分钟。将混合物冷却至 0℃，并且在0-5℃历经30分钟滴加乙酸(39g)。将混合物置于室温并且保持12-14 小时。随后将混合物冷却至0℃，并且在0-5℃，历经30分钟滴加水。将混合物置于室温并且搅拌30分钟。分离水层，并且用甲苯(200mL)萃取。合并有几层用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机层减压浓缩，残留物加入正庚烷中搅拌过滤，得产物 62g.
实施例6：制备S-(1-(3-(3-氯-4氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基-2-基)氨基叔丁酯 (22)
加入乙腈(50mL)、水(50mL)、碳酸钾(21.07g,2.07当量)，(S)-(1-(1H-吡唑-1 基)丙基-2-基)氨基叔丁酯(20)(14.0g，1.0当量)和2-氯-5-溴苄腈(21.0g,1.17当量)。将混合物在氮气气氛下回流约0.5小时。将混合物在氮气保护下冷却至60-70℃。在氮气保护下加入乙酸钯(0.10g，0.007当量)和三苯基膦(0.40g，0.024当量)。在 70℃搅拌反应2小时。在65-70℃分离并且从反应混合物中除去水相。向反应混合物中加入2mL氨水(25％)，然后将其冷却至20℃。在20℃逐渐加入水(80mL)。将混合物在20℃搅拌过夜。将结晶产物过滤并且用乙腈：水1：1(20mL)洗涤两次。将产物在50-60℃减压干燥。产量17.18g(92.3％)。
实施例7：制备(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(6)
将S-(1-(3-(3-氯-4氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基-2-基)氨基叔丁酯(22)(10g)加入10mL4N盐酸二氧六环溶液中,10℃搅拌反应3小时，过滤得产物，真空干燥的产量8.0g。
实施例8：制备(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基) 丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(8)
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(6)(10g)溶于甲苯中，氮气保护下降温至0℃，加入叔丁醇钾20g，保持温度在0℃，搅拌1小时。在 0℃下，滴入3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(11)(10g)。0℃搅拌1小时，升温至室温搅拌1小时。降温至0℃，加入20mL水和100mL乙酸乙酯，分层，有机层减压浓缩，得产物15.4g。
实施例9：制备N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将100mg(0.25mmol)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(8)和5mLEtOH加入反应烧瓶中，并且作为 EtOH悬浮液缓慢加入19mg(0.5mmol)硼氢化钠。将反应搅拌过夜至完成。滴加 0.5mL水和1mL0.5MHCl。将溶液蒸发至干，并且加入20mLDCM.将混合物用 10mL1M碳酸氢钠和10mL水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压浓缩得76mg产物。收率76％。

Claims (5)

1.制备N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的方法,反应式如下:
2.具有如权利要求1所示的化合物6的制备方法，其特征在于化合物17和化合物18发生碳碳偶联反应。
3.具有如权利要求1所示的化合物6的制备方法，其特征在于化合物19与化合物5发生取代反应得到化合物20；化合物20发生取代反应制得化合物21；化合物21与化合物1发生碳碳偶联反应得到化合物22；化合物22脱掉保护得到化合物6。
4.具有如权利要求1所示的化合物8的制备方法，其特征在于化合物6和化合物11发生胺酯交换反应。
5.具有如权利要求1所示的化合物15的制备方法，其特征在于化合物6和化合物13发生胺酯交换反应。
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