CN111116476A - 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法。本发明所述的方法，其经过一步Suzuki反应后，经脱保护，羟胺缩合和酰胺缩合反应后得到多拉米胺。本发明的反应步数少，每步反应产率较高且操作简便，因此整条路线的总收率较高，同时具有良好的实验操作性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法。
背景技术
前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，2018年全世界约有120万男性被诊断患有前列腺癌，358000人死于该疾病。多拉米胺(Darolutamide)是一种非甾体雄激素受体(AR)拮抗剂，具有独特的化学结构，可以与受体高亲和力结合，具有强烈的拮抗活性，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。2019年7月30日，美国FDA批准BAYER HEALTHCARE公司的多拉米胺片剂(口服，规格300MG，商品名NUBEQA)上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。
多拉米胺的分子量为398.85，分子式为C19H19ClN6O2。其结构式如式I所示化合物：
目前多拉米胺的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备多拉米胺的方法，本方法合成步骤少(仅有4步)，每步反应产率高，操作简便，总收率高，所得产物纯度高。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物多拉米胺的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与盐酸乙醇溶液接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物多拉米胺，
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，相对于现有工艺路线长、收率低的缺陷，本发明的反应步数仅有4步，每步反应产率较高且操作简便(4步中有两步是直接析出产物)，因此整条路线的总收率较高，同时具有良好的实验操作性，其反应步骤简单，不需要进行极低温反应，反应条件温和，易于实现工业产业化。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、所述碱、所述催化剂的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将化合物1、化合物2溶解于THF和H2O中，加入所述碱和所述催化剂，抽真空并用氮气置换三次，反应液保持40℃搅拌反应，冷却至室温后加入EA中后分离有机层，水层用EA中萃取，合并有机相后浓缩，进行柱层析纯化得式3所示化合物。由此，可以提升化合物1、化合物2接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，更优选所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的至少之一，优选所述无机碱为选自碳酸钾。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述催化剂为钯催化剂，优选所述钯催化剂为选自二(三苯基膦)二氯化钯((Ph3P)2PdCl2)、四(三苯基膦)钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、醋酸钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少之一，更优选所述钯催化剂为选自(Ph3P)2PdCl2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、所述碱、所述催化剂的摩尔比为1:(0.98～1.3):(1.8～3):(0.025～0.1)，优选所述化合物1、化合物2、碳酸钾、(Ph3P)2PdCl2的摩尔比为1:1:2:0.05。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述反应液保持40℃搅拌反应的时间为2小时45分钟～3小时30分钟。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(10～30):1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂洗脱，优选柱层析采用体积比为20:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂洗脱。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将化合物1(6.0g,27.7mmol)和化合物2(5.43g,27.7mmol)溶解于THF(50mL)和H2O(10mL)中，加入K2CO3(7.66g,55.4mmol)和(Ph3P)2PdCl2(972mg,1.385mmol)，抽真空并用氮气置换三次，反应液保持40℃搅拌反应3h，冷却至室温后加入EA(30mL)中后分离有机层，水层用EA(30mL)中萃取，合并有机相后浓缩，柱层析(采用体积比为20:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱)纯化得式3所示化合物。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，向化合物3(6.0g,1.0eq)的EtOH溶液(16mL)中缓慢加入4M的盐酸乙醇溶液(16mL)，30℃搅拌反应2h。反应液降温至-10℃，搅拌反应0.5h。反应液中析出大量白色固体(化合物4的盐酸盐)，固体过滤后用干燥EtOH溶液(16mL)洗涤。所得固体溶于H2O(8mL)和EtOH溶液(8mL)，缓慢滴加质量分数为50％的NaOH水溶液(2.5eq)。反应液25℃搅拌反应2h析出大量白色固体，固体过滤后用温水(30℃)洗涤后烘干得到式4所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自乙酸乙酯。由此，可以提升式4所示化合物、式5所示化合物、PPh3、DIAD接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：N2保护下，向乙酸乙酯中加入化合物4、化合物5，搅拌中再加入PPh3，N2置换三次后反应液搅拌15min缓慢滴加DIAD，室温反应3h，反应毕，在室温下反应液加入浓盐酸后搅拌1h，反应液加入H2O和DCM后搅拌分液，有机相加入pH＝1的稀盐酸。合并水相，水相加入质量分数为20％的NaOH溶液调节pH＝11后加入DCM萃取。有机相干燥浓缩，得式6所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、PPh3、DIAD的摩尔比为1:(0.5～1.5):(0.98～1.3):(0.95～1.2)，优选式4所示化合物、式5所示化合物、PPh3、DIAD的摩尔比为1:1：1:1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：N2保护下，向乙酸乙酯(30mL)中加入化合物4(3.0g，14.73mmol)、化合物5(2.58g，14.73mmol)，搅拌中再加入PPh3(3.86g，14.73mmol)，N2置换三次后反应液搅拌15min缓慢滴加DIAD(2.98g，14.73mmol)，室温反应3h，反应毕，在室温下反应液加入浓盐酸(10.0eq)后搅拌1h，反应液加入H2O(15mL)和DCM(30mL)后搅拌分液，有机相加入pH＝1的稀盐酸(30mL)。合并水相，水相加入质量分数为20％的NaOH溶液调节pH＝11后加入DCM(30mL)萃取。有机相干燥浓缩，得式6所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自THF。由此，可以提升式6所示化合物与式7所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：在-10℃～0℃下，向THF中加入化合物6、化合物7、DIPEA和HATU，在-10℃～0℃下搅拌反应，反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，EA(25mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式I所示化合物Darolutamide。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，化合物6、化合物7、DIPEA、HATU的摩尔比为1:(0.98～1.3):(1.8～3):(0.98～1.5)，优选化合物6、化合物7、DIPEA、HATU的摩尔比为1:1:2:1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，可以于-10℃～0℃下，使化合物6、化合物7、DIPEA、HATU接触搅拌反应1～2h，由此，可以提升化合物6、化合物7、DIPEA、HATU接触的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：在-10℃下，向化合物6(2.61g,10mmol),化合物7(1.56g,10mmol)的THF(25mL)溶液中加入DIPEA(2.58g,20mmol)和HATU(3.8g,10mmol)，保持在-10℃下搅拌反应2h。反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，EA(25mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)纯化得式I所示化合物Darolutamide。
根据本发明的实施例，式I所示化合物Darolutamide的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的制备抗肿瘤药物Darolutamide的方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，其初始产物经过一步Suzuki反应后，经脱保护，羟胺缩合和酰胺缩合后合成目标分子Darolutamide。相对于现有合成路线的反应步骤均在10步以上，本路线反应步数仅有4步，每步反应产率较高且操作简便(4步中有两步是直接析出产物)。因此整条路线的总收率较高，同时具有良好的实验操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
室温下，将化合物1(6.0g,27.7mmol)和化合物2(5.43g,27.7mmol)溶解于THF(50mL)和H2O(10mL)中，加入K2CO3(7.66g,55.4mmol)和催化剂(Ph3P)2PdCl2(972mg,1.385mmol)，抽真空并用氮气置换三次，反应液保持40℃搅拌反应3h，冷却至室温后加入EA(30mL)中后分离有机层，水层用EA(30mL)中萃取，合并有机相后浓缩，柱层析(采用体积比为20:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱)纯化得式3所示化合物，得量6.5g，收率81.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝288.2(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
室温下，将化合物1(6.0g,27.7mmol)和化合物2(5.31g,27.1mmol)溶解于THF(50mL)和H2O(10mL)中，加入K2CO3(6.9g,49.9mmol)和催化剂(Ph3P)2PdCl2(486mg,1.385mmol)，抽真空并用氮气置换三次，反应液保持40℃搅拌反应2小时45分钟，冷却至室温后加入EA(30mL)中后分离有机层，水层用EA(30mL)中萃取，合并有机相后浓缩，柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱)纯化得式3所示化合物，得量6.2g，收率77.7％。
实施例3式3所示化合物的合成
室温下，将化合物1(6.0g,27.7mmol)和化合物2(7.06g,36mmol)溶解于THF(50mL)和H2O(10mL)中，加入K2CO3(11.5g,83.2mmol)和催化剂(Ph3P)2PdCl2(1944mg,1.385mmol)，抽真空并用氮气置换三次，反应液保持40℃搅拌反应3.5h，冷却至室温后加入EA(30mL)中后分离有机层，水层用EA(30mL)中萃取，合并有机相后浓缩，柱层析(采用体积比为30:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱)纯化得式3所示化合物，得量6.3g，收率79.0％。
实施例4式4所示化合物的合成
室温下，向化合物3(6.0g,1.0eq)的EtOH溶液(16mL)中缓慢加入4M的盐酸乙醇溶液(16mL)，30℃搅拌反应2h。反应液降温至-10℃，搅拌反应0.5h。反应液中析出大量白色固体(化合物4的盐酸盐)，固体过滤后用干燥EtOH溶液(16mL)洗涤。所得固体溶于H2O(8mL)和EtOH溶液(8mL)，缓慢滴加质量分数为50％的NaOH水溶液(2.5eq)。反应液25℃搅拌反应2h析出大量白色固体，固体过滤后用温水(30℃)洗涤后烘干得到式4所示化合物的固体，得量3.6g，收率84.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝204.2(M+1)+。
实施例5式6所示化合物的合成
N2保护下，向乙酸乙酯(30mL)中加入化合物4(3.0g，14.73mmol)、化合物5(2.58g，14.73mmol)，搅拌中再加入三苯基膦(3.86g，14.73mmol)，N2置换三次后反应液搅拌15min缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.98g，14.73mmol)，室温反应3h，反应毕，在室温下反应液加入浓盐酸(10.0eq)后搅拌1h，反应液加入H2O(15mL)和DCM(30mL)后搅拌分液，有机相加入pH＝1的稀盐酸(30mL)。合并水相，水相加入质量分数为20％的NaOH溶液调节pH＝11后加入DCM(30mL)萃取。有机相干燥浓缩，得式6所示化合物，得量2.90g，收率75.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝261.2(M+1)+。
实施例6式6所示化合物的合成
N2保护下，向乙酸乙酯(30mL)中加入化合物4(3.0g，14.73mmol)、化合物5(1.29g，7.37mmol)，搅拌中再加入三苯基膦(3.79g，14.44mmol)，N2置换三次后反应液搅拌15min缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.83g，14.0mmol)，室温反应3h，反应毕，在室温下反应液加入浓盐酸(10.0eq)后搅拌1h，反应液加入H2O(15mL)和DCM(30mL)后搅拌分液，有机相加入pH＝1的稀盐酸(30mL)。合并水相，水相加入质量分数为20％的NaOH溶液调节pH＝11后加入DCM(30mL)萃取。有机相干燥浓缩，得式6所示化合物，得量2.63g，收率68.6％。
实施例7式6所示化合物的合成
N2保护下，向乙酸乙酯(30mL)中加入化合物4(3.0g，14.73mmol)、化合物5(3.87g，22.1mmol)，搅拌中再加入三苯基膦(5.02g，19.15mmol)，N2置换三次后反应液搅拌15min缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.57g，17.68mmol)，室温反应3h，反应毕，在室温下反应液加入浓盐酸(10.0eq)后搅拌1h，反应液加入H2O(15mL)和DCM(30mL)后搅拌分液，有机相加入pH＝1的稀盐酸(30mL)。合并水相，水相加入质量分数为20％的NaOH溶液调节pH＝11后加入DCM(30mL)萃取。有机相干燥浓缩，得式6所示化合物，得量2.77g，收率72.1％。
实施例8式I所示化合物Darolutamide的合成
在-10℃下，向THF(25mL)中加入化合物6(2.61g,10mmol)、化合物7(1.56g,10mmol)、DIPEA(2.58g,20mmol)和HATU(3.8g,10mmol)，保持在-10℃下搅拌反应2h。反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，EA(25mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)纯化得式I所示化合物Darolutamide，得量2.92g，收率73.2％，HPLC纯度99.3％。
LC-MS(APCI):m/z＝399.3(M+1)+。
实施例9式I所示化合物的合成
在-5℃下，向THF(25mL)中加入化合物6(2.61g,10mmol)、化合物7(1.53g,9.8mmol)、DIPEA(2.32g,18mmol)和HATU(3.73g,9.8mmol)，保持在-5℃下搅拌反应1.5h。反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，EA(25mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)纯化得式I所示化合物Darolutamide，得量2.72g，收率68.2％，HPLC纯度99.4％。
实施例10式I所示化合物的合成
在0℃下，向THF(25mL)中加入化合物6(2.61g,10mmol)、化合物7(2.03g,13mmol)、DIPEA(3.87g,30mmol)和HATU(5.7g,15mmol)，保持在0℃下搅拌反应1h。反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，EA(25mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)纯化得式I所示化合物Darolutamide，得量2.82g，收率70.7％，HPLC纯度99.0％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式I所示化合物多拉米胺的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与盐酸乙醇溶液接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物多拉米胺，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将化合物1、化合物2溶解于THF和H2O中，加入所述碱和所述催化剂，抽真空并用氮气置换三次，反应液保持40℃搅拌反应，冷却至室温后加入EA中后分离有机层，水层用EA中萃取，合并有机相后浓缩，进行柱层析纯化得式3所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，所述碱为有机碱或无机碱，
任选地，所述碱为无机碱，
任选地，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的至少之一，
任选地，所述无机碱为选自碳酸钾。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为钯催化剂，
任选地，所述钯催化剂为选自二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、醋酸钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的至少之一，
任选地，所述钯催化剂为选自(Ph3P)2PdCl2。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、所述碱、所述催化剂的摩尔比为1:(0.98～1.3):(1.8～3):(0.025～0.1)，优选所述化合物1、化合物2、碳酸钾、(Ph3P)2PdCl2的摩尔比为1:1:2:0.05。
任选地，在步骤(1)中，所述反应液保持40℃搅拌反应的时间为2小时45分钟～3小时30分钟。
任选地，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(10～30):1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂洗脱，优选柱层析采用体积比为20:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂洗脱。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：N2保护下，向乙酸乙酯中加入化合物4、化合物5，搅拌中再加入PPh3，N2置换三次后反应液搅拌15min缓慢滴加DIAD，室温反应3h，反应毕，在室温下反应液加入浓盐酸后搅拌1h，反应液加入H2O和DCM后搅拌分液，有机相加入pH＝1的稀盐酸，合并水相，水相加入质量分数为20％的NaOH溶液调节pH＝11后加入DCM萃取。有机相干燥浓缩，得式6所示化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、PPh3、DIAD的摩尔比为1:(0.5～1.5):(0.98～1.3):(0.95～1.2)，优选式4所示化合物、式5所示化合物、PPh3、DIAD的摩尔比为1:1：1:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：在-10℃～0℃下，向THF中加入化合物6、化合物7、DIPEA和HATU，在-10℃～0℃下搅拌反应，反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，EA(25mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式I所示化合物Darolutamide。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，化合物6、化合物7、DIPEA、HATU的摩尔比为1:(0.98～1.3):(1.8～3):(0.98～1.5)，优选化合物6、化合物7、DIPEA、HATU的摩尔比为1:1:2:1；
任选地，在步骤(4)中，可以于-10℃～0℃下，使化合物6、化合物7、DIPEA、HATU接触搅拌反应1～2h；
任选地，在步骤(4)中，所述柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将化合物1(6.0g,27.7mmol)和化合物2(5.43g,27.7mmol)溶解于THF(50mL)和H2O(10mL)中，加入K2CO3(7.66g,55.4mmol)和(Ph3P)2PdCl2(972mg,1.385mmol)，抽真空并用氮气置换三次，反应液保持40℃搅拌反应3h，冷却至室温后加入EA(30mL)中后分离有机层，水层用EA(30mL)中萃取，合并有机相后浓缩，柱层析(采用体积比为20:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱)纯化得式3所示化合物；
所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，向化合物3(6.0g,1.0eq)的EtOH溶液(16mL)中缓慢加入4M的盐酸乙醇溶液(16mL)，30℃搅拌反应2h，反应液降温至-10℃，搅拌反应0.5h，反应液中析出大量白色固体(化合物4的盐酸盐)，固体过滤后用干燥EtOH溶液(16mL)洗涤，所得固体溶于H2O(8mL)和EtOH溶液(8mL)，缓慢滴加质量分数为50％的NaOH水溶液(2.5eq)，反应液25℃搅拌反应2h析出大量白色固体，固体过滤后用温水(30℃)洗涤后烘干得到式4所示化合物；
所述在步骤(3)中，包括如下步骤：N2保护下，向乙酸乙酯(30mL)中加入化合物4(3.0g，14.73mmol)、化合物5(2.58g，14.73mmol)，搅拌中再加入PPh3(3.86g，14.73mmol)，N2置换三次后反应液搅拌15min缓慢滴加DIAD(2.98g，14.73mmol)，室温反应3h，反应毕，在室温下反应液加入浓盐酸(10.0eq)后搅拌1h，反应液加入H2O(15mL)和DCM(30mL)后搅拌分液，有机相加入pH＝1的稀盐酸(30mL)，合并水相，水相加入质量分数为20％的NaOH溶液调节pH＝11后加入DCM(30mL)萃取，有机相干燥浓缩，得式6所示化合物；
所述在步骤(4)中，包括如下步骤：在-10℃下，向化合物6(2.61g,10mmol),化合物7(1.56g,10mmol)的THF(25mL)溶液中加入DIPEA(2.58g,20mmol)和HATU(3.8g,10mmol)，保持在-10℃下搅拌反应2h，反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，EA(25mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析(柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)纯化得式I所示化合物Darolutamide。
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