CN111072660A - 一种瑞来巴坦的简便制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞来巴坦的简便制备方法，利用(S)‑N‑保护基‑5‑氧代‑2‑哌啶甲酸或其盐形式为起始原料，先制备得到关键中间体(2S,5R)‑5‑苄氧胺基哌啶‑2‑甲酸，然后与光气、固体光气或双光气经酰氯化、环脲化、与1‑保护基‑4‑氨基哌啶反应，得到(2S,5R)‑6‑苄氧基‑N‑(1‑保护基哌啶‑4‑基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺，再经脱苄基、磺酰氧化、成铵盐、脱保护基制得瑞来巴坦。本发明原料价廉易得，成本低；工艺过程操作安全简便，废水、废盐产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高、纯度和收率高，利于工业化生产。

Description

一种瑞来巴坦的简便制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞来巴坦的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
瑞来巴坦(Relebactam，I)是默克公司研发的一种新型二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，其结构和阿维巴坦类似。瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合疗法关键Ⅲ期研究取得了积极的试验数据，与亚胺培南-西司他丁方案相比，瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合可以有效治疗亚胺培南非敏感性细菌感染，且具有较低的肾毒性。因此，研究瑞来巴坦的合成和作用具有重要意义。瑞来巴坦(I)的CAS号为1174018-99-5，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(N-(4-哌啶基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸，结构式如下：
Figure BDA0001836594070000011
文献“Organic Letters,2014,16,174-177”以及专利文献US9556174均使用(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺作为关键中间体制备瑞来巴坦(I)。其以S-哌啶-2-甲酸为起始原料，经过酶选择性氧化制备(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸，利用邻硝基苯磺酰氯保护哌啶环氨基得到1-(2-硝基)苯磺酰基-(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸，然后内酯化，和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶取代反应，羟基保护得到(2S,5S)-1-(2-硝基)苯磺酰基-5-(2-硝基)苯磺酰氧基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，再和N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代得到(2S,5R)-1-(2-硝基)苯磺酰基-5-(N-苄氧基-N-对硝基苯磺酰基)-氨基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，再经巯基乙酸碱性条件下脱对硝基苯磺酰基得到(2S,5R)-5-苄氧氨基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，然后三光气-有机胺环脲化得到关键中间体(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，再经脱苄基、硫酸酯化、脱叔丁氧羰基制备瑞利巴坦，见反应路线1。
Figure BDA0001836594070000021
上述反应路线1所用原料不易获得，原料纯度低，使用邻硝基苯磺酰氯依次进行哌啶环、羟基的保护，邻硝基苯磺酰氯使用量大，N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代反应收率低，巯基乙酸碱性条件下脱对硝基苯磺酰基选择性低，且使用特殊臭味的巯基乙酸，操作环境差；上述反应路线1废盐量大，废水量大，原子经济性差，操作繁琐，总收率低，不利于工业化生产。
专利文献US9556174使用(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸钠和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶为原料，经过EDC盐酸盐和1-羟基苯并三唑偶合反应，得到关键中间体，再经脱苄基、硫酸酯化、脱叔丁氧羰基制备瑞来巴坦，见反应路线2。
Figure BDA0001836594070000022
上述反应路线2所用原料(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸钠价格高，不易获得，实际工业化价值较低。
文献“Organic Letters，2011,13,5480-5483”报道了以L-焦谷氨酸为起始原料，先与N-苄氧羰基-4-氨基哌啶在EDC盐酸盐和1-羟基苯并三唑作用下缩合形成酰胺中间体，再于DMAP作用下，利用二碳酸二叔丁酯进行氮保护。所得中间体在叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜作用下开环得到增加一个碳原子的硫鎓中间体，再利用铱催化关环得到N-Boc-5-氧代-2-哌啶甲酰胺类的中间体。所得中间体经硼氢化锂选择性还原羰基得到S构型的醇中间体，然后以磺酰氯如对三氟甲基苯磺酰氯保护羟基，再利用N-Boc-苄氧胺取代羟基，并与对甲苯磺酸成盐。所得对甲苯磺酸盐在碱性条件下与三光气反应得到中间体5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸(VII)，再与三氧化硫吡啶、四丁基硫酸氢铵反应、酸性水解即得产品I。
Figure BDA0001836594070000031
上述反应路线3中使用了EDC盐酸盐、1-羟基苯并三唑作为缩合剂，原子经济性低；所用三甲基碘化亚砜和金属铱催化剂价格昂贵，大大增加了产品成本。该路线操作繁琐，成本高，不利于实现工业化。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种瑞来巴坦的简便制备方法，具体包括关键中间体(2S,5R)-5-苄氧胺基哌啶-2-甲酸的制备，以及利用上述关键中间体制备瑞来巴坦。本发明原料价廉易得，不需要价格昂贵的保护剂和羰基化试剂，成本低；工艺过程操作安全简便，废水、废盐产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高、纯度和收率高，利于工业化生产。
术语说明：
式II化合物：(S)-N-保护基-5-氧代-2-哌啶甲酸；结构式中，PG代表保护基；
式III化合物：(2S,5R)-5-苄氧胺基哌啶-2-甲酸；结构式中，Bn代表苄基；
式IV化合物：(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-保护基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
式V化合物：[(2S,5R)-2-(N-(1-保护基哌啶-4-基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸四正丁基铵盐；其中，Bu代表正丁基；
式VI化合物：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸酯；
式VII化合物：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸；
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种瑞来巴坦的制备方法，包括步骤：
(1)由式II化合物或其盐形式制备式III化合物；
Figure BDA0001836594070000041
其中，式II化合物结构式中，PG保护基为苄基、苯甲酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷氧羰基；
(2)于溶剂E中，式III化合物和光气、固体光气或双光气经酰氯化、环脲化反应，然后与1-保护基-4-氨基哌啶反应制备式IV化合物；
Figure BDA0001836594070000042
(3)于溶剂F中，式IV化合物经脱苄基、磺酰氧化、成铵盐反应制备式V化合物；
Figure BDA0001836594070000043
(4)于溶剂G中，式V化合物脱保护基制备瑞来巴坦(I)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，
途径1包括步骤：
①于溶剂A中，式II化合物或其盐形式经酯化、脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、酯化、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化、酯化反应制得式VI化合物；
Figure BDA0001836594070000051
其中，式VI化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基；
②于溶剂B中，式VI化合物经酸性条件下还原、碱中和、草酸手性拆分反应；然后经碱性水解、酸化得到式III化合物；
途径2包括步骤：
①于溶剂A1中，式II化合物或其盐形式经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化得到式VII化合物；
Figure BDA0001836594070000052
②于溶剂B1中，式VII化合物经酸性条件下还原、草酸手性拆分反应；然后经碱化、酸化得到式III化合物；
或，于溶剂C中，利用手性小分子诱导，还原式VII化合物得到式III化合物；
或，于溶剂D中，利用金属催化剂催化不对称还原式VII化合物，选择性得到式III化合物。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤①中，所述溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-12:1；优选的，所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-8:1。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤①中，所述酯化反应是式II化合物或其盐形式于酸性试剂、醇溶剂的存在下进行，或者，式II化合物或其盐形式于酯化试剂的存在下进行；所述酸性试剂为三光气或二氯亚砜，酸性试剂与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述酯化试剂为硫酸酯、碳酸酯或对甲苯磺酸酯，酯化试剂与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述酯化反应温度为-10-100℃，进一步优选的，所述酯化反应温度为30-80℃。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤①中，所述亚胺化反应是在碱存在下进行的；所述碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、乙醇钠、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙中的一种或两种以上的组合，所述有机碱为三甲胺、三乙胺或三正丁胺中的一种或两种以上的组合；所述碱与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述苄氧胺盐酸盐与式II化合物的摩尔比为0.9-1.5:1；所述亚胺化反应温度为20-100℃。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤①中，所述脱保护基反应是于催化剂存在下，经氢气还原脱保护基；所述催化剂为钯碳或雷尼镍；所述催化剂的质量是式II化合物质量的2-30％；进一步优选的，所述催化剂的质量是式II化合物质量的2-15％；所述脱保护基反应温度为20-40℃。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式VI化合物的质量比为1-20:1；优选的，所述溶剂B与式VI化合物的质量比为1-12:1。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，所述酸性条件下还原反应是于酸性试剂和还原剂的存在下进行的；所述酸性试剂为浓硫酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸或硼酸；所述酸性试剂与式VI化合物的摩尔比为1.0-6.0:1；所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾；所述还原剂与式VI化合物的摩尔比为2.0-4.0:1；所述还原反应温度为-20-30℃；进一步优选的，所述还原反应温度为-15-10℃。还原反应时间为2-5小时。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，所述碱中和所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙或氨水中的一种或两种以上的组合；所述碱与式VI化合物的摩尔比为8-15:1；所述中和反应温度为-10-30℃；进一步优选的，所述中和反应温度为-5-25℃。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，所述草酸手性拆分中所用草酸与式VI化合物的摩尔比为1-2:1；所述草酸手性拆分的反应温度为30-50℃。草酸手性拆分的反应时间为0.5-3小时。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，所述碱性水解所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VI化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱性水解反应温度为70-90℃。所述碱性水解反应时间为3-7小时。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，所述酸化是使用盐酸、硫酸或磷酸调节体系的pH值至5.0-6.0。
根据本发明，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤①中，所述溶剂A1种类以及用量、脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应的条件与途径1步骤①中的溶剂A种类以及用量、脱保护基和亚胺化反应的条件一致。
根据本发明，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，式VII化合物的酸性条件下还原、草酸手性拆分、酸化反应中的反应条件与途径1步骤②中的反应条件一致。途径2步骤②中溶剂B1的种类，以及与式VII化合物的质量比与途径1步骤②中溶剂B的种类，以及与式VI化合物的质量比一致。途径2步骤②中碱化所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VII化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱化反应温度为20-40℃。所述碱化反应时间为1-5小时。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，所述溶剂C或溶剂D为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、氯苯、异丙醇或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C或溶剂D与式VII化合物的质量比为4-15:1。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，利用手性小分子诱导还原式VII化合物的反应包括步骤：于溶剂C中，利用手性小分子诱导，在还原剂存在下还原式VII化合物，然后经碱化、酸化得到式III化合物。
进一步优选的，所述手性小分子为D-氨基酸、L-氨基酸、D-酒石酸、L-酒石酸、D-苹果酸、L-苹果酸、R-1-苯乙胺或S-1-苯乙胺；所述手性小分子与式VII化合物的摩尔比为0.1-2:1；所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾；所述还原剂与式VII化合物的摩尔比为2.0-4.0:1；所述还原反应温度为0-100℃，优选为0-60℃；所述碱化所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VII化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱化反应温度为20-40℃；所述酸化是使用盐酸、硫酸或磷酸调节体系的pH值至5.0-6.0。
优选的，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，所述利用金属催化剂催化不对称还原式VII化合物的反应是于金属催化剂、氢气的存在下进行的；所述金属催化剂为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑、格拉布催化剂、铱/氧化铝、双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸酯或(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐；所述金属催化剂与式VII化合物的质量比为1％-15％:1，进一步优选的，所述金属催化剂与式VII化合物的质量比为8％-13％:1；所述不对称还原反应温度为0-100℃；进一步优选的，所述不对称还原反应温度为20-60℃。
根据本发明，步骤(1)中，所述式II化合物可按现有技术制备得到；优选可按照中国专利文献CN107540601A制备得到。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂E为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E与式III化合物的质量比为3-50:1；优选的，所述溶剂E与式III化合物的质量比为5-40:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式III化合物和光气、固体光气或双光气的酰氯化、环脲化反应均是在20-120℃下进行；优选的，所述酰氯化、环脲化反应温度均为20-80℃；所述光气、固体光气或双光气和式III化合物的摩尔比为1-3:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述1-保护基-4-氨基哌啶为1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶、1-苄氧羰基-4-氨基哌啶或1-(9-芴甲氧羰基)-4-氨基哌啶。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述1-保护基-4-氨基哌啶与式III化合物的摩尔比为1-5:1；所述与1-保护基-4-氨基哌啶反应的温度为-20-40℃；优选的，所述与1-保护基-4-氨基哌啶反应的温度为-15-10℃。
根据本发明优选的，步骤(2)中，与1-保护基-4-氨基哌啶的反应是在碱存在下进行的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基苯胺或N,N-二甲胺基吡啶；所述碱与式III化合物的摩尔比为0.1-15:1，调节体系的pH值至8-9。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述溶剂F为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F与式IV化合物的质量比为3-30:1；优选的，所述溶剂F与式IV化合物的质量比为3-10:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述脱苄基反应是于金属催化剂、氢源存在下进行的；所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯、氯化钯、醋酸钯或雷尼镍；所述金属催化剂与式IV化合物的质量比为1％-30％:1；优选的，所述金属催化剂与式IV化合物的质量比为1％-10％:1；所述氢源为甲酸铵、烷基硅试剂或氢气；当氢源为甲酸铵或烷基硅试剂时，所述氢源与式IV化合物的摩尔比为1-5:1；当氢源为氢气时，维持体系氢气压力为0.1-5MPa。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述磺酰氧化是于碱和磺酰氧化试剂存在下进行的；所述磺酰氧化试剂为三氧化硫三甲胺、三氧化硫三乙胺、三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺或三氧化硫吡啶络合物；所述磺酰氧化试剂与式IV化合物的摩尔比为1-3:1；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲胺基吡啶或2-甲基吡啶；所述碱与式IV化合物的摩尔比为1-3:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述脱苄基、磺酰氧化反应温度均为0-60℃；优选的，所述脱苄基、磺酰氧化反应温度均为20-40℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述成铵盐反应所用试剂为四正丁基醋酸铵或四正丁基硫酸氢铵；所述成铵盐反应所用试剂与式IV化合物的摩尔比为1-3:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述成铵盐反应温度为0-60℃；优选的，所述成铵盐反应温度为20-40℃。所述成铵盐反应时间为1-5小时。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述溶剂G为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、氯苯或卤代醇中的一种或两种以上的组合；所述卤代醇优选为2-氯乙醇、2,2二氯乙醇、2,2,2-三氯乙醇或2,2,2-三氟乙醇；所述溶剂G与式V化合物的质量比为4-12:1。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述脱保护基所用脱保护试剂为三氟乙酸、甲磺酸、氯化氢的有机溶液、四氟硼酸-乙醚络合物的有机溶液、三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷；所述脱保护试剂与式V化合物的摩尔比为1-4:1。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述脱保护基反应温度为0-80℃；优选的，所述脱保护基反应温度为10-40℃。脱保护基反应时间为1-5小时。
本发明描述为以下反应路线：
中间体式III化合物合成路线如下反应路线4或5所示：
Figure BDA0001836594070000091
利用中间体式III化合物制备瑞来巴坦(I)的合成路线如下反应路线6所示：
Figure BDA0001836594070000092
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以(S)-N-保护基-5-氧代-2-哌啶甲酸或其盐形式为起始原料，上述原料可按现有技术制备得到，原料价廉易得，不需要价格昂贵的保护剂和羰基化试剂，成本低；所涉及反应类型经典，反应条件易于控制，反应可操作性强，工艺过程操作安全简便，废水、废盐产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高、纯度和收率高，利于工业化生产。
2、中间体式III化合物和光气、固体光气或双光气经酰氯化、环脲化、胺解反应(与1-保护基-4-氨基哌啶的反应)可“一锅法”完成，各步反应均为经典反应，官能团反应单一，利于保证各步反应的选择性，纯度和收率高。
3、利用本发明方法，不仅可以制备瑞来巴坦，还可以利用不同的酰胺化试剂制备一系列的二氮杂双环辛酮类(DBOs)的β-内酰胺酶抑制剂产品，如Avibactam、Zidebactam，WCK 5153等。
Figure BDA0001836594070000101
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用式II化合物可参考专利CN107540601A方法制备，其余原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和ee％值。
实施例1：L-谷氨酸二乙酯盐酸盐的制备(式II化合物中间体的制备)
向装有球形冷凝管、干燥管、尾气吸收装置和恒压滴液漏斗的5L反应瓶中加入无水乙醇2.4L，搅拌下，加入L-谷氨酸294.0克(2.0摩尔)。将593.5克(2.0摩尔)三光气溶于1.5L的二氯甲烷中。0℃下，将三光气的二氯甲烷溶液滴加到含有L-谷氨酸的反应体系中，保持温度低于25℃。滴加完毕后，升温至50℃回流反应，直到固体完全溶解。停止反应，反应体系降温至室温，减压蒸除溶剂，得到透明浅黄色油状物。加入800ml甲基叔丁基醚打浆。抽滤，滤饼用100ml的甲基叔丁基醚洗涤三次，得到白色固体，于真空干燥箱45℃下干燥，得到白色晶体L-谷氨酸二乙酯盐酸盐474.58克，产率97.11％，气相纯度：97.06％。
实施例2：N-甲氧羰基甲基-N-苄基-L-谷氨酸二乙酯的制备(式II化合物中间体的制备)
向装有球形冷凝管、干燥管、温度计和恒压滴液漏斗的5L反应瓶中，加入乙腈4.0L。向体系中加入按实施例1方法制备的L-谷氨酸二乙酯盐酸盐480.0克(2.0摩尔)，室温搅拌溶解。向体系中加入无水碳酸钾829.2克(6.0摩尔)，室温搅拌。向体系中依次加入氯乙酸甲酯219.85克(2.02摩尔)，碘化钾33.85克(0.2摩尔)。将体系加热到80℃反应，GC检测反应完全后，向体系中加入氯化苄258.56克(2.04摩尔)，保持温度在80℃反应，GC检测反应完全后，停止反应，降到室温。过滤，滤饼用乙腈洗涤三次，滤液减压蒸除溶剂后再次减压蒸馏得到产物,为淡黄色粘稠液体683.42克，产率93.50％，气相纯度93.53％。
实施例3：(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)的制备
氮气保护下，向装有机械搅拌、冷凝管、干燥管、温度计和恒压滴液漏斗的1L反应瓶中，加入预先处理的甲苯500mL、32.16克(0.47摩尔)乙醇钠固体，搅拌，加热110℃至回流。将132.85克(0.36摩尔)实施例2制备的N-甲氧羰基甲基-N-苄基-L-谷氨酸二乙酯加入100mL甲苯中溶解，转至恒压滴液漏斗中。在回流的条件下，开始滴加原料的甲苯溶液，滴加完毕后继续回流反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温，将反应体系缓慢滴加到400mL饱和氯化铵溶液中，充分搅拌。将混合物转移至分液漏斗中，静置分液，水相用80mL甲苯萃取5次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸除甲苯后得到红棕色粘稠物108.0克，无需纯化，直接用于下一步。
将粘稠物转移到装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的1L反应瓶中，加入18％的盐酸650mL。加热100℃至回流反应，HPLC检测反应完全后，停止加热，降到室温。将体系转移至分液漏斗中，用80mL甲基叔丁基醚洗涤5次。水相减压蒸除大部分的水，剩余水相室温静置结晶。抽滤，滤饼用40mL丙酮洗涤4～5次得到白色固体，真空干燥后得到67.0克(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)，为盐酸盐的形式，产率为70.0％，HPLC纯度为95.46％。
实施例4：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸乙酯(VI)的制备(途径1之步骤①)
向装有球形冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗的1L反应瓶中，加入乙酸乙酯500mL，135.0克(0.5摩尔)按实施例1-3方法制备的(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)盐酸盐，58.3克(0.55摩尔)碳酸钠，搅拌。通过恒压滴液漏斗将84.7克(0.55摩尔)硫酸二乙酯滴加入体系中，10分钟滴加完成，升温至80℃进行回流酯化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。向体系中加入50克水，搅拌30分钟后，转至分液漏斗中，静置分液。以40克水洗涤乙酸乙酯相后，无水硫酸钠干燥。
滤除硫酸钠，将乙酸乙酯相转移至高压釜中，加入4.0克10％的钯碳，合釜。氮气置换三次后，再以氢气置换三次，最后维持氢气压力1MPa，30℃下搅拌反应至氢气压力不再降低后，继续保持搅拌1小时。氮气置换三次后，开釜。过滤，除去钯碳，得反应液。
将上述反应液转移至1L反应瓶中，加入53.0克(0.5摩尔)碳酸钠，80.0克(0.5摩尔)苄氧胺盐酸盐，升温至80℃进行回流亚胺化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。向体系中加入80克水，搅拌30分钟后，转至分液漏斗中，静置分液。以40克水洗涤乙酸乙酯相后，无水硫酸钠干燥。减压除溶剂浓缩后得到淡黄色粘稠液体118.8克，收率86.0％，气相纯度96.7％。
实施例5：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸乙酯(VI)的制备(途径1之步骤①)
向装有球形冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗的1L反应瓶中，加入无水乙醇400mL，135.0克(0.5摩尔)按实施例1-3方法制备的(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)盐酸盐，搅拌。0℃下，将148.4克(0.5摩尔)三光气溶于100ml二氯甲烷中，通过恒压滴液斗滴加入体系中，20分钟滴加完成，保持温度低于25度。滴加完毕后，升温至50℃进行回流酯化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。减压蒸除溶剂后，向残余物中加入400ml无水乙醇，并转移至高压釜中，加入5.0克10％的钯碳，合釜。氮气置换三次后，再以氢气置换三次，最后维持氢气压力0.1MPa，30℃下搅拌反应至氢气压力不再降低后，继续保持搅拌1小时。氮气置换三次后，开釜。过滤，除去钯碳，减压蒸除乙醇。向残余物中加入600ml 5％的稀盐酸，转移至1L反应瓶中，40℃下搅拌反应1小时后，减压浓缩。向残余物中加入400ml乙酸乙酯，并转移至1L反应瓶中，加入106.0克(1.0摩尔)碳酸钠，80.0克(0.5摩尔)苄氧胺盐酸盐，升温至80℃进行回流亚胺化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。向体系中加入80克水，搅拌30分钟后，转至分液漏斗中，静置分液。以40克水洗涤乙酸乙酯相后，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到淡黄色粘稠液体112.0克，收率81.0％，气相纯度97.4％。
实施例6：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸乙酯(VI)的制备(途径1之步骤①)
向装有球形冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗的1L反应瓶中，加入无水乙醇400mL，135.0克(0.5摩尔)按实施例1-3方法制备的(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)盐酸盐，搅拌。-5℃下，将119.0克(1.0摩尔)二氯亚砜通过恒压滴液斗滴加入体系中，20分钟滴加完成，保持温度低于0℃。滴加完毕后，升温至80℃进行回流酯化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。
将反应液转移至高压釜中，加入5.0克10％的钯碳，合釜。氮气置换三次后，再以氢气置换三次，最后维持氢气压力0.1MPa，30℃下搅拌反应至氢气压力不再降低后，继续保持搅拌1小时。氮气置换三次后，开釜。过滤，除去钯碳，减压蒸除乙醇。向残余物中加入600ml5％的稀盐酸，转移至1L反应瓶中，40℃下搅拌反应1小时后，减压浓缩。向残余物中加入400ml乙酸乙酯，并转移至1L反应瓶中，加入106.0克(1.0摩尔)碳酸钠，80.0克(0.5摩尔)苄氧胺盐酸盐，升温至80℃进行回流亚胺化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。向体系中加入80克水，搅拌30分钟后，转至分液漏斗中，静置分液。以40克水洗涤乙酸乙酯相后，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到淡黄色粘稠液体127.4克，收率92.2.0％，气相纯度97.6％。
实施例7：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸乙酯(VI)的制备(途径1之步骤①)
向高压釜中，加入400ml无水乙醇，135.0克(0.5摩尔)按实施例1-3方法制备的(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)盐酸盐，5.0克10％的钯碳，合釜。氮气置换三次后，再以氢气置换三次，最后维持氢气压力0.1MPa，30℃下搅拌反应至氢气压力不再降低后，继续保持搅拌1小时。氮气置换三次后，开釜。过滤，除去钯碳。
将反应液转移至1L反应瓶中-5℃下，将119.0克(1.0摩尔)二氯亚砜通过恒压滴液斗滴加入体系中，20分钟滴加完成，保持温度低于0℃。滴加完毕后，升温至80℃进行回流酯化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。减压蒸除乙醇。向残余物中加入600ml5％的稀盐酸，转移至1L反应瓶中，40℃下搅拌反应1小时后，减压浓缩。
向残余物中加入400ml乙酸乙酯，并转移至1L反应瓶中，加入106.0克(1.0摩尔)碳酸钠，80.0克(0.5摩尔)苄氧胺盐酸盐，升温至80℃进行回流亚胺化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。向体系中加入80克水，搅拌30分钟后，转至分液漏斗中，静置分液。以40克水洗涤乙酸乙酯相后，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到淡黄色粘稠液体130.0克，收率94.0％，气相纯度97.6％。
实施例8：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸乙酯(VI)的制备(途径1之步骤①)
向高压釜中，加入400ml无水乙醇，135.0克(0.5摩尔)按实施例1-3方法制备的(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)盐酸盐，5.0克10％的钯碳，合釜。氮气置换三次后，再以氢气置换三次，最后维持氢气压力0.1MPa，30℃下搅拌反应至氢气压力不再降低后，继续保持搅拌1小时。氮气置换三次后，开釜。过滤，除去钯碳。减压蒸除乙醇。向残余物中加入600ml 5％的稀盐酸，转移至1L反应瓶中，40℃下搅拌反应1小时后，减压浓缩。
向残余物中加入400ml无水乙醇，并转移至1L反应瓶中，加入80.0克(0.5摩尔)苄氧胺盐酸盐，68.1克(1.0摩尔)乙醇钠，升温至80℃进行回流亚胺化反应。HPLC检测反应完全后，停止反应，降至室温，过滤，滤液经减压蒸馏蒸除乙醇。
向残余物中加入400ml二氯甲烷，120.2克(0.6摩尔)对甲苯磺酸乙酯，搅拌，升温至40℃进行回流酯化反应。GC检测反应完全后，停止反应，降至室温。向体系中加入80克水，搅拌30分钟后，转至分液漏斗中，静置分液。以40克水洗涤二氯甲烷相后，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到淡黄色粘稠液体114.7克，收率83.0％，气相纯度96.6％。
实施例9：5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸钠(VII-Na)的制备(途径2之步骤①)
向高压釜中，加入400ml无水乙醇，135.0克(0.5摩尔)按实施例1-3方法制备的(S)-N-苄基-5-氧代-2-哌啶甲酸(II)盐酸盐，5.0克10％的钯碳，合釜。氮气置换三次后，再以氢气置换三次，最后维持氢气压力0.1MPa，30℃下搅拌反应至氢气压力不再降低后，继续保持搅拌1小时。氮气置换三次后，开釜。过滤，除去钯碳。减压蒸除乙醇。向残余物中加入600ml 5％的稀盐酸，转移至1L反应瓶中，40℃下搅拌反应1小时后，减压浓缩。
向残余物中加入400ml无水乙醇，并转移至1L反应瓶中，加入80.0克(0.5摩尔)苄氧胺盐酸盐，68.1克(1.0摩尔)乙醇钠，升温至80℃进行回流亚胺化反应。HPLC检测反应完全后，停止反应，降至室温，过滤，滤液经减压蒸馏蒸除乙醇，所得固体为5R-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸钠(VII-Na)，无需处理，直接用于后续反应(实施例11和实施例12)。
实施例10：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(III)的制备(途径1之步骤②)
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克乙酸乙酯，加入27.6g(0.1摩尔)实施例4制得的5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸乙酯(VI)，在-10℃下，滴加50.4克浓硫酸(0.5摩尔)，滴完后，搅拌1小时。-10℃下，加入42.4克(0.2摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌反应5小时。保持温度0℃以下，加入100克水淬灭反应。25℃下，事先将100g碳酸氢钠加入400克水中，搅拌成均一浊液，加入体系中进行中和。分层，饱和食盐水洗涤有机层两次，每次25克。有机相浓缩回收溶剂，然后向所得剩余物中加入80克乙酸乙酯，40克乙醇，12.6克(0.1摩尔)草酸二水合物，加热至45℃，搅拌1小时后，冷却，过滤。先用60克乙酸乙酯/乙醇(2:1)混合液洗涤滤饼，再以50克乙酸乙酯洗涤。真空干燥，得到23.6克单一异构体5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸乙酯草酸盐，手性HPLC纯度99.6％，收率为64％。
向250ml反应瓶中加入上述所得产品，加入100ml 3mol/L的氢氧化钠水溶液，升温至80℃，搅拌反应5小时。冷却至室温，通过滴加质量浓度为30％的浓盐酸调节pH至5.0-6.0，析出产品。抽滤，以20克水洗涤，真空干燥，得到15.1克5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(III)，为白色固体，手性HPLC纯度99.2％,收率为94.4％，两步总收率60.4％。
实施例11：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(III)的制备(途径2之步骤②)
向高压釜中加入异丙醇/水(1:1V/V，240ml)，加入27.0克(0.1摩尔)实施例9所得5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸钠(VII-Na)，1.4克双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸酯，1.4克1,1’-双(二环己基膦)二茂铁。合釜，氮气置换三次后，再以氢气置换三次，最后维持氢气压力0.4MPa，30℃下搅拌反应至氢气压力不再降低后，继续保持搅拌1小时。氮气置换三次后，开釜。过滤，除去不溶物。减压蒸除溶剂，所得残余物以稀盐酸纯化，得到20.5克5R-苄氧氨基-2S-甲酸，为白色固体，手性HPLC纯度97.6％，收率82.0％。
实施例12：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(III)的制备(途径2之步骤②)
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500毫升反应瓶中加入200克乙酸乙酯，加入27.0克(0.1摩尔)实施例9所得5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸钠(VII-Na)，降温至-5℃，滴加入10.8克(0.11摩尔)浓硫酸，保持温度低于0℃，搅拌反应。继续降温至-15℃。将42.4克(0.2摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠溶于100ml乙酸乙酯，所得悬浊液缓慢滴加入体系中，-15℃搅拌反应至HPLC检测反应完成。向反应液中加入80克水，搅拌。抽滤，并用60ml乙酸乙酯和20ml水洗涤。将滤饼溶于80克甲醇，于35℃下，加入草酸甲醇溶液(9.0克(0.1摩尔)草酸溶于20克甲醇中)，很快析出沉淀，搅拌2小时后，静置1小时，抽滤。将滤饼转移至烧瓶中，加入70ml 3mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌1小时。向体系中加入浓盐酸，调节pH至5.0-6.0，析出固体，抽滤，以20克水洗涤。真空干燥后得到14.5克5R-苄氧氨基-2S-甲酸，为白色固体，手性HPLC纯度98.8％，收率58.0％。
实施例13：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(III)的制备(途径2之步骤②)
25℃下，向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500毫升反应瓶中加入200克乙酸乙酯，加入27.0克(0.1摩尔)实施例9所得5-苄氧亚胺基-2S-哌啶甲酸钠(VII-Na)，加入16.5克(0.11摩尔)D-酒石酸，搅拌半小时。降温至0℃，将42.4克(0.2摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠溶于100ml乙酸乙酯，所得悬浊液缓慢滴加入体系中，0℃搅拌反应至HPLC检测反应完成。向反应液中加入70ml 3mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌1小时。向体系中加入浓盐酸，调节pH至5.0-6.0，析出固体，抽滤，以20克水洗涤。真空干燥后得到19.7克5R-苄氧氨基-2S-甲酸，为白色固体，手性HPLC纯度98.2％，收率78.8％。
实施例14：(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、尾气吸收装置的5L反应瓶中，加入1L THF，50克(0.2摩尔)实施例11制备的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(III)。将119.0克三光气(0.4摩尔)溶解于1L THF中，并于25℃，氮气保护下滴加入反应瓶中，保持温度低于30℃。滴加完成后，升温至65℃进行回流反应。HPLC检测反应完全后，冷却至室温，得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氯的THF溶液。
将所得(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氯的THF溶液冷却至-15℃，以三乙胺调节体系pH值至8-9。称取40.1克(0.2摩尔)1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶，加入体系中，-10℃下搅拌反应至HPLC检测反应完全。加入1L二氯甲烷和400克水，恢复至室温并转移至分液漏斗中，静置分液。以稀盐酸洗涤有机相至中性，无水硫酸钠干燥有机相。滤除硫酸钠后，减压蒸除溶剂，向所得残余物中加入300ml乙酸乙酯，搅拌。过滤除去不溶物，滤液通过减压蒸馏回收乙酸乙酯，最终得到90.6克白色固体。利用异丙醇和正己烷进行重结晶，最终得到75.2克(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV)，白色固体，HPLC纯度99.3％，收率82.0％。
所得产物核磁数据如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)ppmδ：7.36-7.42(m，5H)，6.55(d，1H)，5.11(s，2H)，5.05(d，1H)，4.91(d，1H)，4.02(m，2H),3.89(m，2H)，3.29(s，1H)，2.99(d，1H)，2.86(t，2H)，2.64(d，1H)，2.37(dd，1H)，1.84-2.01(m，4H)，1.61(m，1H)，1.31(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，100MHz)ppm：δ168.8，167.5，154.6，135.6，129.2，128.8，128.5，79.7，78.3，60.4，57.8，47.5，46.7，32.0，31.8，28.4，20.8，17.2。
实施例15：(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV)的制备
将实施例14所得(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氯的THF溶液减压蒸馏除去THF，所得残余物中加入300ml乙酸乙酯，冷却至-15℃。称取40.1克(0.2摩尔)1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶，2.4克(0.02摩尔)N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)加入体系中，-10℃搅拌反应至HPLC检测反应完全。加入60克水，搅拌。转移至分液漏斗中，静置分液，再以30克水洗涤一次。无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相。滤除不溶物，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得到91.2克白色固体。利用异丙醇和正己烷进行重结晶，最终得到78.4克(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV)，为白色固体，HPLC纯度99.2％，收率85.5％。
实施例16：[(2S,5R)-2-(N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸四正丁基铵盐(V)的制备
向高压釜中，加入100ml异丙醇和100ml水作溶剂，加入46.0克(0.1摩尔)实施例15制备的(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV)，2.3g氢氧化钯，18.6克(0.2摩尔)2-甲基吡啶，20.9克(0.15摩尔)三氧化硫三甲胺络合物。合釜，氮气置换三次后，氢气置换三次，维持氢气压力0.3MPa，30℃搅拌反应至HPLC检测反应完全。氮气置换三次后开釜，过滤滤除催化剂，滤饼以20克水洗涤。滤液以200克乙酸乙酯洗涤。向水相中加入45.2克(0.15摩尔)四正丁基醋酸铵，30℃搅拌反应4h。加入200克二氯甲烷，搅拌后转至分液漏斗中，静置分液。以二氯甲烷洗涤水相两次，每次80克。合并有机相，减压蒸馏除去溶剂后，加入100克甲基异丁基酮，搅拌。降温至0℃，析晶。抽滤，以40克甲基异丁基酮洗涤，真空干燥，得到55.9克[(2S,5R)-2-(N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸四正丁基铵盐(V)，白色固体，HPLC纯度99.3％，收率81.0％。
实施例17：瑞来巴坦(I)的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的反应瓶中，加入200克2,2,2-三氟乙醇，34.5克(0.05摩尔)实施例16制备的[(2S,5R)-2-(N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸四正丁基铵盐(V)。在18℃-22℃之间，滴加入11.4克(0.07摩尔)四氟硼酸乙醚络合物，20℃搅拌反应2h。减压蒸馏蒸除2,2,2-三氟乙醇，加入200克二氯甲烷后，滴加入2.1克(0.025摩尔)碳酸氢钠溶液中，冷却溶液至13℃搅拌，加入适量水使得所有固体溶解，最终pH为5。分离有机相，以二氯甲烷洗涤水相两次，每次50克。向水相中加入异丙醇，通过共沸方式减压浓缩溶液，有结晶析出。抽滤，以80克异丙醇和10克水的混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥后得到10.1克白色固体，HPLC纯度99.4％，收率58.0％。
所得产物核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm:δ8.30(br s,2H),8.20(d,1H),4.01(s,1H),3.97-3.85(m,1H),3.75(d,1H),3.28(dd，2H),3.05-2.93(m,4H),2.08-1.97(m,1H),1.95-1.79(m,3H),1.73-1.59(m,4H)；13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)ppm：δ169.7,166.9,59.8,58.3,46.9,44.3,42.9,28.5,20.8,18.9。比旋度[α]D 25＝-23.3(c＝1.0,CHCl3)。

Claims (10)

1.一种瑞来巴坦的制备方法，包括步骤：
(1)由式II化合物或其盐形式制备式III化合物；
Figure FDA0001836594060000011
其中，式II化合物结构式中，PG保护基为苄基、苯甲酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷氧羰基；
(2)于溶剂E中，式III化合物和光气、固体光气或双光气经酰氯化、环脲化反应，然后与1-保护基-4-氨基哌啶反应制备式IV化合物；
Figure FDA0001836594060000012
(3)于溶剂F中，式IV化合物经脱苄基、磺酰氧化、成铵盐反应制备式V化合物；
Figure FDA0001836594060000013
(4)于溶剂G中，式V化合物脱保护基制备瑞来巴坦(I)。
2.根据权利要求1所述的瑞来巴坦的制备方法，步骤(1)中，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法分别是途径1或途径2，其中，
途径1包括步骤：
①于溶剂A中，式II化合物或其盐形式经酯化、脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、酯化、苄氧胺盐酸盐亚胺化反应，或经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化、酯化反应制得式VI化合物；
Figure FDA0001836594060000021
其中，式VI化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基；
②于溶剂B中，式VI化合物经酸性条件下还原、碱中和、草酸手性拆分反应；然后经碱性水解、酸化得到式III化合物；
途径2包括步骤：
①于溶剂A1中，式II化合物或其盐形式经脱保护基、苄氧胺盐酸盐亚胺化得到式VII化合物；
Figure FDA0001836594060000022
②于溶剂B1中，式VII化合物经酸性条件下还原、草酸手性拆分反应；然后经碱化、酸化得到式III化合物；
或，于溶剂C中，利用手性小分子诱导，还原式VII化合物得到式III化合物；
或，于溶剂D中，利用金属催化剂催化不对称还原式VII化合物，选择性得到式III化合物。
3.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤①中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-12:1；
b、所述酯化反应是式II化合物或其盐形式于酸性试剂、醇溶剂的存在下进行，或者，式II化合物或其盐形式于酯化试剂的存在下进行；
所述酸性试剂为三光气或二氯亚砜，酸性试剂与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述酯化试剂为硫酸酯、碳酸酯或对甲苯磺酸酯，酯化试剂与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述酯化反应温度为-10-100℃，优选的，所述酯化反应温度为30-80℃；
c、所述亚胺化反应是在碱存在下进行的；所述碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、乙醇钠、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙中的一种或两种以上的组合，所述有机碱为三甲胺、三乙胺或三正丁胺中的一种或两种以上的组合；所述碱与式II化合物的摩尔比为1-2:1；所述苄氧胺盐酸盐与式II化合物的摩尔比为0.9-1.5:1；所述亚胺化反应温度为20-100℃；
d、所述脱保护基反应是于催化剂存在下，经氢气还原脱保护基；所述催化剂为钯碳或雷尼镍；所述催化剂的质量是式II化合物质量的2-30％；所述脱保护基反应温度为20-40℃。
4.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径1步骤②中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式VI化合物的质量比为1-20:1；
b、所述酸性条件下还原反应是于酸性试剂和还原剂的存在下进行的；所述酸性试剂为浓硫酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸或硼酸；所述酸性试剂与式VI化合物的摩尔比为1.0-6.0:1；所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾；所述还原剂与式VI化合物的摩尔比为2.0-4.0:1；所述还原反应温度为-20-30℃；优选的，所述还原反应温度为-15-10℃；
c、所述碱中和所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙或氨水中的一种或两种以上的组合；所述碱与式VI化合物的摩尔比为8-15:1；所述中和反应温度为-10-30℃；优选的，所述中和反应温度为-5-25℃；
d、所述草酸手性拆分中所用草酸与式VI化合物的摩尔比为1-2:1；所述草酸手性拆分的反应温度为30-50℃；
e、所述碱性水解所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VI化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱性水解反应温度为70-90℃；
f、所述酸化是使用盐酸、硫酸或磷酸调节体系的pH值至5.0-6.0。
5.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，所述碱化所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VII化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱化反应温度为20-40℃。
6.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C或溶剂D为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、氯苯、异丙醇或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C或溶剂D与式VII化合物的质量比为4-15:1；
b、所述利用手性小分子诱导还原式VII化合物的反应包括步骤：于溶剂C中，利用手性小分子诱导，在还原剂存在下还原式VII化合物，然后经碱化、酸化得到式III化合物；
所述手性小分子为D-氨基酸、L-氨基酸、D-酒石酸、L-酒石酸、D-苹果酸、L-苹果酸、R-1-苯乙胺或S-1-苯乙胺；所述手性小分子与式VII化合物的摩尔比为0.1-2:1；所述还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾；所述还原剂与式VII化合物的摩尔比为2.0-4.0:1；所述还原反应温度为0-100℃，优选为0-60℃；所述碱化所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸钾的水溶液或水与醇的混合溶液；所述碱与式VII化合物的摩尔比为2-6:1；所述碱化反应温度为20-40℃；所述酸化是使用盐酸、硫酸或磷酸调节体系的pH值至5.0-6.0。
7.根据权利要求2所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，由式II化合物或其盐形式制备式III化合物的方法之途径2步骤②中，所述利用金属催化剂催化不对称还原式VII化合物的反应是于金属催化剂、氢气的存在下进行的；
所述金属催化剂为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑、格拉布催化剂、铱/氧化铝、双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸酯或(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐；所述金属催化剂与式VII化合物的质量比为1％-15％:1；所述不对称还原反应温度为0-100℃；优选的，所述不对称还原反应温度为20-60℃。
8.根据权利要求1所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E与式III化合物的质量比为3-50:1；
b、式III化合物和光气、固体光气或双光气的酰氯化、环脲化反应均是在20-120℃下进行；优选的，所述酰氯化、环脲化反应温度均为20-80℃；所述光气、固体光气或双光气和式III化合物的摩尔比为1-3:1；
c、所述1-保护基-4-氨基哌啶为1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶、1-苄氧羰基-4-氨基哌啶或1-(9-芴甲氧羰基)-4-氨基哌啶；
d、所述1-保护基-4-氨基哌啶与式III化合物的摩尔比为1-5:1；所述与1-保护基-4-氨基哌啶反应的温度为-20-40℃；优选的，所述与1-保护基-4-氨基哌啶反应的温度为-15-10℃；
e、所述与1-保护基-4-氨基哌啶的反应是在碱存在下进行的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基苯胺或N,N-二甲胺基吡啶；所述碱与式III化合物的摩尔比为0.1-15:1，调节体系的pH值至8-9。
9.根据权利要求1所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂F为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F与式IV化合物的质量比为3-30:1；
b、所述脱苄基反应是于金属催化剂、氢源存在下进行的；所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯、氯化钯、醋酸钯或雷尼镍；所述金属催化剂与式IV化合物的质量比为1％-30％:1；所述氢源为甲酸铵、烷基硅试剂或氢气；当氢源为甲酸铵或烷基硅试剂时，所述氢源与式IV化合物的摩尔比为1-5:1；当氢源为氢气时，维持体系氢气压力为0.1-5MPa；
c、所述磺酰氧化是于碱和磺酰氧化试剂存在下进行的；所述磺酰氧化试剂为三氧化硫三甲胺、三氧化硫三乙胺、三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺或三氧化硫吡啶络合物；所述磺酰氧化试剂与式IV化合物的摩尔比为1-3:1；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲胺基吡啶或2-甲基吡啶；所述碱与式IV化合物的摩尔比为1-3:1；
d、所述脱苄基、磺酰氧化反应温度均为0-60℃；优选的，所述脱苄基、磺酰氧化反应温度均为20-40℃；
e、所述成铵盐反应所用试剂为四正丁基醋酸铵或四正丁基硫酸氢铵；所述成铵盐反应所用试剂与式IV化合物的摩尔比为1-3:1；
f、所述成铵盐反应温度为0-60℃；优选的，所述成铵盐反应温度为20-40℃。
10.根据权利要求1所述的瑞来巴坦的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂G为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、氯苯或卤代醇中的一种或两种以上的组合；所述卤代醇优选为2-氯乙醇、2,2二氯乙醇、2,2,2-三氯乙醇或2,2,2-三氟乙醇；所述溶剂G与式V化合物的质量比为4-12:1；
b、所述脱保护基所用脱保护试剂为三氟乙酸、甲磺酸、氯化氢的有机溶液、四氟硼酸-乙醚络合物的有机溶液、三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷；所述脱保护试剂与式V化合物的摩尔比为1-4:1；
c、所述脱保护基反应温度为0-80℃；优选的，所述脱保护基反应温度为10-40℃。
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