CN106432059A - 一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体。该3-羟基哌啶(I)的制备方法包括下列步骤：水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行环合反应，即可。该N-保护的3-羟基哌啶(II)的制备方法包括下列步骤：(1)水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行环合反应，制得3-羟基哌啶(I)；(2)有机溶剂中，在无机碱的作用下，将3-羟基哌啶(I)与氮保护试剂进行N-酰化反应，即可。本发明的制备方法反应条件温和，无需使用昂贵的催化剂，生产成本低，且原料易得，操作简单，反应的转化率和选择性高，工艺简单，更适用于工业化生产。

Description

一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
很多哌啶衍生物具有抗菌、抗肿瘤、治疗老年痴呆和麻醉等多种药理活性，同时也是治疗病毒感染(包括AIDS)及糖尿病的重要药物之一。3-羟基哌啶或其衍生物是其中一种重要中间体，广泛用于如手性3-氨基哌啶等药物中间体的合成，开发出适合工业化生产的合成方法具有重要意义。
现有的3-羟基哌啶或其衍生物的制备方法主要有以下几种方法：
1、以3-羟基吡啶为原料，通过高压氢化法来制备3-羟基哌啶。这种方法报道的文献较多，如EJOC-2015-2492、US2802007、Synlett-2006-1440等；这种方法不仅要用到铑、钯等贵金属催化，而且反应条件苛刻，压力和温度都很高，不适合规模化生产。
2、申请号为JP1993-168493的日本专利申请公开了一种3-羟基哌啶衍生物的制备方法，具体包括下列步骤：500mL四颈瓶中，将300g N-乙基四氢糠胺(2.3mol)和46.9g 36％的浓盐酸搅拌下混合，然后在80-90℃的温度下7小时内通入282.7g(7.7mol)氯化氢气体；反应过程未见反应液凝固；接着，待反应液冷却，在30-40℃下，滴加272.2g(2.33mol)质量分数为48％的氢氧化钾水溶液后；在60-65℃的温度下4小时内滴加730.4g(1.7mol) 质量分数为33％的碳酸钾水溶液；接下来，加入300g甲苯和300g 48％的氢氧化钾水溶液，盐析萃取后，得有机层，蒸馏，得未反应的N-乙基四氢糠胺42.7g(转化率85.7％)和目标化合物N-乙基-3-羟基吡啶233.9g(收率78.5％，选择性91.6％)。但是该方法有以下几个不足之处：1)原料不易得，烷基或苄基四氢糠胺必须通过四氢糠胺还原胺化制备；2)反应的转化率及选择性都不是很好；3)生成的产物为带烷基或苄基的3-羟基吡啶，如果再脱烷基，则反应比较困难，即便是脱苄基，也需要加压氢化，制备效率低，也不适合工业化生产。
可见，上述3-羟基哌啶及其衍生物的制备方法均存在一定的不足，因此，本领域亟需一种新的3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法，以解决上述技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法中存在的原料不易得、反应条件苛刻、成本高、制备效率低，不适用工业化生产等缺陷，而提供了一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法反应条件温和，无需使用昂贵的催化剂，生产成本低，且原料易得，操作简单，反应的转化率和选择性高，工艺简单，更适用于工业化生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术难题的。
本发明提供了一种3-羟基哌啶(I)的制备方法，其包括下列步骤：水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行如下所示的环合反应，制得3-羟基哌啶(I)；
其中，X为氯或溴。
所述的环合反应较佳地包括下列步骤：将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液，与无机碱混合，进行所述的环合反应，即可；其中，所述的混合时，控制反应液的温度不超过15℃；较佳地为10-15℃之间。
所述的环合反应中，所述的无机碱在使用时，较佳地，以无机碱水溶液的形式滴加到5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液中。所述的无机碱水溶液中水与无机碱的用量关系可不作具体限定，较佳地，水与无机碱的体积质量比为0.5mL/g-4mL/g。所述的滴加的速度不作具体限定，一般控制反应体系的温度不高于15℃即可。
本发明中，所述的环合反应较佳地包括第一阶段反应和第二阶段反应，其中，所述的第一阶段反应的温度为10-15℃；所述的第二阶段反应的温度为30-50℃。
所述的环合反应中，所述的无机碱可为本领域常规的无机碱，较佳地为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐。所述的碱金属氢氧化物可为本领域常规的碱金属氢氧化物，较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属碳酸盐可为本领域常规的碱金属碳酸盐，较佳地为碳酸钠和/或碳酸钾。
所述的环合反应中，所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与无机碱的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为0.8:1-1.5:1。
所述的环合反应中，所述的水的用量关系可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可；较佳地，所述的水与5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)的体积质量比为1mL/g-5mL/g。
所述的环合反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TCL、HPLC或GC)，一般以5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)消失时作为反应的终点。所述的环合反应的时间可为本领域此类反应常规的时间， 较佳地为4-6小时。其中，所述的第一阶段反应的时间较佳地为1-2小时；所述的第二阶段反应的时间较佳地为2-4小时。
所述的环合反应结束后，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明的优选包括下列步骤：将环合反应结束后的反应液进行减压浓缩，除去水，过滤，冷水洗涤，所得母液继续减压浓缩，除去水，得到出产物，减压蒸馏即可。
较佳地，所述的3-羟基哌啶(I)的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：在水或氢卤酸水溶液中，将四氢糠胺(IV)与氢卤酸进行如下所述的开环反应，制得所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)；所述的氢卤酸为氯化氢或溴化氢；
其中，X为氯或溴。
所述的开环反应的较佳地包括下列步骤：向四氢糠胺(IV)与水或氢卤酸水溶液的混合溶液中通入卤化氢气体，进行所述的开环反应。较佳地，将水或氢卤酸水溶液滴加到四氢糠胺(IV)中，然后通入卤化氢气体，进行所述的开环反应。
所述的开环反应中，所述的氢卤酸水溶液较佳地为盐酸水溶液或氢溴酸水溶液。所述的盐酸水溶液较佳地为质量分数为36％的盐酸水溶液。所述的氢溴酸水溶液较佳地为质量分数为40％的氢溴酸水溶液。所述的通入卤化氢气体的量和速度可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述将水或氢卤酸水溶液滴加到四氢糠胺(IV)中的滴加速度可不做具体限定，只要保证反应体系温度不超过35℃，即可，较佳地为30-35℃之间。
所述的开环反应中，所述的水或氢卤酸水溶液与四氢糠胺(IV)的用量关系可不作具体限定，较佳地，所述的四氢糠胺(IV)与水或氢卤酸水溶液的质量体积比为1.5g/mL。
所述的开环反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为60～80℃。所述的开环反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TCL、HPLC或GC)，一般以四氢糠胺(IV)消失时作为反应的终点。所述的开环反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为8-10小时。
所述的开环反应结束后，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明优选包括下列步骤：将开环反应结束后的反应液，除去大部分水(除去水的量至反应液中有大量白色固体析出时即可)，过滤除盐，冷水洗涤，所得母液浓缩至干，即得目标化合物。
本发明还提供了一种用于制备3-羟基哌啶(I)的中间体化合物：
本发明还提供了一种5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)的制备方法，其包括下列步骤：水或氢卤酸水溶液中，将四氢糠胺(IV)与氢卤酸进行如下所述的开环反应，制得5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)；所述的氢卤酸为氯化氢或溴化氢；
其中，X为氯或溴。所述的开环反应的方法的条件均同前所述。
本发明还提供了一种N-保护的3-羟基哌啶(II)的制备方法，其包括下列步骤：
(1)按照前述制备方法制得3-羟基哌啶(I)；
(2)有机溶剂中，在无机碱的作用下，将3-羟基哌啶(I)与氮保护试剂进行如下所示的N-酰化反应，制得N-保护的3-羟基哌啶(II)；
其中，X为氯或溴；R为氮保护基。
步骤(2)中，所述的N-酰化反应中，所述的氮保护试剂可为本领域常规的N-保护试剂，较佳地为或其中，X1为卤素(例如Cl或Br)，R1为C1-4的烷基或苄基，R2为C1-4的烷基。因此，N-保护的3-羟基哌啶(II)中，R为或R1或R2中，所述的C1-4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
步骤(2)中，所述的N-酰化反应中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为芳烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。
步骤(2)中，所述的N-酰化反应中，所述的无机碱可为本领域常规的无机碱，较佳地为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐。所述的碱金属氢氧化物可为本领域常规的碱金属氢氧化物，较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属碳酸盐可为本领域常规的碱金属碳酸盐，较佳地为碳酸钠和/或碳酸钾。所述的无机碱在使用时，较佳地，以无机碱水溶液的形式参与到反应体系中。所述的无机碱水溶液中水与无机碱的用量关系可不作具体限定，较佳地，水与无机碱的体积质量比为2mL/g-4mL/g。
步骤(2)中，所述的N-酰化反应中，所述的3-羟基哌啶(I)与氮保护试剂的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比。所述的无机碱的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可；较佳地，所述的无机碱与所述的氮保护试剂的摩尔比为4:1-1:1。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的N-酰化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为室温(10-30℃)。所述的N-酰化反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TCL、HPLC或GC)，一般以3- 羟基哌啶(I)消失时作为反应的终点。所述的N-酰化反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为12小时。
步骤(2)中，所述的N-酰化反应结束后，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明的优选包括下列步骤：将N-酰化反应结束后的反应液，用有机溶剂(所述的有机溶剂较佳地为甲苯)萃取，有机层依次用水、饱和盐水(例如饱和氯化钠溶液)洗涤，干燥(例如无水硫酸钠干燥)后，得有机层；除去有机溶剂(例如减压浓缩)，得粗产物，然后重结晶(例如用石油醚重结晶)，即得目标化合物。
在本发明较佳实施例中，所述的N-保护的3-羟基哌啶(II)的制备方法中，步骤(2)较佳地包括下列步骤：步骤(1)反应结束后，将有机溶剂与无机碱的混合溶液(优选有机溶剂与无机碱水溶液的混合溶液)与步骤(1)的反应液混合，然后与氮保护试剂混合，进行所述的N-酰化反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法，反应条件温和，无需使用昂贵的催化剂，生产成本低，且原料易得，操作简单，反应的转化率和选择性高，工艺简单，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，浓盐酸是指质量分数为36％的盐酸水溶液；浓氢溴酸数字质量分数为40％的氢溴酸水溶液。室温是指10-30℃。过夜一般是指12小 时。
实施例1
(1)5-氯-2-羟基戊胺盐酸盐((1-2)的制备
将100mL浓盐酸滴加到150.0g四氢糠胺(1-1)中，控制滴加速度使反应温度低于35℃，然后在搅拌下持续通入氯化氢气体，慢慢升温，最后反应温度达到80℃，反应10小时。停止通入氯化氢气体，冷却至室温后反应液减压浓缩除去大部分水，有大量白色固体析出。通过过滤除盐，冷水洗涤，所得的母液继续浓缩至干，得到224.0g白色固体5-氯-2-羟基戊胺盐酸盐(1-2)，纯度大于95％，收率87％。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.77(ddd,J＝12.7,8.8,3.6Hz,1H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),3.03(dd,J＝13.1,2.0Hz,1H),2.79(dd,J＝12.7,10.1Hz,1H),1.90–1.65(m,2H),1.64–1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z＝138(M++1).
(2)3-羟基哌啶(1-3)的制备
将45.0g 5-氯-2-羟基戊胺盐酸盐((1-2)溶解于100mL水中，10-15℃下滴加含有10.0g氢氧化钠的40mL水溶液，约1小时滴完。滴完后，在15℃左右反应2小时。然后升温至40-50℃反应4小时。停止反应，冷却至室温后反应液减压浓缩除去大部分水，过滤除盐，冷水洗涤，所得的母液继续浓缩；得到的粗产物减压蒸馏，得到22.2g无色油状物3-羟基哌啶(1-3)，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(sept,1H,J＝3.3Hz),2.92(dd,1H,J＝2.7,11.9Hz),2.76–2.60(m,3H),1.81–1.68(m,2H),1.56–1.36(m,2H)；MS(ESI)m/z＝102(M++1).
(3)N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(1-4)的制备
将89.0g 5-氯-2-羟基戊胺盐酸盐((1-2)溶解于250mL水中，10-15℃下滴加含有20.4g氢氧化钠的70mL水的溶液，约1小时滴完。滴完后，在15℃左右反应2小时。然后升温至40-50℃反应4小时。停止反应后冷却至室温，加入300mL甲苯和含有20.5g氢氧化钠的70mL水的溶液，然后滴加104.0g Boc2O，滴完自然升到室温反应过夜。TLC点板，反应完全，分液，水相用100mL甲苯萃取一次。合并有机相，有机相依次用水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到92.0g无色油状物。粗产物以石油醚重结晶，冷却至0℃析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得到78.0g白色固体N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(1-4)，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(d,J＝10.2Hz,2H),3.50(s,1H),3.10(dt,J＝13.7,8.8Hz,2H),1.87(d,J＝5.0Hz,1H),1.75(dtd,J＝13.6,6.7,3.6Hz,1H),1.64(s,1H),1.58–1.48(m,1H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z＝202(M++1).
实施例2
(1)5-溴-2-羟基戊胺氢溴酸盐((2-2)的制备
将40mL浓氢溴酸滴加到60.0g四氢糠胺(1-1)中，控制滴加速度使反应温度低于30℃，然后在搅拌下持续通入溴化氢气体，慢慢升温，最后反应温度达到80℃，反应8小时。停止通入溴化氢气体，冷却至室温后反应液减压浓缩除去大部分水，有大量白色固体析出。通过过滤除盐，冷水洗涤，所得的母液继续浓缩至干，得到86.0g的5-溴-2-羟基戊胺氢溴酸盐(2-1)，纯度大于90％，收率83％。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.82(m,1H),3.57(t,J ＝6.6Hz,2H),3.06(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),2.83(dd,J＝12.7,10.1Hz,1H),1.91–1.66(m,2H),1.65–1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z＝184(M++1).
(2)3-羟基哌啶(1-3)的制备
将86.0g 5-溴-2-羟基戊胺氢溴酸盐((2-1)溶解于150mL水中，10-15℃下滴加含有15.0g碳酸钠的60mL水的溶液，约1小时滴完。滴完后，在15℃左右反应2小时。然后升温至30-40℃反应2小时。停止反应，冷却至室温后反应液减压浓缩除去大部分水，过滤除盐，冷水洗涤，所得的母液继续浓缩；得到的粗产物减压蒸馏，得到26.5g无色油状物3-羟基哌啶(1-3)，收率80％。1H NMR数据见实施例1-(2)。
(3)N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(1-4)的制备
将40.0g 5-溴-2-羟基戊胺氢溴酸盐((2-1)溶解于80mL水中，10-15℃下滴加含有8.0g碳酸钾的30mL水的溶液，约1小时滴完。滴完后，在15℃左右反应2小时。然后升温至30-40℃反应2小时。停止反应后冷却至室温，加入100mL甲苯和含有10.0g碳酸钾的40mL水的溶液，然后滴加52.0g Boc2O，滴完自然升到室温反应过夜。TLC点板，反应完全，分液，水相用50mL甲苯萃取一次。合并有机相，有机相依次用水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到28.0g无色油状物。粗产物以石油醚重结晶，冷却至0℃析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得到23.0g白色固体N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(1-4)，收率75％。1H NMR数据见实施例1-(3)。
实施例3
N-苄氧羰基-3-羟基哌啶(3-1)的制备
将20.0g 5-氯-2-羟基戊胺盐酸盐((1-2)溶解于50mL水中，10-15℃下滴加含有20.4g氢氧化钠的20mL水的溶液，约1小时滴完。滴完后，在15℃左右反应2小时。然后升温至40-50℃反应4小时。停止反应后冷却至室温，加入80mL二氯甲烷和含有7.5g氢氧化钠的20mL水的溶液，然后加入20.0g氯甲酸苄酯，自然升到室温反应过夜。TLC点板，反应完全，分液，水相用50mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相，有机相依次用水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到25.0g无色油状物。粗产物以石油醚重结晶，得到21.9g白色固体N-苄氧羰基-3-羟基哌啶(3-1)，收率81％。MS(ESI)m/z＝236(M++1)。

Claims (11)

1.一种3-羟基哌啶(I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤：水中，在无机碱的作用下，将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)进行如下所示的环合反应，制得3-羟基哌啶(I)；
其中，X为氯或溴。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环合反应包括下列步骤：将5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液，与无机碱混合，进行所述的环合反应，即可；其中，所述的混合时，控制反应液的温度不超过15℃；较佳地为10-15℃之间；所述的无机碱在使用时，较佳地以无机碱水溶液的形式滴加到5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与水的混合溶液中；所述的无机碱水溶液中水与无机碱的体积质量比较佳地为0.5mL/g-4mL/g；所述的滴加的速度较佳地为控制反应体系的温度不高于15℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环合反应包括第一阶段反应和第二阶段反应，其中，所述的第一阶段反应的温度为10-15℃；所述的第二阶段反应的温度为30-50℃；和/或，所述的第一阶段反应的时间为1-2小时；和/或，所述的第二阶段反应的时间为2-4小时；和/或，所述的无机碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；所述的碱金属氢氧化物较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属碳酸盐较佳地为碳酸钠和/或碳酸钾；和/或，所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)与无机碱的摩尔比为0.8:1-1.5:1；和/或，所述的水与5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)的体积质量比为1mL/g-5mL/g。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的3-羟基哌啶(I)的制备方法，其还进一步包括下列步骤：在水或氢卤酸水溶液中，将四氢糠胺(IV)与氢卤酸进行如下所述的开环反应，制得所述的5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)；所述的氢卤酸为氯化氢或溴化氢；
其中，X为氯或溴。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的开环反应的包括下列步骤：向四氢糠胺(IV)与水或氢卤酸水溶液的混合溶液中通入卤化氢气体，进行所述的开环反应；较佳地，将水或氢卤酸水溶液滴加到四氢糠胺(IV)中，然后通入卤化氢气体，进行所述的开环反应。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的开环反应中，所述的氢卤酸水溶液为盐酸水溶液或氢溴酸水溶液；所述的盐酸水溶液较佳地为质量分数为36％的盐酸水溶液；所述的氢溴酸水溶液较佳地为质量分数为40％的氢溴酸水溶液；和/或，所述的将水或氢卤酸水溶液滴加到四氢糠胺(IV)中的滴加速度为保证反应体系温度不超过35℃，较佳地为30-35℃之间；和/或，所述的开环反应的温度为60～80℃；和/或，所述的开环反应的时间为8-10小时。
7.一种用于制备3-羟基哌啶(I)的中间体化合物：
8.一种5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)的制备方法，其特征在于包括下列步骤：水或氢卤酸水溶液中，将四氢糠胺(IV)与氢卤酸进行如下所述的开环反应，制得5-卤代-2-羟基戊胺氢卤酸盐(III)；所述的氢卤酸为氯化氢或溴化氢；
其中，X为氯或溴；所述的开环反应的方法的条件如权利要求4-6任一项所述。
9.一种N-保护的3-羟基哌啶(II)的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)按照权利要求1-6任一项所述的制备方法制得3-羟基哌啶(I)；
(2)有机溶剂中，在无机碱的作用下，将3-羟基哌啶(I)与氮保护试剂进行如下所示的N-酰化反应，制得N-保护的3-羟基哌啶(II)；
其中，X为氯或溴；R为氮保护基。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
步骤(2)中，所述的N-酰化反应中，所述的氮保护试剂为或其中，X1为卤素，R1为C1-4的烷基或苄基，R2为C1-4的烷基；N-保护的3-羟基哌啶(II)中，R为或R1或R2中，所述的C1-4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，步骤(2)中，所述的N-酰化反应中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯；所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；
和/或，步骤(2)中，所述的N-酰化反应中，所述的无机碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；所述的碱金属氢氧化物较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属碳酸盐较佳地为碳酸钠和/或碳酸钾；所述的无机碱在使用时，较佳地以无机碱水溶液的形式参与到反应体系中；所述的无机碱水溶液中水与无机碱的体积质量比较佳地为2mL/g-4mL/g。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括下列步骤：步骤(1)反应结束后，将有机溶剂与无机碱的混合溶液与步骤(1)的反应液混合，然后与氮保护试剂混合，进行所述的N-酰化反应。
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