CN102134208A - 【r，r】-哌甲酯中间体及其类似物以及它们的合成与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，特别涉及【R，R】-哌甲酯中间体及其类似物以及它们的合成与应用。所述【R，R】-哌甲酯中间体及其类似物如式II所示，采用该类化合物可制备式I所示【R，R】-哌甲酯及其类似物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及【R，R】-哌甲酯中间体及其类似物以及它们的合成与应用。
背景技术
手性亚磺酰胺是近年来发展起来的合成手性胺类化合物的一种非常有效的手性辅基。手性亚磺酰胺发展起来的“短、平、快”的合成策略已经被广泛应用于手性胺、手性氨基醇、手性氨基酸的合成中，其中包括几种重要的活性药物中间体(API)的新工艺合成方法。(参见Chem.Rev.2006，106，2734-2793；Organic Pr℃ess Research&Development2006，10，327-333；Tetrahedron，2006，62 8869-8905；WO2007041362；WO2008073370；WO2009061597等)
哌甲酯(Methylphenidate)，又称利他林(Ritalin)，是一种人工合成药，其化学结构与交感胺类药物苯丙胺相似，不过拟交感作用很弱。本药有兴奋精神、减轻疲乏、活跃情绪、消除睡意及缓解抑郁症状之作用。主要用于治疗被诊断为注意力缺乏或多动综合症(Attention-deficit hyperactivity disorder，简称ADHD)包括其不注意亚型或者叫做注意力缺乏障碍(ADD)的儿童或者成年人的首选药物。已经有报道哌甲酯的某些衍生物可以有效治疗ADD和其他一些神经疾病(参见美国专利US6025502，US5859249和US6486177等)。
哌甲酯就其化学结构存在如下四种异构体，其中两种互为对映异构体：
据临床研究表明只有苏型(threo)具有对上述疾病有治疗作用，而且(2R，2’R)-(+)-苏型哌甲酯(既D-threo-methylphenidate)在临床表现为其对映异构体的药物活性的5-38倍。(参见美国专利US Patent 2957880，1960；WO 99/36403，1999.；J.Pharmacol.Exp.Ther.1970，173，158-165；J.Med.Chem.1996，39，1201-1209；J.Org.Chem.1998，63，9628-9629.)
哌甲酯的合成可以追溯到上世纪中叶，最初于1944年由Panizzon等合成得到，但是当时只得到了四种异构体【(±)-erythro/(±)-threo 4/1】的混合物，并于1950年以商品名利他林(Ritalin)在美国上市(参见Helv.Chim.Acta 1944，27，1748-1756；US Patent2507631，1950)
自从美国食品与药品安全局(FDA)提出凡是存在对映异构体的药物在其批准上市之前，需对每一组异构体在临床上的表现要完整的数据以后，各大制药公司开始对手性合成单一光学活性的药物的研究投入越来越大。D-苏型哌甲酯手性合成源于上世纪末期，目前据专利文献报导的主要有如下几种手性合成方法：
a)J.Karliner等人利用D-酒石酸拆分完全消旋化的2-苯基-2-(哌啶基)乙酰胺，得到(-)-赤型-2-苯基-2-(哌啶基)乙酰胺D-酒石酸盐，然后在强碱作用下异构化得到(+)-苏型-2-苯基-2-(哌啶基)乙酰胺，再经过盐酸水解，成酯后得到D-苏型哌甲酯或其盐酸盐。(参见Drug Metabolism and Disposition 1981，9，415-423；WO 98/52921，1998，US Patent5,936,091，1999.)
b)Perel等人首次利用BOC(叔丁氧羰基)保护的D-哌啶-2-甲酸为起始原料，将酸转化为韦伯酰胺，再和苯基锂或者苯基溴化镁格氏试剂反应得到其关键中间体BOC保护的氨基酮，再经历维梯烯端烯化反应得到端烯中间体，然后经历硼氢化-过氧化氢氧化反应得到D-苏型-2-苯基-2-哌啶基乙醇，最后经历氧化、重氮甲烷甲酯化得到目标物。(参见J.Med.Chem.1998，41，591-601.)
c)Novartis制药公司研发团队首次利用糜蛋白酶(Chymotrypsin)拆分DL-苏型-2-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，可以选择性得到D-苏型-2-苯基-2-哌啶乙酸甲酯。(参见Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2133-2136.)
d)Novartis制药公司研发团队报道了第一例手性全合成D-哌甲酯的方法，该方法是利用光学纯的恶唑啉酮为手性源，和5-氯戊醛发生立体选择性的醇醛缩合反应(AldolCondensation)得到结构单一的加成产物，再经历一系列保护，环化，去保护等多步反应得到目标化合物。(参见J.Org.Chem.1999，64，1750-1753.)
e)Winkler和Davies的研究小组分别在研究中发现了一种非常有趣的合成手性D-哌甲酯的方法是利用铑(Rh)的配合物作为手性催化剂，活化N-B℃哌啶的2-位C-H键，然后和苯乙酸甲酯发生卡宾化加成消除反应得到N-B℃哌甲酯，去保护后得到目标物，该方法十分简洁的构建了哌甲酯结构，并且可以通过控制催化剂的构型获得不同构型的哌甲酯衍生物。(参见J.Am.Chem.SOC.1999，121，6511-6512；J.Am.Chem.SOC.1999，121，6509-6510；USPatent 2000/6025502.)
f)Matsumura等人展示了一个十分新颖的合成光学纯D-哌甲酯及其衍生物的方法。他们首先利用保护的哌啶，在电化学有机合成条件2-位甲氧基化得到保护的2-甲氧基哌啶，然后和苯乙酸的手性恶唑啉酮酰胺在四氯化钛和二异丙基乙基胺的联合催化作用下立体选择性的构建哌甲酯衍生物，再经历去保护、皂化、酯化等得到目标化合物。(参见Org.Lett.1999，1，175-178.；Tetrahedron 2000，56，7411-7422.)
g)Fox等人利用手性甲基苄胺为手性源，首先和谷酸酐反应得到关键中间体氨基酸，再将该氨基酸还原、保护，得到N-BOC保护的氨基醇，然后将醇氧化为醛，再和2-溴代苯乙酸甲酯的磷叶利德反应得到不饱和烯酸酯，然后氨基去保护，迈克尔加成构建N-苄基哌甲酯，但是该方法没有相关的选择性数据报道。(参见US Patent 6,031,124，2000.)
综上所述，现有文献报导的合成光学纯的【R，R】-哌甲酯的方法，存在合成路线冗长，立体选择性比较差，或者利用非常昂贵的催化剂或手性辅助试剂，这些方法大多不能适用于工艺放大研究和工业生产。而目前能够满足市场需求的【R，R】-哌甲酯主要还是依靠传统的消旋体拆分方法，这类方法虽然可以获得光学纯度的产品，但是收率很低，原材料浪费比较大，成本很高。因此，开发新型的高效简洁的合成光学纯的【R，R】-哌甲酯及其类似物的方法迫在眉睫。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供如式II所示的化合物：
R1为-H或-CmH(2m+1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR3；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R7为-CmH(2m-1)、或
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR1；
X为CmH2m；Y为卤素、甲磺酰基或对甲基苯磺酰基；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
优选的，本发明式II所示的化合物中R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、 
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、 
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R7为-CmH(2m-1)或
X为CmH2m；Y为卤素；其中，m＝1～8、n＝1～5。
进一步的，本发明式II所示的化合物中R1为-H或-CmH(2m+1)；
R2为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R3为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R4为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R5为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R6为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R7为-CmH(2m-1)；X为(CH2)m；Y为-F、-Cl、-Br；m＝1～4、n＝1～5。
最优的，本发明式II所示的化合物中R1为-CH3；R2为-H、-OCH3、
；R3为-H、-OCH3、；R4为-H、-OCH3、
；R5为-H、-OCH3、
；R6为-H、-OCH3、
；R7为-C4H9；X为CH2CH2CH2CH2；
Y为Cl。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供式II所示化合物的合成方法，由式III所示取代苯乙酸酯类化合物和式IV所示亚磺酰亚胺类化合物在碱性条件下发生加成反应制得，合成路线如下所示：
R1为-H或-CmH(2m+1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R7为-CmH(2m-1)、
或
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-COR1；
X为CmH2m；Y为卤素、甲磺酰基或对甲基苯磺酰基；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
所述反应的碱性条件使用的碱性试剂为双三甲基硅基氨基钠(NaHMDS)、双三甲基硅基氨基锂(LiHMDS)、双三甲基硅基氨基钾(KHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)。
反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水甲苯或1，2-二甲氧基乙烷。
反应温度为-40～-20℃，反应时需要氮气保护。
更进一步的，式IV所示亚磺酰亚胺类化合物可以由式VI所示手性亚磺酰胺和式V所示的卤代醛在缩合剂作用下合成得到，合成路线如下所示：
其中，R7为-CmH(2m-1)、
或
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-COR1；
R1为-H或-CmH(2m+1)；X为CmH2m；Y为卤素、甲磺酰基或对甲基苯磺酰基；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
所述缩合剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、钛酸四异丙酯或钛酸四乙酯。
所述反应时溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或氯仿。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式II所示化合物在制备式I所示化合物中的用途，式I合成路线如下：
R1为-H或-CmH(2m+1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m+1)、-OCmH(2m+1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R7为-CmH(2m-1)、
或
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-COR1；
X为CmH2m；Y为卤素、甲磺酰基或对甲基苯磺酰基；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
所述合成方法具体为：式II所示化合物去掉氨基保护，然后环化反应得到。
所述去掉氨基保护的方法为将式II所示的化合物溶于含氯化氢的醇溶液，反应得到如式VII所示的盐酸盐；所述环化反应为将式VII所示的盐酸盐溶于水，加入碱反应后制得。
所述含氯化氢的醇溶液优选为氯化氢-甲醇溶液。所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
特别是，当X为CH2CH2CH2CH2时的式II所示化合物在制备式I所示【R，R】-哌甲酯及其类似物中的用途。
R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-COR1；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
本发明设计并合成的式II所示化合物为全新结构的化学实体，并且可用于制备式I所示化合物，制备方法路线简短，操作简便易行，总收率较高。当X为CH2CH2CH2CH2时得到的【R，R】-哌甲酯有很好的光学纯度。
具体实施方式
本发明式II所示化合物的合成方法及用途可以用如下路线描述：
R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-OCmH2mC6H5或-COR8；
R7为-CmH(2m-1)、
或
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-COR1；
X为CmH2m；Y为卤素、甲磺酰基或对甲基苯磺酰基；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
实施例一【R，R】-哌甲酯I-a的合成
(R)-methyl 2-phenyl-2-((R)-piperidin-2-yl)acetate
第一步：叔丁基亚磺酰亚胺的合成
R-叔丁基亚磺酰胺VI-a(10mmol)和5-氯戊醛V-a(11mmol)溶解于50ml干燥的二氯甲烷中，搅拌下加入无水硫酸镁(MgSO4，25mmol)，在干燥氮气保护下反应24小时，TLC检测反应完全后，过滤除去无机盐，再用20ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得到浅黄色液体。硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12)得到纯的中间体IV-a，产率大于90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.03(t，J＝4.5Hz，1H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，2.52(dt，J＝7.3，4.5Hz，2H)，1.85～1.70(m，4H)，1.15(s，9H).
第二步：叔丁基亚磺酰亚胺和苯乙酸甲酯的加成反应
苯乙酸甲酯(5.0mmol)溶解于20ml干燥的四氢呋喃(THF)里，用干燥的氮气保护反应体系，干冰-丙酮浴使反应溶液降温到-30℃，将双三甲基硅基氨基钠(NaHMDS 5.0mmol)的THF溶液缓慢滴入上述低温溶液中，保持温度低于-30℃反应30分钟，然后将手性亚胺中间体IV-a(4.0mmol)的THF溶液20ml滴入反应体系中，滴毕，继续反应1小时。TLC检测显示反应完成，将20ml饱和氯化铵溶液(加入微酸性的氯化铵溶液破坏强碱性反应体系)一次性加入反应体系内，然后用分别用120ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相再分别用20ml饱和食盐水洗涤两次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩得粗产品。粗产品依次用乙酸乙酯、石油醚重结晶两次得到化学纯度大于95％，光学纯度大于99％的白色晶体中间体II-a，产率为85％。II-a结构鉴定数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：(m，5H)，4.03(d，J＝7.8Hz，1H)，3.92(d，J＝8.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.56(d，J＝8.1Hz，1H)3.47(t，J＝6.3Hz，2H)1.55～1.71(m，6H)，1.27(s，9H).
第三步：氨基的去保护和关环反应
将中间体II-a(2.0mmol)溶于4N的氯化氢-甲醇(10ml)溶液里，冰水浴条件下反应20分钟，TLC显示反应完全后将溶液浓缩至干，得到白色固体盐酸盐VII-a，LC-Ms显示结构正确，纯度大于95％，将该固体溶于水(5ml)中，搅拌下缓慢加入碳酸钠(4.0mmol)，室温反应36小时或者加热到60摄氏度反应4小时。降到室温后，白色晶状产品从水里逐渐析出。过滤得到化学纯度(NMR纯度96％)和光学产品都很纯(＞97％)的产品I-a，收率为90％。
1H NMR(300MHz，D2O)1.33～1.55(m，3H)，1.62～1.91(m，3H)，3.14(dt，1H，J＝3.3and 12.5Hz)，3.41～3.52(m，1H)，3.69(s，3H)，3.82(dt，1H，J＝3.3 and 10.5Hz)，3.99(d，1H，J＝10.5Hz)，7.25～7.44(m，5H).
mp＝207～209℃；文献报道数据：mp＝210～211℃；
[a]D 25+83.6(c＝1.0，MeOH)；文献报道数据[a]D 25+88(1％in MeOH)
将产品I-a溶于10ml甲基叔丁基醚(MTBE)中，通入干燥氯化氢气体十分钟，【R，R】-哌甲酯I-a的盐酸盐以白色固体形式从溶液中析出，过滤，烘干，收率99％。
实施例二：【R，R】-哌甲酯衍生物I-b的合成
(R)-methyl 2-(4-methoxyphenyl)-2-((R)-piperidin-2-yl)acetate
第一步：叔丁基亚磺酰亚胺的合成(同实施例一第一步)
第二步：叔丁基亚磺酰亚胺和苯乙酸甲酯的加成反应
制备方法与实施例一第二步相同，只是将苯乙酸甲酯(5.0mmol)替换为对甲氧基苯乙酸甲酯(5.0mmol)。反应后得到化学纯度大于95％，光学纯度大于99％的白色晶体中间体II-b，产率为87％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，6.89(d，J＝7.5Hz，2H)，4.03(d，J＝7.8Hz，1H)，3.92(d，J＝8.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.56(d，J＝8.1Hz，1H)3.47(t，J＝6.3Hz，2H)1.55～1.71(m，6H)，1.27(s，9H).
第三步：氨基的去保护和关环反应
将中间体II-b(2.0mmol)溶于4N的氯化氢-甲醇(10ml)溶液里，冰水浴条件下反应20分钟，TLC显示反应完全后将溶液浓缩至干，得到白色固体盐酸盐VII-b，LC-Ms显示结构正确，纯度大于95％，将该固体从新溶于水(5ml)中，搅拌下，缓慢加入碳酸钠(4.0mmol)，室温反应36小时或者加热到60摄氏度反应4小时。降到室温后，白色晶状产品从水里逐渐析出。过滤得到化学纯度和光学产品都很纯的产品I-b，收率为87％。
1H-NMR(D2O，300MHz)1.33～1.88(m，6H)，3.14(dt，1H，J＝3.3 and 12.5Hz)，3.41～3.52(m，1H)，3.69(s，3H)，3.83(s，3H)，3.82(dt，1H，J＝3.3 and 10.5Hz)，3.99(d，1H，J＝10.5Hz)，6.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H).
mp＝217～220℃；
[a]D 25+88.6(c＝1.0，MeOH)。
将该产品I-b溶于10ml甲基叔丁基醚(MTBE)中，通入干燥氯化氢气体十分钟，【R，R】-哌甲酯I-b的盐酸盐以白色固体形式从溶液中析出，过滤，烘干，收率99％。
实施例三：【R，R】-哌甲酯衍生物I-c的合成
(R)-methyl 2-((R)-piperidin-2-yl)-2-(3，4，5-trimethoxyphenyl)acetate
第一步：叔丁基亚磺酰亚胺的合成(同实施例一第一步)
第二步：叔丁基亚磺酰亚胺和3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯的加成反应
偏三甲氧基苯乙酸甲酯(5.0mmol)溶解于20ml新干燥的四氢呋喃(THF)里，用干燥的氮气保护反应体系，干冰-丙酮浴使反应溶液降温到-30℃，双三甲基硅基氨基钠(NaHMDS5.0mmol)的THF溶液缓慢滴入上述低温溶液中，保持温度低于-30℃反应30分钟，然后将手性亚胺中间体IV-a(4.0mmol)的THF溶液20ml保持该温度下滴入反应体系中，滴毕，反应1小时。TLC检测显示反应完成，20ml饱和氯化铵溶液一次性加入反应体系内，然后用分别用120ml乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用20ml饱和食盐水洗涤两次；有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩得粗产品，依次用乙酸乙酯、石油醚重结晶两次得到化学纯度大于95％，光学纯度大于99％的白色晶体中间体II-c，产率为67％。
第三步：氨基的去保护和关环反应
将中间体II-c(2.0mmol)溶于4N的氯化氢-甲醇(10ml)溶液里，冰水浴条件下反应20分钟，TLC显示反应完全后将溶液浓缩至干，得到白色固体盐酸盐VII-c，LC-Ms显示结构正确，纯度大于95％，将该固体溶于水(5ml)中，搅拌下缓慢加入碳酸钠(4.0mmol)，室温反应36小时或者加热到60摄氏度反应5小时。降到室温后，白色晶状产品从水里逐渐析出。过滤得到化学纯度95％和光学产品都很纯97％的产品I-c，收率为84％。
1H-NMR(D2O，300MHz)1.33～1.88(m，6H)，3.14(dt，1H，J＝3.3 and 12.5Hz)，3.41～3.52(m，1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)，3.82(dt，1H，J＝3.3and 10.5Hz)，3.99(d，1H，J＝10.5Hz)，7.25～7.44(m，5H).
mp＝217～220℃；
[a]D 25+88.6(c＝1.0，MeOH)。
将产品I-c溶于10ml甲基叔丁基醚(MTBE)中，通入干燥氯化氢气体十分钟，【R，R】-哌甲酯I-c的盐酸盐以白色固体形式从溶液中析出，过滤，烘干，收率98％。
实施例四：【R，R】-哌甲酯衍生物I-d的合成
(R)-methyl 2-(biphenyl-4-yl)-2-((R)-piperidin-2-yl)acetate
第一步：叔丁基亚磺酰亚胺的合成(同实施例一第一步)
第二步：叔丁基亚磺酰亚胺和4-苯基苯乙酸甲酯的加成反应
对苯基苯乙酸甲酯(5.0mmol)溶解于20ml新干燥的四氢呋喃(THF)里，用干燥的氮气保护反应体系，干冰-丙酮浴降温到内温-30℃，双三甲基硅基氨基钠(NaHMDS 5.0mmol)的THF溶液缓慢滴入上述低温溶液中，保持温度低于-30℃反应30分钟，然后将手性亚胺中间体IV-a(4.0mmol)的THF溶液20ml保持该温度下滴入反应体系中，滴毕，反应1小时。TLC检测显示反应完成，20ml饱和氯化铵溶液一次性加入反应体系内，然后用分别用120ml乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用20ml饱和食盐水洗涤两次；有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得粗产品，依次用乙酸乙酯、石油醚重结晶两次得到化学纯度大于95％，光学纯度大于95％的白色晶体中间体II-d，产率为72％。
第三步：氨基的去保护和关环反应
将中间体II-d(2.0mmol)溶于4N的氯化氢-甲醇(10ml)溶液里，冰水浴条件下反应30分钟，TLC显示反应完全后将溶液浓缩至干，得到白色固体盐酸盐VII-d，LC-Ms显示结构正确，纯度大于95％，将该固体溶于水(10ml)中，搅拌下，缓慢加入碳酸钠(4.0mmol)，室温反应36小时或者加热到60摄氏度反应5小时。降到室温后，白色晶状产品从水里逐渐析出。过滤得到化学纯度和光学产品都很纯的产品I-d，收率为88％。
1H-NMR(D2O，300MHz)1.31～1.88(m，6H)，3.17(dt，1H，J＝3.3 and 12.5Hz)，3.41～3.52(m，1H)，3.69(s，3H)，3.82(dt，1H，J＝3.3 and 10.5Hz)，3.98(d，1H，J＝10.5Hz)，7.21～7.44(m，10H)；
mp＝230～232℃；
[a]D 25+95.6(c＝1.0，MeOH)。
将该产品溶于10ml甲基叔丁基醚(MTBE)中，通入干燥氯化氢气体十分钟，【R，R】-哌甲酯I-d的盐酸盐以白色固体形式从溶液中析出，过滤，烘干。收率98％。
实施例五【R，R】-哌甲酯衍生物I-e的合成
(R)-methyl-2-(2-methoxyphenyl)-2-((R)-piperidin-2-yl)acetate
第一步：叔丁基亚磺酰亚胺的合成(同实施例一第一步)
第二步：叔丁基亚磺酰亚胺和2-甲氧基苯乙酸甲酯的加成反应
邻甲氧基苯乙酸甲酯(5.0mmol)溶解于20ml新干燥的四氢呋喃(THF)里，用干燥的氮气保护反应体系，干冰-丙酮浴降温到内温-30℃，双三甲基硅基氨基钠(NaHMDS 5.0mmol)的THF溶液缓慢滴入上述低温溶液中，保持温度低于-30℃反应30分钟，然后将手性亚胺中间体IV-a(4.0mmol)的THF溶液20ml保持该温度下滴入反应体系中，滴毕，反应1小时。TLC检测显示反应完成，20ml饱和氯化铵溶液一次性加入反应体系内，然后用分别用120ml乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用20ml饱和食盐水洗涤两次；有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得粗产品，依次用乙酸乙酯、石油醚重结晶得到化学纯度大于95％，光学纯度大于97％的白色晶体中间体II-e，产率为72％。
第三步：氨基的去保护和关环反应
将中间体II-e(2.0mmol)溶于4N的氯化氢-甲醇(10ml)溶液里，冰水浴条件下反应30分钟，TLC显示反应完全后将溶液浓缩至干，得到白色固体盐酸盐VII-e，LC-Ms显示结构正确，纯度大于95％，将该固体从新溶于水(10ml)中，磁力搅拌下，缓慢加入碳酸钠(4.0mmol)固体，室温反应36小时或者加热到60℃反应5小时。降到室温后，白色晶状产品从水里逐渐析出。过滤得到化学纯度95％和光学产品都很纯96％的产品I-e，收率为88％。
1H-NMR(D2O，300MHz)1.31～1.88(m，6H)，3.17(dt，1H，J＝3.3 and 12.5Hz)，3.41～3.52(m，1H)，3.72(s，3H)，3.82(dt，1H，J＝3.3 and 10.5Hz)，3.98(d，1H，J＝10.5Hz)，7.21～7.44(m，4H).
mp＝196～198℃；
[a]D 25+78.6(c＝1，MeOH).
将产品I-e溶于10ml甲基叔丁基醚(MTBE)中，通入干燥氯化氢气体十分钟，【R，R】-哌甲酯I-e的盐酸盐以白色固体形式从溶液中析出，过滤，烘干，收率98％。
Claims (10)
1.式II所示的化合物：
R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、 
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R7为-CmH(2m-1)、
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR1；
X为CmH2m；Y为卤素、甲磺酰基或对甲基苯磺酰基；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
其中R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5或-OCmH2mC6H5；
R7为-CmH(2m-1)或
X为CmH2m；Y为卤素；其中，m＝1～8、n＝1～5。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
所述R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R3为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R4为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R5为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R6为-H、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)或
R7为-CmH(2m-1)；X为(CH2)m； Y为-F、-Cl、-Br；其中，m＝1～4、n＝1～5。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
所述R1为-CH3；
R2为-H、-OCH3、R3为-H、-OCH3、
R4为-H、-OCH3、
R5为-H、-OCH3、
R6为-H、-OCH3、
R7为-C4H9；X为CH2CH2CH2CH2；Y为Cl。
5.式II所示化合物的合成方法，其特征在于：由式III所示取代苯乙酸酯类化合物和式IV所示亚磺酰亚胺类化合物在碱性条件下发生加成反应制得，合成路线如下所示：
R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、 
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R7为-CmH(2m-1)、
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR1；
X为CmH2m；Y为卤素、甲磺酰基或对甲基苯磺酰基；
其中，m＝1～8、n＝1～5。
6.根据权利要求5所述的式II所示化合物的合成方法，其特征在于：所述反应的碱性条件使用的碱性试剂为双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钾或二异丙基氨基锂。
7.根据权利要求5或6所述的式II所示化合物的合成方法，其特征在于：反应温度为-40～-20℃，反应时氮气保护。
8.式II所示化合物在制备式I所示化合物中的用途，其特征在于：制备方法为式II所示化合物去掉氨基保护，然后环化反应得到，合成路线如下：
R1为-H或-CmH(2m-1)；
R2为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R3为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R4为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R5为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R6为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-COOR1、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5或-COR8；
R7为-CmH(2m-1)、
R8为-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CmH(2m-1)、-OCmH(2m-1)、-OC6H5、
-CmH2mC6H5、-OCmH2mC6H5、-COR1；
X为CmH2m；其中，m＝1～8、n＝1～5。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：式II和式I中X为CH2CH2CH2CH2。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述去掉氨基保护的方法为将式II所示的化合物溶于含氯化氢的醇溶液，反应得到如式VII所示的盐酸盐；所述环化反应为将式VII所示的盐酸盐溶于水，加入碱反应后制得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Owner name: ASTA (CHENGDU) BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ASTATECH (CHENGDU) PHARMACEUTIACL CO., LTD. Effective date: 20140926 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 610041 CHENGDU, SICHUAN PROVINCE TO: 611137 CHENGDU, SICHUAN PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140926 Address after: Wenjiang District 611137 of Sichuan city of Chengdu province Chengdu Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu Patentee after: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Gaopeng Avenue, Chengdu hi tech Development Zone 610041 Sichuan province No. 5 students Pioneering Park Patentee before: ASTATECH (CHENGDU) PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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Address after: Wenjiang District 610000 of Sichuan city of Chengdu province Chengdu Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu Patentee after: ASTATECH (CHENGDU) BIOPHARMACEUTICAL Corp. Address before: Wenjiang District 611137 of Sichuan city of Chengdu province Chengdu Strait science and Technology Industry Development Park No. 488 West Ke Lin Lu Patentee before: AstaTech (Chengdu) Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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Denomination of invention: [R,R]-methylphenidate intermediate and analogue thereof and their synthesis and application Effective date of registration: 20180510 Granted publication date: 20140514 Pledgee: Chengdu nine joint investment Co.,Ltd. Pledgor: ASTATECH (CHENGDU) BIOPHARMACEUTICAL Corp. Registration number: 2018510000048 |
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Date of cancellation: 20220728 Granted publication date: 20140514 Pledgee: Chengdu nine joint investment Co.,Ltd. Pledgor: ASTATECH (CHENGDU) BIOPHARMACEUTICAL Corp. Registration number: 2018510000048 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: Intermediates of [R, R] - methylphenidate and their analogues, as well as their synthesis and applications Effective date of registration: 20230914 Granted publication date: 20140514 Pledgee: Shanghai Pudong Development Bank Co.,Ltd. Chengdu Branch Pledgor: ASTATECH (CHENGDU) BIOPHARMACEUTICAL Corp. Registration number: Y2023510000215 |