CN1430599A - 苯基甘氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)的N－(4－脒基－苯基)－甘氨酸衍生物，其中X和R1－R5如说明书和权利要求书所定义，及其水合物或溶剂化物和/或生理学上可接受的盐和/或其生理学上可接受的酯。

Description

苯基甘氨酸衍生物
本发明涉及新颖的式I的N-(4-脒基(carbamimidoyl)-苯基)-甘氨酸衍生物，其中R1代表烷基，R2代表氢、羟基烷氧基、烷氧羰基氧基烷氧基或卤代烷氧羰基氧基烷氧基，R3代表氢、烷氧基或杂环烷氧基，R4代表氢或在生理条件下可裂解的酯基残基，R5代表氢、羟基、烷氧羰基、卤代烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基、环烷氧羰基、炔氧基羰基、5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基、芳基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或芳基氨基羰基，X代表F、Cl或Br，及其水合物或溶剂化物和/或生理学上可接受的盐和/或其生理学上可接受的酯，其条件是所述式I化合物不选自下组：(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸，和(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
本发明还涉及上述化合物的制备方法、含有这类化合物的药物制剂以及这些化合物在制备药物制剂中的用途。
这些式I化合物在生理学上可用的盐的实例是生理学上相容的无机酸或有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“生理学上可接受的盐”指这类化合物。
生理学上可接受的酯的实例是式I化合物的酯，其中羟基已经用无机或有机酸转化为相应的酯，所述酸例如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对活生物体无毒。术语“生理学上可接受的酯”指这类化合物。
式I化合物可以被溶剂化，尤其被水合。术语“溶剂化物”和“水合物”分别指这样的式I化合物：它另外包含溶剂分子，或者在水合物的情况下另外包含水分子。水合作用可以发生在制备过程中，或者因最初无水的式I化合物的吸湿性而逐渐发生。
式I化合物具有至少一个不对称C原子，因此可以存在对映异构混合物、非对映异构混合物或光学纯化合物。式I化合物可以存在互变异构型，本发明涵盖所有这类互变异构型。
在本发明的范围中，“烷基”单用或与其他基团联用(例如烷氧基、烷氧羰基等)表示含有1-6个，优选1-4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。烷基可以被例如一个或多个卤原子优选氯取代，例如2，2，2-三氯乙基。这类基团称为“卤代烷基”。烷基还可以被其他基团，例如羟基取代，例如羟乙基。
术语“烷氧基”代表烷基-O-，其中烷基定义同上，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和异丁氧基。
术语“炔基”单用或与其他基团联用代表含有叁键和至多6个、优选至多4个C原子的直链或支链烃基，例如乙炔基、丁炔基或丙-2-炔基。
术语“环烷基”代表三至六个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。这类环状烷基可以可选地被一个或多个取代基(例如烷基、卤素或烷氧基，其中烷基是优选的)取代。
术语“环烷氧基”或“环烷基氧基”表示经由氧基(-O-)键合的环烷基，例如环戊氧基或环己氧基。
术语“杂环烷基”代表含有3-6个碳原子的环状烷基，它可以含有1或2个选自氮、氧或硫的原子，例如四氢呋喃、吡咯烷、吗啉，其中四氢呋喃是优选的。杂环烷基可以表现如环烷基所述的取代方式。
术语“芳基”单用或联用(例如芳氧基、芳基烷基等)表示碳环的芳族残基，例如苯基、萘基或二氢化茚基，优选苯基和萘基，尤其是苯基，它可以被取代，其取代基例如卤素，如溴、氟或氯；烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；卤代烷基，如三氟甲基；烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基；羟基；硝基；氨基；单-或二-烷基氨基；苯基；苯氧基；COOH或COO-烷基，如COOCH3或COOC2H5。优选的取代基是烷氧基、卤素或烷基，其中氟是更优选的。芳基烷基的实例是苄基、苯乙基、单-或二-甲氧基苄基、氨基苄基或硝基苄基，其中苄基是优选的。芳氧基的实例是苯氧基或甲氧羰基-苯氧基，其中苯氧基是优选的。芳基烷氧基的实例是苄氧基、甲氧基-苄氧基和苯乙氧基，其中苄氧基是优选的。
术语“杂芳基”表示芳族5-或6-元环，它可以含有1或2个选自氮、氧或硫的原子，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-与1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基或咪唑基。杂芳基可以具有前面关于术语“芳基”所述的取代方式。
术语“卤素”代表氟、氯、溴和碘，优选氟和氯，更优选氟。
由R4表示的在生理条件下可裂解的酯基的实例是烷基；羟基烷基，例如羟乙基；芳基烷基，例如吗啉代乙基；四氢吡喃基；烷氧羰基-烷基，例如叔丁氧羰基甲基(pivoxyl)；烷氧羰基氧基烷基，例如1-(乙氧羰基氧基)乙基、己氧羰基氧基烷基(hexetil)和1-(异丙氧羰基氧基)乙基(proxetil)；烷基羰基氧基烷基，例如1-乙酰氧基乙基(axetil)、1-(新戊酰氧基)乙基和1-(环己基乙酰氧基)乙基；二烷基氨基羰基亚甲基；吗啉-4-基羰基亚甲基。优选的酯基是甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基或苄基。
具体而言，本发明涉及式I化合物
Figure A0180992900151
其中R1代表烷基，R2代表氢、羟基烷氧基、烷氧羰基氧基烷氧基或卤代烷氧羰基氧基烷氧基，R3代表氢、烷氧基或杂环烷氧基，R4代表氢或在生理条件下可裂解的酯基残基，R5代表氢、羟基、烷氧羰基、卤代烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基、环烷氧羰基、炔氧基羰基、5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基、芳基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或芳基  氨基羰基，X代表F、Cl或Br，及其水合物或溶剂化物和/或生理学上可接受的盐和/或其生理学上可接受的酯，其条件是所述式I化合物不选自下组：(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸，和(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
式I化合物及其生理学上可接受的盐和/或其生理学上可接受的酯是优选的，其中式I化合物是特别优选的。
优选的式I化合物是其中R2和R3中只有一个代表氢的那些。另一种优选的本发明实施方案是如上所述的化合物，其中R1代表乙基。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及如上所述的化合物，其中R2代表氢、2-羟基-乙氧基或2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧基)-乙氧基。优选其中R2代表氢的化合物，亦优选其中R2代表2-羟基-乙氧基的那些。优选其中R3代表氢的化合物，以及其中R3代表乙氧基的化合物和其中R3代表四氢呋喃-3-基氧基的化合物。
本发明尤其涵盖根据上述定义的化合物，其中R4代表氢、烷基或芳基-烷基，其中氢、乙基、异丙基、丁基、异丁基或苄基是优选的，其中氢是更优选的，乙基也是更优选的。
而且，本发明尤其涉及如上所定义的化合物，其中R5代表氢、羟基、乙氧羰基、2，2，2-三氯-乙氧羰基、甲氧羰基、4-氟-苯氧羰基、苄氧羰基、2-甲氧基-乙氧羰基、2-异丙基-5-甲基-环己氧羰基、丙-2-炔氧羰基、5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基、苯甲酰氧基、乙氨基羰基氧基、苯氨基羰基氧基、苯甲酰基、3-氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、2，4-二氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3，5-二甲氧基-苯甲酰基、4-甲基-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲酰基、苯氨基羰基或异丁氧羰基。其中R5是氢的如上所定义的化合物是特别优选的，以及其中R5代表羟基的化合物、其中R5代表苯甲酰基的化合物和其中R5代表2，2，2-三氯-乙氧羰基的化合物。另一个优选的实施方案涉及其中X代表氟的化合物。
在本发明的上下文中，亦优选以式Ia表征的根据上文定义的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有上文给出的含义。
确切地说，优选的化合物是实施例所述的式I化合物，是具体化合物的游离酸、其酯及其水合物或溶剂化物和生理学上可用的盐的形式。
优选的具体化合物是选自下组的那些：(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸钠盐酸盐，(RS)-[4-(氨基-乙氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(2，2，2-三氯-乙氧羰基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(S)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-甲氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯氧基羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苄氧基羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2-甲氧基-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，{4-[氨基-[1R-(2S-异丙基-5R-甲基-环己基)氧基羰基亚氨基]-甲基]-苯氨基}-α(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-丙-2-炔氧基羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R，S)-α-[[4-[[(苯甲酰氧基)氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]-5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯乙酸乙酯，(R，S)-5-乙氧基-α-[[4-[[[[(乙氨基)羰基]氧基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯乙酸乙酯，(R，S)-5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-α-[[4-[亚氨基[[[(苯氨基)羰基]氧基]氨基]甲基]苯基]氨基]-苯乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(S)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苯基氨甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯，(RS)-{4-[氨基-(2，4-二氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(3，5-二甲氧基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(3，4-二甲氧基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(3-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-三氟甲基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-甲基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(S)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(S)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，(R)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，(S)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，(RS)-[4-(氨基-乙氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯氧基羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-甲氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苯氧基羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-异丁氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，和(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸。
特别优选的是选自下组的那些化合物：(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基[-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，和(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯。
其他特别优选的化合物是选自下组的那些：(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，和(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯。
另一种优选的化合物是(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
上文具体提到的化合物在生理学上可接受的盐也构成本发明的优选实施方案。
按照上文的定义，进一步优选的化合物是其中若R5是氢则R3不是烷氧基的那些。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，该方法包括将式II化合物中的腈基转化为脒基或N-羟基-脒基，其中R1、R2、R3、R4和X具有上文给出的含义，以及需要的话，改性所得式I化合物中的反应性基团，需要的话，将所得式I化合物转化为生理学上相容的盐或者将式I化合物的盐转化为游离酸或碱。
进而，本发明涉及按照这种方法制备的如上所定义的式I化合物。在另一种实施方案中，本发明涉及式II化合物，其中R1、R2、R3、R4和X具有上文给出的含义。
式II化合物中的腈基向脒基-C(NH)NH2或N-羟基-脒基-C(NOH)NH2的转化可以按照本身已知的方法进行。例如，向N-羟基-脒基的转化可以这样进行：将式II化合物溶于溶剂如DMF、乙醇或甲醇中，将该溶液用羟胺或羟胺与无机酸的盐(例如盐酸羟胺)处理，然后用碱如二异丙基乙胺或三乙胺、氢化钠或甲醇钠处理，温度适宜至多为80℃。
腈基向脒基的转化例如可以这样进行：将式II化合物在溶剂(如乙醇或甲醇)或溶剂混合物(如氯仿与甲醇或氯仿与乙醇)中用氯化氢的干燥气流处理，温度适宜低于10℃，然后将该反应溶液用溶剂如二乙醚处理，滤出所沉淀的亚氨基醚。将这样得到的物质在溶剂如甲醇或乙醇中用氨气或铵盐如氯化铵处理，温度适宜不高于80℃。作为替代选择，可将含有所述亚氨基醚的溶液蒸发，将残余物在甲醇或乙醇中用氨气或铵盐处理。按照类似的方式，在碱存在下，可用羟胺或其盐将该亚氨基醚转化为式I的N-羟基-脒基化合物。
至于对式I化合物中的官能团改性，尤其可以考虑N-羟基-脒基向脒基的转化、羧基的酯化、酯基的皂化和醚基(如芳烷基醚基，例如苄基醚基)的裂解。所有这些反应都可以按照本身已知的方法进行。
关于N-羟基-脒基向脒基的转化，可将式I偕胺肟在溶剂(如乙醇、甲醇、二噁烷、THF或冰乙酸)或溶剂混合物(如乙醇与冰乙酸)中用氢和催化剂如钯、铂或镍氢化。为此，可以改性式I化合物中对还原剂有反应性的其他反应性基团。
在溶剂(如二氯甲烷、二噁烷或DMF)或者在溶剂混合物(如二氯甲烷与水或乙酸乙酯与水)中，在有机碱(如吡啶或三乙胺)或者无机碱(如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾)存在下，使其中R5代表氢的式I化合物与其中羟基或羧基可以以被保护的形式存在的合适氯甲酸酯反应，得到相应的式I化合物，其中R5如上所述代表烷氧羰基、卤代烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基、环烷氧羰基、炔氧基羰基或包含氧羰基结构的相似基团。类似地，可将其中R5代表氢的式I化合物用适合的碳酸对硝基苯基酯转化为相应的式I化合物，其中R5如上所述代表包含氧基羰基结构的基团。该反应例如可以这样进行：将碳酸对硝基苯基酯在THF和DMF中先用N，N-二异丙基乙胺处理，再用其中R5代表氢的式I化合物处理。
使其中R5代表氢的式I化合物与酰氯例如芳酰氯反应，得到相应的式I化合物，其中R5如上所定义代表酰基。该反应例如可以这样进行：将酰氯在THF和DMF中先用N，N-二异丙基乙胺处理，再用其中R5代表氢的式I化合物处理。
使其中R5代表羟基的式I化合物与酰卤反应，可得到这样的式I化合物：其中R5如上所定义代表芳基羰基氧基或包含羰基氧基结构的相似基团。该反应例如可以这样进行：将酰氯在THF和DMF中先用N，N-二异丙基乙胺处理，再用其中R5代表羟基的式I化合物处理。
使其中R5代表氢的式I化合物与适合的异氰酸酯反应，可得到这样的式I化合物：其中R5如上所述代表包含氨基羰基结构的基团。该反应可以这样进行：在三乙胺的存在下，使其中R5代表氢的式I化合物与适合的异氰酸酯在THF和DMF中反应。
使其中R5代表羟基的式I化合物与合适异氰酸酯反应，可得到这样的式I化合物：其中R5如上所述代表包含氨基羰基氧基结构的基团。该反应可以这样进行：使其中R5代表羟基的式I化合物与适合的异氰酸酯在THF中反应。
式II化合物可以按照本身已知的一般方法，例如下文所述和/或实施例所述或者类似于这些方法的方法制备。例如，在醚合三氟化硼的存在下，式III的醛
Figure A0180992900261
其中R1、R2、R3和X具有上文给出的含义，可与式IV的对氨基苄腈
Figure A0180992900262
和苄胩、甲苯磺酰甲胩或吗啉代乙胩和伯链烷醇，例如甲醇或乙醇反应。将所得亚氨基醚用水水解，得到其中R4代表甲基或乙基的式II化合物。水解酯基R4(例如在四氢呋喃中用LiOH处理)得到其中R4代表氢的式II化合物。
制备式II化合物的其他反应：
使其中R1与所连接的氧原子和/或一个或多个R2-R3一起代表羟基的式II化合物进行下列反应：-在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如DMF或丙酮中，与烷基化剂如烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯反应，或者-在DEAD、DIAD或偶氮二羧酸二叔丁基酯和三苯膦的存在下，在溶剂如THF或二噁烷中，与醇进行Mitsunobu反应，得到其中羟基转化为烷氧基的式II化合物。
式III化合物本身已知。它们例如可以这样获得：使其中R1与所连接的氧原子和/或一个或多个R2-R3一起代表羟基的式III化合物：
-在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在适合的溶剂如DMF或丙酮中，
 优选在高温下，与烷基化剂如乙基溴反应，或者
-在DEAD、DIAD或偶氮二羧酸二叔丁基酯和三苯膦的存在下，在
溶剂如THF或二噁烷中，与醇进行Mitsunobu反应，得到其中羟
基被烷氧基替代的式III化合物；使其中R1与所连接的氧原子和/或一个或多个R2-R3一起代表甲硅烷氧基的式III化合物：
-在适合的溶剂如DMF中，在氟化钾存在下，与烷基化剂如烷基溴
 反应，得到其中甲硅烷氧基被烷氧基替代的式III化合物。
 式III化合物的制备原料是市购的或者可通过本领域已知的方法制备。
在实施例没有描述其制备的情况下，式I、II、III和IV化合物可以按照类似方法或上述方法制备。
式I化合物是活性化合物，抑制VIIa因子和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的生成，或者是在生理条件下转化为这类活性化合物的衍生物。因此，这些化合物影响由这些因子诱导的血小板聚集以及血浆凝血。因此它们抑制血栓的生成，能够用于控制或预防疾病，例如血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化。此外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用，并预防肿瘤转移。因此它们还能够用作抗肿瘤剂。
因此，本发明还涉及药物制剂，包含如上所述的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
本发明同样涵盖用作治疗活性物质的如上所述的化合物，尤其用作VIIa因子和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶生成的抑制剂，特别是作为治疗活性物质用于治疗或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和/或动脉硬化，和/或用作抗肿瘤剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的方法，该方法包括对人类或动物给以如上所述的化合物。
本发明还涵盖如上所定义的化合物在治疗和/或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症、动脉硬化和/或肿瘤中的用途。
本发明还涉及如上所定义的化合物在药物或抗肿瘤剂制备中的用途，该药物用于治疗和/或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化。这类药物包含如上所述的化合物。
如下所述，借助产色肽底物可表明本发明化合物对VIIa因子/组织因子配合物的酰胺分解活性的抑制作用。
测量在室温下、在微量滴定板上进行。为此，在平板的每孔内，向抑制剂的25μl缓冲溶液(pH7.5，100mM，包含0.14M NaCl，0.1M N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)，0.5mg/l不含脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白)和0.05％NaN3)中加入26nM组织因子、9nM可溶性VIIa因子与8mM氯化钙的100μl溶液。培育15分钟后，加入50μl产色底物Chromozym-tPA(3.5mM，MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-对硝基酰苯胺)开始反应，在10分钟内在动态微量滴定板读数器上对底物水解进行分光光度测定。利用抑制曲线图，按照Biochem.J.(生物化学杂志)第55期，1953，第170-171页所述方法确定Ki值。
而且，还可以在“凝血酶原时间”(PT)凝固试验中鉴别低分子量物质的活性。将物质制备成10mM的DMSO或DMSO/0.1M HCl(DHCl)溶液，然后在同一溶剂中进行所需的稀释。然后将0.25ml人血浆(来自用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝处理过的全血)置于仪器专用的样本容器内。然后在每种情况下将各为5μl的物质稀释液与所提供的血浆混合。将该血浆/抑制剂混合物于37℃培育2分钟。然后将50μl血浆/抑制剂混合物用吸移管移入半自动装置(ACL，Automated CoagulationLaboratory(Instrument Laboratory))的测量容器内。加入0.1mlInnovin_(与钙缓冲液和合成磷脂结合的重组人组织因子(DadeBehring_，Inc.))开始凝固反应。在ACL上用光学照相方法测定直至纤维蛋白交联的时间。借助图形确定引起PT凝固时间加倍的抑制剂浓度。
本发明活性化合物的Ki值优选达到约0.1至500nM，尤其约0.1至150nM。PT值优选达到约0.1至10μM，尤其约0.1至5μM。
正如前文所述，含有式I化合物、其溶剂化物或盐的药物也构成本发明的目的，以及这类药物的制备方法，所述方法包括将一种或多种这类化合物、溶剂化物或盐和需要的话，其他治疗有用物质制成盖仑给药剂型。这些药物可以口服给药，剂型例如锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬浮液，或者直肠给药，剂型例如栓剂，或者作为喷雾剂给药。不过，给药也可以通过肠胃外方式进行，剂型例如注射溶液。
关于片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊剂的制备，可将活性成分与药学上呈惰性的无机或有机赋形剂混合。适于片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。适于软明胶胶囊剂的赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体与液体多元醇；不过取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要赋形剂。适于制备溶液和糖浆剂的赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适于注射溶液的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油和植物油。适于栓剂的赋形剂例如是天然与硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇。另外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
用于控制或预防上述疾病的活性成分剂量可以在宽范围内变化，当然在每种特定情况下将根据个体需要加以调整。一般而言，在口服或肠胃外，例如静脉内或皮下给药的情况下，约0.1至20mg/kg、优选约0.6至5mg/kg的每日剂量对成人来说应当是足够的，不过可以超过刚才提到的上限或者剂量可以更低，这视情况而定。
下列实施例将更加详细地阐述本发明及其优选的实施方案，但不应认为是对本发明范围的限制。
                     实施例
                     实施例1
1.1
向2-溴-4-氟苯酚(25.8g)的DMF(100ml)溶液中加入K2CO3(20.5g)和乙基碘(23.2g)。将混合物在室温下搅拌24小时。加入水(400ml)，混合物用己烷萃取。将有机相用水洗涤，干燥，通过硅胶塞过滤，蒸发，得到30.1g2-溴-1-乙氧基-4-氟-苯，为无色的油。MS：220([M+H]+)
1.2
将实施例1.1所述2-溴-1-乙氧基-4-氟-苯(3.1g)溶于THF(25ml)中。将溶液冷却至-75℃，缓慢加入n-BuLi溶液(9.73ml，1.6M己烷溶液)。将混合物在-75℃下搅拌30分钟。在5分钟内加入硼酸三甲酯(1.62g)。先后加入乙酸(1.27g)和30％H2O2溶液(1.51g)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。粗产物经过柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.77g2-乙氧基-5-氟-苯酚，为无色的油。MS：156([M]+)
1.3
将实施例1.2所述2-乙氧基-5-氟-苯酚(14.3g)溶于三氟乙酸(90ml)中。在80℃下将该溶液缓慢加入到六亚甲基四胺(25.7g)的三氟乙酸(90ml)溶液中。将混合物在80℃下搅拌1小时，浓缩。加入水(250ml)，搅拌10分钟。将混合物用Na2CO3中和，用乙醚萃取。粗产物经过柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到9.43g5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛，为黄色固体。MS：184([M]+)
1.4
将实施例1.3所述5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛(9.15g)溶于甲苯(80ml)中。加入碳酸亚乙基酯(5.25g)和碘化四丁铵(1.83g)，将该混合物加热回流22小时。将混合物冷却至室温，通过硅胶塞过滤。产物用己烷/乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂，用热己烷洗涤固体，得到10.3g5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛，为浅橙色固体。MS：228([M]+)
1.5
将实施例1.4所述5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛(10.34g)溶于乙醇(160ml)。加入4-氨基苄腈(4.87g)，在室温下搅拌。1小时后，加入5.68ml吗啉代乙胩。将所得溶液冷却至0℃，然后滴加15.53ml醚合三氟化硼，滴加过程中使温度不超过5℃。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌1.5小时。加入水(20m1)，在室温下搅拌一夜。萃取分离粗产物，经过硅胶色谱纯化，得到11.13g(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，为黄色固体。MS：425([M+Na]+)
1.6
将实施例1.5所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯(201mg)溶于氯仿(1.9ml)与乙醇(0.38ml)的混合物中。将混合物冷却至-10℃，用干燥HCl气饱和。塞住烧瓶，在4℃下贮存一夜。将混合物浓缩至干。加入乙醇(1.1ml)和氨溶液(2M EtOH溶液，0.5ml)，将该混合物在65℃下搅拌2.5小时。浓缩混合物，经过柱色谱(CH2Cl2/MeOH)分离产物，得到182mg(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，为无色固体。MS：420([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/乙醇/三氟乙酸(60∶40∶0.2)作为流动相，得到(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐和(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，都为无色固体。这些化合物可以被中和，分别得到(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯和(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
1.7
将实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(172mg)悬浮在THF(1.1ml)中。加入NaOH溶液(0.82ml，1M H2O溶液)，在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌40分钟。加入1M HCl(0.41ml)。浓缩混合物。将固体用水和乙醚洗涤，干燥，得到129mg(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，为无色固体。MS：392([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/乙醇/三氟乙酸(50∶50∶0.2)作为流动相，中和后得到(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，为无色固体。
1.8
将实施例1.5所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯(177mg)溶于氯仿(1.7ml)与乙醇(0.3ml)的混合物中。将混合物冷却至-10℃，用干燥HCl气饱和。塞住烧瓶，在4℃下贮存一夜。将混合物浓缩至干。加入乙醇(13ml)、盐酸羟胺(61mg)和三乙胺(222mg)，将该混合物在室温下搅拌2小时。经过萃取和柱色谱(CH2Cl2/MeOH)分离产物，得到116mg(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，为无色泡沫。MS：436([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/乙醇/三氟乙酸(75∶25∶0.2)作为流动相，中和后得到(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯和(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，都为无色泡沫。
1.9
将实施例1.8所述(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯(44mg)悬浮在THF(0.9ml)中。加入1M NaOH溶液(0.101ml)，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌2.5小时。将混合物用1M HCl中和，浓缩，得到42mg(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸钠盐酸盐，为无色固体。MS：408([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过HPLC分离为对映异构体，使用正己烷与0.4％三氟乙酸/乙醇(85∶15)作为流动相，中和后得到(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，为无色固体。
1.10
将实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(100mg)溶于DMF(1ml)中。在0℃下加入氯甲酸乙酯(24mg)和三乙胺(67mg)。将混合物在0℃下搅拌1小时。经过萃取和柱色谱(CH2Cl2/丙酮)分离产物，得到106mg(RS)-[4-(氨基-乙氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，为无色泡沫。MS：492([M+H]+)
1.11
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：596([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/乙醇/二乙胺(60∶40∶0.2)作为流动相，得到(S)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯和(R)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
作为副产物，得到(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(2，2，2-三氯-乙氧羰基氧基)-乙氧基]-苯基]-乙酸乙酯。MS：770
1.12
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸甲酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-甲氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：478([M+H]+)
1.13
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸4-氟苯基酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
1.14
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸苄基酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-苄氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：554([M+H]+)
1.15
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸2-甲氧基乙基酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(2-甲氧基-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：522([M+H]+)
1.16
类似于实施例1.10，通过与(-)-(1R)-氯甲酸_基酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为{4-[氨基-[1R-(2S-异丙基-5R-甲基-环己基)氧基羰基亚氨基]-甲基]-苯氨基}-α(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：602([M+H]+)
1.17
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸炔丙基酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-丙-2-炔氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：502([M+H]+)
1.18
类似于实施例1.10，通过与碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯-4-基)甲基-对硝基苯基酯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：576([M+H]+)
1.19
将实施例1.8所述(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯(218mg)溶于DMF(2ml)中。加入三乙胺(61mg)和苯甲酰氯(77mg)。在室温下搅拌1小时后，将混合物倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取。产物经过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到230mg(R，S)-α-[[4-[[(苯甲酰氧基)氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]-5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯乙酸乙酯，为浅黄色固体。MS：540([M+H]+)
1.20
将实施例1.8所述(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯(300mg)溶于THF(3ml)。加入异氰酸乙酯(54mg)，将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，残余物经过柱色谱(己烷/EtOAc)纯化，得到290mg(R，S)-5-乙氧基-α-[[4-[[[[(乙氨基)羰基]氧基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯乙酸乙酯，为无色泡沫。MS：507([M+H]+)
1.21
类似于实施例1.20，通过与异氰酸苯酯的反应，使实施例1.8所述(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯转化为(R，S)-5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-α-[[4-[亚氨基[[[(苯氨基)羰基]氧基]氨基]甲基]苯基]氨基]-苯乙酸乙酯。MS：555([M+H]+)
1.22
类似于实施例1.10，通过与4-氟苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：542([M+Na]+)
1.23
类似于实施例1.10，通过与苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：524([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/异丙醇/二乙胺(60∶40∶0.2)作为流动相，得到(S)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯和(R)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
1.24
将实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(456mg)溶于THF(3ml)中。加入DMF(3ml)、三乙胺(106mg)和异氰酸苯酯(131mg)，将该混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，经过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到380mg(RS)-[4-(氨基-苯基氨甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，为无色泡沫。MS：539([M+H]+)
1.25
类似于实施例2.15，通过与LiOH的反应，使实施例1.5所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸。MS：373([M-H]-)
1.26
将实施例1.25所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸(226mg)溶于DMF(2ml)中。加入碳酸钾(167mg)、正丁基碘(556mg)和碘化四丁铵(22mg)，将该混合物在室温下搅拌一夜。加入水，该混合物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤，干燥，过滤，浓缩。产物经过色谱(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，得到146mg(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸丁酯，为无色固体。MS：453([M+Na]+)
1.27
类似于实施例2.5，通过与三乙胺和盐酸羟胺的反应，使实施例1.26所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸丁酯转化为(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯。MS：464([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/乙醇/三氟乙酸(80∶20∶0.2)作为流动相，中和后得到(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯和(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯。
1.28
类似于实施例1.26，通过与异丙基碘的反应，使实施例1.25所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸转化为(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸异丙酯。MS：439([M+Na]+)
1.29
类似于实施例2.5，通过与三乙胺和盐酸羟胺的反应，使实施例1.28所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸异丙酯转化为(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯。MS：450([M+H]+)
该化合物可以通过本领域已知的方法，例如通过类似于实施例1.27的在手性固定相上的制备型HPLC分离，得到相应的R-与S-对映异构体。
1.30
类似于实施例1.26，通过与苄基溴的反应，使实施例1.25所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸转化为(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸苄基酯。MS：487([M+Na]+)
1.31
类似于实施例2.5，通过与三乙胺和盐酸羟胺的反应，使实施例1.30所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸苄基酯转化为(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯。MS：498([M+H]+)
该化合物可以通过本领域已知的方法，例如通过类似于实施例1.27的在手性固定相上的制备型HPLC分离，得到相应的R-与S-对映异构体。
1.32
类似于实施例1.26，通过与异丁基碘的反应，使实施例1.25所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸转化为(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸异丁酯。MS：430([M]+)
1.33
类似于实施例2.5，通过与三乙胺和盐酸羟胺的反应，使实施例1.32所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸异丁酯转化为(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯。
该化合物可以通过本领域已知的方法，例如通过类似于实施例1.27的在手性固定相上的制备型HPLC分离，得到相应的R-与S-对映异构体。
1.34
类似于实施例1.10，通过与2，4-二氟苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(2，4-二氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：560([M+H]+)
1.35
类似于实施例1.10，通过与3，5-二甲氧基苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(3，5-二甲氧基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：584([M+H]+)
1.36
类似于实施例1.10，通过与3，4-二甲氧基苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(3，4-二甲氧基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：584([M+H]+)
1.37
类似于实施例1.10，通过与3-氟苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(3-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：542([M+H]+)
1.38
类似于实施例1.10，通过与4-三氟甲基苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(4-三氟甲基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：592([M+H]+)
1.39
类似于实施例1.10，通过与对甲苯甲酰苯甲酰氯的反应，使实施例1.6所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(4-甲基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯。MS：538([M+H]+)
                             实施例2
2.1
将3，5-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-氟-苯甲醛(19.51g)溶于DMF(100ml)。加入氟化钾(11.79g)和乙基碘(18.99g)，将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将混合物倒入水中，用二乙醚萃取。产物经过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到6.28g3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛，为无色固体。
2.2
类似于实施例1.5，通过在醚合三氟化硼的存在下与4-氨基苄腈和吗啉代乙胩的反应，使实施例2.1所述3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛转化为(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：386([M]+)
2.3
类似于实施例1.6，通过与HCl(气)和EtOH的反应，然后通过与氨的反应，使实施例2.2所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐。MS：404([M+H]+)
2.4
类似于实施例1.7，通过用NaOH水解，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸。MS：376([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/乙醇/三氟乙酸(75∶25∶0.2)作为流动相，中和后得到(R)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸和(S)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸。
2.5
将实施例2.2所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯(136mg)溶于乙醇中。加入三乙胺(712mg)和盐酸羟胺(245mg)，将该混合物在室温下搅拌18小时。浓缩混合物；将残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤。产物经过柱色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到87mg(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，为无色泡沫。MS：420([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/异丙醇/三氟乙酸(80∶20∶0.2)作为流动相，中和后得到(R)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯和(S)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯。
2.6
将实施例2.5所述(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯(44mg)溶于THF(0.5ml)中。加入1M NaOH(0.21m])，将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1M HCl中和，浓缩，经过柱色谱纯化，得到23mg(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，为无色固体。MS：392([M+H]+)
将该化合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为对映异构体，使用庚烷/异丙醇/三氟乙酸(60∶40∶0.2)作为流动相，中和后得到(R)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸和(S)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸。
2.7
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸乙酯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-乙氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：476([M+H]+)
2.8
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸4-氟苯基酯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：542([M+H]+)
2.9
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：580([M+H]+)
2.10
类似于实施例1.10，通过与碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯-4-基)甲基-对硝基苯基酯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：560([M+H]+)
2.11
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸甲酯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-甲氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：462([M+H]+)
2.12
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸苯酯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-苯氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：524([M+H]+)
2.13
类似于实施例1.10，通过与氯甲酸异丁酯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-[4-(氨基-异丁氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：504([M+H]+)
2.14
类似于实施例1.10，通过与4-氟苯甲酰氯的反应，使实施例2.3所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯。MS：526([M+H]+)
2.15
将实施例2.2所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯(1.02g)溶于THF中。加入1M LiOH(3.96ml)，将该混合物在室温下搅拌2小时。加入1M HCl(4ml)。通过用乙酸乙酯萃取分离产物，得到970mg(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，它无需进一步纯化即可用于下面的步骤。MS：357([M-H]-)
2.16
将实施例2.15所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸(220mg)溶于THF(3.3ml)中。加入正丁醇(64mg)、三苯膦(179mg)和偶氮二羧酸二乙酯(122mg)，将该混合物在室温下搅拌3小时。浓缩该混合物，产物经过柱色谱纯化，得到109mg(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸丁酯，为米色固体。MS：414([M+H]+)
2.17
类似于实施例2.5，通过与三乙胺和盐酸羟胺的反应，使实施例2.16所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸丁酯转化为(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯。MS：448([M+H]+)
2.18
类似于实施例2.16，通过与异丙醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的反应，使实施例2.15所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸转化为(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸异丙酯。MS：400([M]+)
2.19
类似于实施例2.5，通过与三乙胺和盐酸羟胺的反应，使实施例2.18所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸异丙酯转化为(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯。MS：434([M]+)
                             实施例3
3.1
将53.0g5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-氟-苯酚(M.Kawase，A.K.Sinhababu，R.T.Borchardt，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)(1990)，第38期，第2939页)的120ml DMF溶液冷却至0℃。在15分钟内加入61.6ml叔丁基二苯基甲硅烷基氯。然后分批加入16.4g咪唑。将悬浮液搅拌一夜，然后在0℃下用150ml H2O急冷。通过用己烷萃取分离粗产物，该粗产物经过硅胶色谱(己烷)纯化，得到88.9g4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氟苯，为无色液体。
3.2
将55.0g实施例3.1所述4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氟苯的120ml THF溶液冷却至-78℃。在30分钟内滴加97ml 1.3M仲丁基锂的环己烷溶液。在-78℃下搅拌1小时后，在20分钟内加入9.7DMF的18.3mlTHF溶液。将混合物在-78℃下搅拌l小时，然后在90分钟内温热至室温，用300ml冰冷的水急冷。通过用Et2O萃取分离产物，得到60.6g5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-2-氟-苯甲醛，为黄色液体。
3.3
将35.0g实施例3.2所述5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-2-氟-苯甲醛与8.13g4-氨基苄腈的250mlEtOH溶液在室温下搅拌1小时。然后加入13.43g甲苯-4-磺酰甲胩。将溶液冷却至0℃。随后，加入25.9ml三氟化硼二乙醚合物，加入过程中使温度不超过5℃。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌2小时，随后用25mlH2O处理。将溶液在50℃下搅拌一夜。通过用EtOAc萃取分离粗产物，经过硅胶色谱(环己烷/EtOAc)纯化，得到22.38g(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-2-氟-5-羟基-苯基]-(4-氰基-苯氨基)-乙酸乙酯，为无定形浅黄色固体。
3.4
向49g实施例3.3所述(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-2-氟-5-羟基-苯基]-(4-氰基-苯氨基)-乙酸乙酯的900mlTHF溶液中先后加入24.86g三苯膦、5.53mlEtOH和21.82g偶氮二羧酸二叔丁酯。将溶液在室温下搅拌4小时，然后蒸发。粗产物经过硅胶色谱(环己烷/EtOAc)纯化，得到27.6g(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-(4-氰基-苯氨基)-乙酸乙酯，为浅黄色无定形固体。
3.5
将27.6g实施例3.4所述(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-(4-氰基-苯氨基)-乙酸乙酯的470mlTHF溶液冷却至0℃，用50.9ml1M氟化四丁铵的THF溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。通过用EtOAc萃取分离粗产物，经过硅胶色谱(环己烷/EtOAc)纯化，得到12.89g(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯，为黄色半固体。
3.6
向7.38g实施例3.5所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯的220mlTHF溶液中加入1.68ml(S)-(+)-3-羟基-四氢呋喃和6.48g三苯膦。将混合物冷却至0℃。随后，加入3.84ml偶氮二羧酸二乙酯。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后蒸发。粗产物经过硅胶色谱(环己烷/EtOAc)纯化，得到6.53g(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯，为米色固体。
3.7
向8.85g实施例3.6所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯在515mlEtOH中的混合物中加入20.21g盐酸羟胺和81.1ml三乙胺。将溶液在50℃下搅拌一夜，然后蒸发。通过用EtOAc萃取分离粗产物，然后经过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到7.64g(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，为浅褐色无定形固体。
将该异构体混合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为非对映异构体，使用庚烷/异丙醇/三氟乙酸(70∶30∶0.2)作为流动相，中和后得到(R)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯和(S)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，为无定形固体。
3.8
将3.85g实施例3.6所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯溶于80mlCHCl3/EtOH的3∶1混合物中，冷却至-10℃。然后，使干燥HCl气流通过混合物达1小时。将反应在-4℃下保持一夜，然后蒸发。将残余物溶于35ml2M NH3的EtOH溶液，在60℃下搅拌2小时。蒸发反应混合物。粗产物经过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到4.04g(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，为米色固体。
3.9
将170mg实施例3.8所述(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐的5ml THF悬浮液冷却至0℃，用1.8ml1N LiOH溶液处理。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用1N HCl中和。滤出沉淀，用H2O和Et2O洗涤，得到129mg(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，为米色固体。
将该异构体混合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为非对映异构体，使用庚烷/异丙醇/三氟乙酸(75∶25∶0.2)作为流动相，中和后得到(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸和(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，为米色固体。
3.10
类似于实施例3.6，使(RS)-(4-氰基-苯氨基)-(5-乙氧基-2-氟-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯与(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃反应，得到(R)-与(S)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯。类似于实施例3.8和3.9，使该物质经由(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐转化为(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸。
将该异构体混合物在手性固定相(Chiralpak AD)上经过制备型HPLC分离为非对映异构体，使用庚烷/异丙醇/三氟乙酸(80∶20∶0.2)作为流动相，中和后得到(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸和(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，为米色固体。
3.11
类似于实施例3.7，使实施例3.10所述(RS)-(4-氰基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯转化为(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯。
实施例A：药物组合物I
    每片
    活性物质微晶纤维素玉米淀粉滑石羟丙基甲基纤维素     200mg155mg25mg25mg20mg——425mg
实施例B：药物组合物II
    每个胶囊
    活性物质玉米淀粉乳糖滑石硬脂酸镁     100.0mg20.0mg95.0mg4.5mg0.5mg——220.0mg

Claims (33)

1、式I化合物
Figure A0180992900021
其中R1代表烷基，R2代表氢、羟基烷氧基、烷氧羰基氧基烷氧基或卤代烷氧羰基氧基烷氧基，R3代表氢、烷氧基或杂环烷氧基，R4代表氢或在生理条件下可裂解的酯基残基，R5代表氢、羟基、烷氧羰基、卤代烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷氧基烷氧羰基、环烷氧羰基、炔氧基羰基、5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基、芳基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或芳基氨基羰基，X代表F、Cl或Br，及其水合物或溶剂化物和/或生理学上可接受的盐和/或其生理学上可接受的酯，其条件是所述式I化合物不选自下组：(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸，和(RS)-(4-脒基-苯氨基)-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2和R3只有一个代表氢。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表乙基。
4、根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R2代表氢、2-羟基-乙氧基或2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧基)-乙氧基。
5、根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R2代表氢。
6、根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R2代表2-羟基-乙氧基。
7、根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R3代表氢。
8、根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R3代表乙氧基。
9、根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R3代表四氢呋喃-3-基氧基。
10、根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4代表氢、烷基或芳基-烷基。
11、根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R4代表氢、乙基、异丙基、丁基、异丁基或苄基。
12、根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R4代表乙基。
13、根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R4代表氢。
14、根据权利要求1-13任一项的化合物，其中R5代表氢、羟基、乙氧羰基、2，2，2-三氯-乙氧羰基、甲氧羰基、4-氟-苯氧羰基、苄氧羰基、2-甲氧基-乙氧羰基、2-异丙基-5-甲基-环己氧羰基、丙-2-炔氧羰基、5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基、苯甲酰氧基、乙氨基羰基氧基、苯氨基羰基氧基、苯甲酰基、3-氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、2，4-二氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3，5-二甲氧基-苯甲酰基、4-甲基-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲酰基、苯氨基羰基或异丁氧羰基。
15、根据权利要求1-14任一项的化合物，其中R5代表羟基。
16、根据权利要求1-14任一项的化合物，其中R5代表2，2，2-三氯-乙氧羰基。
17、根据权利要求1-14任一项的化合物，其中R5代表苯甲酰基。
18、根据权利要求1-14任一项的化合物，其中R5代表氢。
19、根据权利要求1-18任一项的化合物，其中X代表氟。
20、根据权利要求1-19任一项的化合物，由式Ia表征：其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有权利要求1-19任一项给出的含义。
21、根据权利要求1-20任一项的化合物，选自下组：(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸钠盐酸盐，(RS)-[4-(氨基-乙氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(2，2，2-三氯-乙氧羰基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(S)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-甲氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯氧基羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苄氧基羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2-甲氧基-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，{4-[氨基-[1R-(2S-异丙基-5R-甲基-环己基)氧基羰基亚氨基]-甲基]-苯氨基}-α(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-丙-2-炔氧基羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R，S)-α-[[4-[[(苯甲酰氧基)氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]-5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯乙酸乙酯，(R，S)-5-乙氧基-α-[[4-[[[[(乙氨基)羰基]氧基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯乙酸乙酯，(R，S)-5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-α-[[4-[亚氨基[[[(苯氨基)羰基]氧基[氨基]甲基]苯基]氨基]-苯乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(S)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苯基氨甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯，(RS)-{4-[氨基-(2，4-二氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(3，5-二甲氧基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(3，4-二甲氧基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(3-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-三氟甲基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-甲基-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(S)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(S)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，(R)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，(S)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，(RS)-[4-(氨基-乙氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯氧基羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-甲氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-苯氧基羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-[4-(氨基-异丁氧羰基亚氨基-甲基)-苯氨基]-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-{4-[氨基-(4-氟-苯甲酰亚氨基)-甲基]-苯氨基}-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸乙酯，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(S)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基]-乙酸乙酯盐酸盐，(RS)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，和(S)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸。
22、根据权利要求1-21任一项的化合物，选自下组：(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-乙酸，(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(R)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-乙酸，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯，(R)-{4-[氨基-(2，2，2-三氯-乙氧羰基亚氨基)-甲基]-苯氨基}-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[4-(氨基-苯甲酰亚氨基-甲基)-苯氨基]-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸丁酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丙酯，(R)-[ 5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸苄基酯，和(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸异丁酯。
23、根据权利要求1-21的化合物，选自下组：(R)-(4-脒基-苯氨基)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯，(R)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸，和(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苯基]-[4-(N-羟基脒基)-苯氨基]-乙酸乙酯。
24、根据权利要求1-23任一项的化合物，其中若R5是氢则R3不是烷氧基。
25、药物制剂，包含根据权利要求1-24任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
26、根据权利要求1-24任一项的化合物用作治疗活性物质，尤其用作VIIa因子和组织因子诱导凝血因子Xa、IXa和凝血酶生成的抑制剂，特别是作为治疗活性物质，用于治疗或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和/或动脉硬化，和/或用作抗肿瘤剂。
27、一种治疗和/或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的方法，该方法包括对人类或动物给以根据权利要求1-24任一项的化合物。
28、根据权利要求1-24任一项的化合物的用途，用于治疗或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症、动脉硬化和/或肿瘤。
29、根据权利要求1-24任一项的化合物在药物或抗肿瘤剂制备中的用途，该药物用于治疗和/或预防血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化。
30、一种制备如权利要求1-24任一项所述化合物的方法，该方法包括将式II化合物中的腈基转化为脒基或N-羟基-脒基，其中R1、R2、R3、R4和X具有权利要求1-19任一项和/或24给出的含义，以及需要的话，改性所得式I化合物中的反应性基团，需要的话，将所得式I化合物转化为生理学上相容的盐或者将式I化合物的盐转化为游离酸或碱。
31、根据权利要求1-24任一项的化合物，按照权利要求30给出的方法制备。
32、如权利要求30所定义的式II化合物，其中R1、R2、R3、R4和X具有权利要求1-19任一项和/或24给出的含义。
33、如前文所定义的发明。
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