CN101970416B - 制备喹唑啉酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明内容涉及制备化合物的方法，所述的化合物可用于调节载脂蛋白A-I(ApoA-I)的表达以及治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、包括与胆固醇或脂质有关的紊乱、例如动脉粥样硬化。

Description

制备喹唑啉酮衍生物的方法
本申请要求于2008年6月26日提交的美国临时申请第61/075,952号的权益，该临时申请整体引入本文作为参考。
本公开内容涉及制备喹唑啉酮衍生物的方法，所述的喹唑啉酮衍生物可用于调节载脂蛋白A-I(ApoA-I)的表达以及治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、例如动脉粥样硬化。
流行病学数据表明，在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的循环水平与临床上显著的动脉粥样硬化的发病率之间存在反相关。HDL-C血清水平每增加1mg/dL，则心血管风险降低2-3％；LDL-C减少1％使心血管风险降低2％(Gordon等人(1997)Am.J.Med.62，707-714)。实验证据进一步支持了HDL-C抵抗心血管疾病的保护作用。例如，在患有低HDL-C的受治疗者中，施用吉非贝齐使HDL-C水平增加了6％，相应地使冠心病(CHD)风险降低了22％(Rubins等人(1999)N.Engl.J.Med.341，410-418)。在由ApoA-I表达减少引起的与低HDL-C有关的遗传病中的观察结果也表明，CHD的风险增加与低HDL-C之间有联系。
HDL-C显示出其通过介导其中胆固醇从外周组织中募集并被转运至肝的胆固醇逆行转运(RCT)而发挥抗动脉粥样硬化作用。此外，HDL-C还具有多种生物学性质，这些生物学性质可引起其抗动脉粥样硬化作用，例如抗炎、抗氧化和抗血栓活性。HDL-C以两种主要形式存在，一种含有载脂蛋白A-I(ApoA-I)和载脂蛋白A-II(ApoA-II)两者，另一种含有ApoA-I但不含ApoA-II(Schultz等人(1993)Nature 365，762-764)。HDL-C的心脏保护作用主要但不是唯一地由ApoA-I引起。
临床和实验数据表明，ApoA-I的生成是循环HDL-C的重要决定因素。例如，患有家族性高α脂蛋白血症(高ApoA-I)的人显示出可避免动脉粥样硬化，而ApoA-I缺乏(低α脂蛋白血症)的那些人显示出心血管疾病加速。此外，增加ApoA-I生成的各种实验操作伴有致动脉粥样化减少。例如，人ApoA-I在转基因动物模型中是保护性的(Shah等人(1998)Circulation 97，780-785；Rubin等人(1991)Nature 353，265-267)，在类人患者中用ApoA-IMilano进行治疗可阻止粥样硬化病变和使粥样硬化斑块消退(Nissen等人(2003)JAMA290，2292-2300)。其它一系列研究表明，ApoA-I在增强胆固醇逆行转运、减弱氧化应激、提高对氧磷酶活性、增强抗凝血活性和提高抗炎活性方面发挥着作用(Andersson(1997)Curr.Opin.Lipidol.8，225-228)。因此，ApoA-I是治疗干预的有吸引力的靶标。
目前可获得的增加ApoA-I血浆浓度的治疗剂、例如重组ApoA-I或模拟ApoA-I的肽在例如储存期间的稳定性、活性产物的传递和体内半衰期方面具有潜在的缺点。因此，向上调节内源性ApoA-I生成的小分子化合物、例如ApoA-I表达的正调节剂作为心血管疾病的新治疗剂将是有吸引力的。
本发明的方法提供了用于制备ApoA-I表达的正调节剂的改进方法。对于公开的式I、VI和VIII化合物而言，将酚原料用碳酸亚乙酯而不是已知方法的烷基化剂进行烷基化是更有效的，因此对大规模而言花费较少。形成喹唑啉酮的本文所述的本发明的偶联方法产生了较低水平的杂质并增加了终化合物的产率。
定义
应当注意，如本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”等包括复数称谓，上下文另有清楚指示除外。因此，例如，对含有“一种化合物”的方法的称谓包括两种或更多种化合物的混合物。还应当注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的意义使用，上下文另有清楚指示除外。除非另有说明，化学基团指它们的未取代形式和取代形式。
术语“式I化合物”、“式VI化合物”和“式VIII化合物”意欲包括如本文定义的任意立体异构体、互变异构体和/或可药用盐。式I、式VI和式VIII化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、非溶剂化多形物(包括无水物)、构象多形物和无定形形式以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新形式”在本文中可以互用，并且意欲包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、非溶剂化多形物(包括无水物)、构象多形物和无定形形式以及它们的混合物，除非提到特定的结晶或无定形形式。式I、式VI和式VIII化合物还包括所述化合物的可药用形式，包括螯合物、非共价复合物、前药及其混合物。
如上文所指出的那样，前药也在式I、式VI和式VIII化合物的范围内。在一些实施方案中，本文所述的“前药”包括当施用于患者时例如经前药代谢性处理变为式I、式VI和/或式VIII化合物的任意化合物。前药的实例包括式I、式VI和/或式VIII化合物中的官能团如羧酸基团的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，例如烷基酯、羟烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。
“溶剂合物”是通过溶剂和化合物的相互作用而形成的。术语“式I化合物”、“式VI化合物”和“式VIII化合物”意欲包括化合物的溶剂合物。类似地，“盐”包括盐的溶剂合物。适宜的溶剂合物是可药用的溶剂合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
“螯合物”是通过化合物与金属离子在两点(或更多点)处配位而形成的。术语“化合物”意欲包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。
“非共价复合物”是通过化合物和另一个分子的相互作用而形成的，其中该化合物和该分子之间不形成共价键。例如，复合可以通过范德华(vander Waals)相互作用、氢键和静电相互作用(还称为电价键)而发生。这类非共价复合物包括在术语“化合物”中。
本文公开的化合物可以作为互变异构体存在，两种互变异构形式均意欲囊括在本发明的范围内，即使仅描述了一种互变异构结构。例如，对以下化合物A的任意权利要求被理解为包括互变异构结构B以及它们的混合物，反之亦然。
Figure BPA00001211585000041
如本文所用的术语具有在美国专利公开第2006/0205767号第3-7页所给的含义，该专利的公开内容引入本文作为参考。这些定义中所用的术语“基团”指取代基或可变基团。
此外，术语“二酰亚胺基”指具有结构-C(O)NC(O)-Rz的基团，其中Rz可以选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基和杂环基。
一项实施方案提供了制备式I化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和可药用盐的方法，
式I
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自烷氧基、烷基、酰氨基、芳氧基、环烷基、卤素、杂环基、氢和硝基；
R6选自烷基、烷氧基和卤素；
R5是氢，或者R5和R6可以与它们连接的碳原子一起形成选自芳基、环烷基和杂环基的环；
R8选自烷基、烷氧基、卤素和氢；
W是C或N，其中，如果W是N，则p是0，如果W是C，则p是1；该方法包括：
a)使式II的醛与碳酸亚乙酯反应，
Figure BPA00001211585000051
式II
其中R5、R6和R8如上所定义，形成式III化合物：
Figure BPA00001211585000052
式III；和
b)使式III化合物与式IV化合物反应，
Figure BPA00001211585000053
式IV
其中R1、R2、R3和R4如上所定义，形成式I化合物。
在一项实施方案中，R1和R3可以各自独立地选自烷氧基、烷基、卤素和氢。在另一项实施方案中，R1和R3可以各自独立地选自氯、氢、甲氧基和甲基。在另外的实施方案中，R1和R3可以各自是甲氧基。
在一项实施方案中，R2可以选自溴、氢、甲氧基和甲基酰氨基。在另外的实施方案中，R2可以是氢。在一项实施方案中，W可以是N。在另一项实施方案中，W可以是C，R4可以是氢。
在一项实施方案中，R6可以选自氯、甲氧基和甲基。在另一项实施方案中，R6可以是甲基。在另一项实施方案中，R6和R8可以各自独立地选自烷基和卤素。在一项实施方案中，R8可以选自氯、氢、甲氧基和甲基。在另外的实施方案中，R6和R8可以各自是甲基。
在一项实施方案中，式I化合物可以选自：
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
N-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；和
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，
及其溶剂合物、水合物、互变异构体和可药用盐。
在另一项实施方案中，式I化合物是2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐。
在一项实施方案中，反应步骤可以大规模进行。在一项实施方案中，“大规模”指使用至少50克原料、中间体或试剂，例如使用至少100克、至少500g、至少1kg、至少10kg、至少25kg、至少50kg、至少100kg、至少250kg或至少500kg。
在一项实施方案中，可以将式II的醛，
式II
与碳酸亚乙酯在溶剂如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯和水中合并，在升高温度如110℃下搅拌，形成烷基化的式III化合物。可以通过从例如二氯甲烷/庚烷中结晶将该化合物纯化。使用碳酸亚乙酯可改善烷基化过程的控制，并且比其它已知方法经济得多。
Figure BPA00001211585000072
式III
然后可以将式III化合物与式IV化合物在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中合并。其它适宜的溶剂包括乙腈、苯和甲醇。
Figure BPA00001211585000073
式IV
然后可以分批、例如三分之一批加入亚硫酸氢钠，同时加热、例如于约115℃加热。可以与第一批亚硫酸氢钠一起加入酸、例如对甲苯磺酸一水合物。可以在各批加入之间将反应物搅拌至少约90分钟、例如90-105分钟。历经至少4小时逐渐加入各批显著减少了在最终式I化合物中存在的杂质的量，一些杂质以其它方式难以在方法的纯化阶段过程中除去。
反应完成后，可以将反应混合物冷却，可以将所得产物从例如DMAC/庚烷中重结晶。或者，可以将未纯化的产物用丙酮研磨。在另一项实施方案中，该最初纯化步骤可以省略。在该最初纯化步骤后，然后可以将产物从乙醇/水中重结晶，得到式I化合物。
Figure BPA00001211585000081
式I
在另外的实施方案中，可以将式I化合物用式V的异氰酸酯和碱如三乙胺或Hunig碱进行处理，
Figure BPA00001211585000082
式V
形成式VI的氨甲酸酯化合物，
Figure BPA00001211585000083
式VI。
在一项实施方案中，R9可以选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基。在另一项实施方案中，R9可以是被一个或多个选自烷氧基、烷基和卤素的基团所取代的芳基。在另一项实施方案中，式VI化合物是环己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐。
在另一项实施方案中，可以将式I化合物用形成离去基团R10的试剂处理，如式VII中所示。离去基团R10可以选自卤素、磺酰基和
Figure BPA00001211585000084
，例如氯、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和三苯
Figure BPA00001211585000091
。试剂可以选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和PPh3/偶氮二羧酸二乙酯。
Figure BPA00001211585000092
式VII
然后可以将式VII化合物用亲核试剂、例如醇盐或酚盐、胺或具有至少一个氮的杂环、包括二酰亚胺基化合物进行处理，得到式VIII化合物。或者，当R10是三苯
Figure BPA00001211585000093
时，可以将式VII化合物在原位用HN3处理，然后用试剂如Pd-C/H2还原，形成中间体胺，然后可以将中间体胺用酰化剂处理，形成具有酰氨基或二酰亚胺基的式VIII化合物。如式VIII中所示，R11可以选自烷氧基、酰氨基、氨基、二酰亚胺基和杂环基。在一项实施方案中，R11选自甲氧基、甲基氨基、吗啉代基、哌嗪子基和哌啶子基。
式VIII
在一项实施方案中，可以将式I化合物用甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中处理，形成相应的甲磺酸酯。然后可以将甲磺酸酯用胺如甲胺在回流的乙醇中处理，得到式VIII化合物。在另外的实施方案中，式VIII化合物是2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐。
在另一项实施方案中，式VIII化合物可以通过使式II的醛与碳酸亚乙酯反应得到式III化合物来制备。然后可以使式III化合物与在式IX化合物上产生离去基团R12的试剂反应。
Figure BPA00001211585000101
式IX
在一项实施方案中，R12可以选自卤素、磺酰基和
Figure BPA00001211585000102
，例如氯、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和三苯
Figure BPA00001211585000103
。在另一项实施方案中，试剂选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和PPh3/偶氮二羧酸二乙酯。
可以将式IX化合物用亲核试剂、例如醇盐或酚盐、胺或具有至少一个氮的杂环、包括二酰亚胺基化合物进行处理，得到式X化合物。或者，当R12是三苯时，可以将式VII化合物在原位用HN3处理，然后用试剂如Pd-C/H2还原，形成中间体胺，可以将中间体胺用酰化剂处理，形成具有酰氨基或二酰亚胺基的式VIII化合物。
Figure BPA00001211585000105
式X
如式X中所示，R13可以选自烷氧基、酰氨基、氨基、二酰亚胺基和杂环基。在一项实施方案中，R13选自甲氧基、甲基氨基、吗啉代基、哌嗪子基和哌啶子基。
然后可以将式X化合物与式IV化合物缩合，形成式VIII化合物。在一项实施方案中，R6和R8各自是甲基。在另一项实施方案中，R1和R3各自是氢。在另外的实施方案中，式VIII化合物是2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代基乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐。
实施例
本发明通过以下非限制性的实施例进行了进一步说明，其中以下缩略语具有以下含义。如果缩略语未被定义，则其具有其通常接受的含义。
本文所用的缩略语表示以下化合物、试剂和取代基：乙腈(MeCN)；二异丙基乙胺(DIPEA)；N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)；二甲基甲酰胺(DMF)；乙酸乙酯(EtOAc)；甲磺酰酐(Ms2O)；甲磺酰氯(MsCl)；对甲苯磺酸(p-TsOH)；和三乙胺(Et3N)。
实施例1
Figure BPA00001211585000111
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4)
于110℃、在氮气下将原料4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(1；70kg)、K2CO3(9.8kg)和DMF(133kg)混合并搅拌。使用隔膜泵历经4小时将在DMF(46kg)中的碳酸亚乙酯(45.6kg)加入到该混合物中。于110℃将反应混合物搅拌12小时直至剩余的原料1少于5％。将反应混合物冷却至25℃，加入水(1300kg)，然后加入二氯甲烷和庚烷(3V/2V；1300kg)的混合物。将混合物搅拌30分钟。分离有机层，将水层用二氯甲烷和庚烷(3V/2V；1300kg)的混合物反萃取。将合并的有机层用氢氧化钠水溶液(3M；460kg)洗涤，然后用水(3×710kg)洗涤3次，通过硫酸钠(60kg)干燥。通过蒸馏从干燥的有机层中除去二氯甲烷，同时将温度保持在40℃以下。加入庚烷(260kg)和晶种以引发结晶，于20℃将混合物搅拌2小时。将混合物过滤，用庚烷(60kg)洗涤，在真空下干燥至恒重，得到中间体2(71.3kg，78.8％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.82(1H)，7.54(2H)，4.96(1H)，3.85(2H)，3.74(2H)，2.29(6H).
将中间体2(58.74kg)、N，N-二甲基乙酰胺(280kg)和原料3(56.00kg)合并，加入对甲苯磺酸一水合物(5.90kg)和所需亚硫酸氢钠的1/3(24.1kg)。将该混合物加热至115℃，搅拌90-105分钟，然后加入第二批所需亚硫酸氢钠的1/3(24.1kg)。另一个90-105分钟后，加入剩余的亚硫酸氢钠(24.1kg)。于115℃将反应混合物搅拌直至反应完全，这可通过HPLC测定(约1小时，剩余的中间体2少于4％)。将反应混合物冷却至25℃，加入到水(1770kg)中。于20℃将混合物搅拌6小时以完成结晶。将粗物质通过过滤分离，用水(234kg)洗涤，在真空下干燥至恒重。于80℃将粗物质溶于N，N-二甲基乙酰胺(252kg)中直至所有物质已经溶解。将溶液冷却至60℃，历经1小时缓慢加入庚烷(918kg)，同时将温度保持在35℃以上。将溶液冷却至35℃，于35℃搅拌至少1小时。将固体通过过滤分离，用庚烷(250kg)洗涤，在真空下干燥至恒重。产率：92.5％；纯度：98.6％。将干燥固体(83.1kg)加入到乙醇和水(1V/1V；1670kg)的1∶1混合物中，将混合物加热至约84℃(回流)直至所有物质溶解。将溶液冷却至70℃，精密过滤(polish-filtered)，然后历经2小时冷却至30℃。将溶液冷却至0℃。于0℃将混合物搅拌至少1小时，然后将物质通过过滤分离，用乙醇/水(1V/1V；33kg)洗涤，在真空下干燥至恒重。将物质过60目筛，得到2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4)。产量：66.4kg；79.9％。
实施例2
可以类似于实施例1制得的化合物
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
N-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；和
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。
实施例3
4-氟-苯基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲 基苯氧基)乙基酯(5)
将异氰酸4-氟苯基酯(0.138mL，1.14mmol)、Et3N(0.185mL，1.32mmol)和4(0.0700g，0.189mmol)在THF(1.00mL)中的混合物加热回流8小时。将混合物冷却，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(3×75mL)、盐水(75mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物经硅胶(12g，CH2Cl2/MeOH)纯化，将产物从MeCN/H2O中冷冻干燥，得到白色固态的4-氟-苯基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯(5)(0.0710g，74％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.78(s，1H)，7.91(s，2H)，7.54-7.44(m，2H)，7.18-7.08(m，2H)，6.73(d，J＝2.31Hz，1H)，6.51(d，J＝2.31Hz，1H)，4.47-4.38(m，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，2.31(s，6H)；MS(APCI)m/z508[C27H26FN3O6+H]+.
实施例4
可以使用类似于实施例3的方法制得环己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯。
实施例5
Figure BPA00001211585000141
2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮 (7)
于室温向4(2.00g，5.40mmol)和Et3N(0.977mL，7.02mmol)在CH2Cl2(27.0mL)中的混合物中缓慢加入MsCl(0.543mL，7.02mmol)。1天后，加入另外的Et3N(0.977mL，7.02mmol)和MsCl(0.543mL，7.02mmol)，将该混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(300mL)稀释，用10％枸橼酸水溶液(3×75mL)、饱和NaHCO3水溶液(75mL)和盐水(75mL)洗涤。通过过滤收集不溶性白色固体，得到甲磺酸酯6(0.890g，37％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，7.91(s，2H)，6.74(d，J＝2.32Hz，1H)，6.52(d，J＝2.32Hz，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.15-4.04(m，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.25(s，3H)，2.32(s，6H).
将甲磺酸酯(6)(0.200g，0.446mm0l)和33％CH3NH2(在EtOH中)(5.00mL)加热回流过夜。在真空下除去溶剂，将残余物经硅胶(12g，CH2Cl2/CH3OH)纯化，将产物从MeCN/H2O中冷冻干燥，得到浅黄色固态的2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(7)(0.0968g，57％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，2H)，6.73(d，J＝2.29Hz，1H)，6.52(d，J＝2.29Hz，1H)，3.94-3.80(m，8H)，2.98(t，J＝5.46Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.33-2.28(m，8H)；MS(APCI)m/z 384[C21H25N3O4+H]+.
实施例6
可以使用类似于实施例5的方法制得2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲氧基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮，其中将甲磺酸酯(6)用NaOMe(在MeOH中)或MeOH/K2CO3代替CH3NH2进行处理。
实施例7
Figure BPA00001211585000151
2-(3，5-二甲基-4-(2-(吗啉代基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮 (10)
按照实施例1中的方法由1得到中间体2。于0℃向2和二异丙基乙胺在CH2Cl2中的混合物中加入Ms2O。将反应混合物搅拌直至反应完全，如通过薄层色谱法(TLC)所测得的那样。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冷的饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到甲磺酸酯8。
将化合物8和吗啉在DMF中的混合物加热至50℃。将反应混合物搅拌直至反应完全，如通过TLC所测得的那样。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯。将该混合物用水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗中间体9。将粗产物通过柱色谱法纯化，得到纯中间体9。
将原料3和中间体9在DMAC中合并，然后加入p-TsOH和亚硫酸氢钠。将反应混合物加热至115℃。将反应物搅拌直至完全，如通过TLC所测得的那样。将反应混合物冷却至室温，加入水。将该混合物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(10)。
本文参考的所有参考文献整体引入本文作为参考。考虑到本文公开的发明的说明和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员将是显而易见的。意图是说明和实施例被认为仅是示例性的，以下的权利要求表明了本发明的真实范围和宗旨。

Claims (23)

1.制备式I化合物及其可药用盐的方法，
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、酰氨基、C6芳氧基、C3-12环烷基、卤素、杂环基、氢和硝基；
R6选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
R5是氢，或者R5和R6可以与它们连接的碳原子一起形成选自C6芳基、C3-12环烷基和杂环基的环；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
W是C或N，其中，如果W是N，则p是0，如果W是C，则p是1；
该方法包括：
a)使式II的醛与碳酸亚乙酯反应，
Figure FSB0000121414780000012
其中R5、R6和R8如上所定义，形成式III化合物：
Figure FSB0000121414780000021
和
b)使式III化合物与式IV化合物反应，
Figure FSB0000121414780000022
其中R1、R2、R3和R4如上所定义，形成式I化合物；
其中称谓“酰氨基”各自指式-C(O)N(Rb)2-或-C(O)NRbRc的基团，其中Rb和Rc各自独立地选自(C1-22)烷氧基、(C6)芳氧基、(C1-22)烷基、(C2-22)链烯基、(C2-22)炔基、酰胺基、氨基、(C6)芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、(C3-12)环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、(C2-5)杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，或者Rb和Rc可以连接形成3-至12-元环；
其中称谓“杂环基”各自表示含有1、2或3个独立地选自N、O和S的饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元环。
2.根据权利要求1的方法，其中R6和R8各自独立地选自C1-C6烷基和卤素。
3.根据权利要求2的方法，其中R6和R8各自是甲基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1和R3各自独立地选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素和氢。
5.根据权利要求4的方法，其中R1和R3各自是甲氧基。
6.根据权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
N-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；和
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，
及其可药用盐。
7.根据权利要求6的方法，其中式I化合物是2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其可药用盐。
8.制备式VI化合物或其可药用盐的方法，
Figure FSB0000121414780000031
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、酰氨基、C6芳氧基、C3-12环烷基、卤素、杂环基、氢和硝基；
R6选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
R5是氢，或者R5和R6可以与它们连接的碳原子一起形成选自C6芳基、C3-12环烷基和杂环基的环；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
W是C或N，其中，如果W是N，则p是0，如果W是C，则p是1；
该方法包括：
a)使式II的醛与碳酸亚乙酯反应，
Figure FSB0000121414780000041
形成式III化合物：
Figure FSB0000121414780000042
和
b)使式III化合物与式IV化合物反应，
Figure FSB0000121414780000043
形成式I化合物：
该方法还包括使式I化合物与式V化合物反应，
Figure FSB0000121414780000052
其中R9选自C1-C6烷基、C6芳基、C3-12环烷基、C2-5杂芳基和杂环基，形成式VI化合物或其可药用盐；
其中称谓“酰氨基”各自指式-C(O)N(Rb)2-或-C(O)NRbRc的基团，其中Rb和Rc各自独立地选自(C1-22)烷氧基、(C6)芳氧基、(C1-22)烷基、(C2-22)链烯基、(C2-22)炔基、酰胺基、氨基、(C6)芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、(C3-12)环烷基、酯、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、(C2-5)杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，或者Rb和Rc可以连接形成3-至12-元环；
其中称谓“杂环基”各自表示含有1、2或3个独立地选自N、O和S的饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元环。
9.根据权利要求8的方法，其中R9是被一个或多个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素的基团所取代的C6芳基。
10.制备式VIII化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：
a)使式II的醛与碳酸亚乙酯反应，
Figure FSB0000121414780000053
其中
R6选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
R5是氢，或者R5和R6可以与它们连接的碳原子一起形成选自C6芳基、C3-12环烷基和杂环基的环；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
形成式III化合物：
Figure FSB0000121414780000061
和
b)使式III化合物与式IV化合物反应，
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、酰氨基、C6芳氧基、C3-12环烷基、卤素、杂环基、氢和硝基，
W是C或N，其中，如果W是N，则p是0，如果W是C，则p是1；
形成式I化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上所定义，
C)使式I化合物与产生离去基团R10的试剂反应，形成式VII化合物；
Figure FSB0000121414780000071
其中R10选自卤素、磺酰基和
Figure FSB0000121414780000073
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上所定义；和
d)使式VII化合物与亲核试剂反应，形成式VIII化合物，
Figure FSB0000121414780000072
及其可药用盐，
其中R11选自C1-C6烷氧基、酰氨基、氨基、二酰亚胺基和杂环基；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上所定义；
其中称谓“酰氨基”各自指式-C(O)N(Rb)2-或-C(O)NRbRc的基团，其中Rb和Rc各自独立地选自(C1-22)烷氧基、(C6)芳氧基、(C1-22)烷基、(C2-22)链烯基、(C2-22)炔基、酰胺基、氨基、(C6)芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、(C3-12)环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、(C2-5)杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，或者Rb和Rc可以连接形成3-至12-元环；
其中称谓“杂环基”各自表示含有1、2或3个独立地选自N、O和S的饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元环。
11.根据权利要求10的方法，其中产生离去基团的试剂选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和PPh3/偶氮二羧酸二乙酯。
12.根据权利要求10的方法，其中R10选自氯、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和三苯
Figure FSB0000121414780000082
13.根据权利要求10的方法，其中亲核试剂选自醇盐或酚盐、胺、叠氮化物和具有至少一个氮的杂环。
14.根据权利要求10的方法，其中R11选自甲氧基、甲基氨基、吗啉代基、哌嗪子基和哌啶子基。
15.根据权利要求10的方法，其中式VIII化合物是2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮或其可药用盐。
16.制备式VIII化合物及其可药用盐的方法，
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、酰氨基、C6芳氧基、C3-12环烷基、卤素、杂环基、氢和硝基；
R6选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
R5是氢，或者R5和R6可以与它们连接的碳原子一起形成选自C6芳基、C3-12环烷基和杂环基的环；
R8选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素和氢；
R11选自C1-C6烷氧基、酰氨基、氨基、二酰亚胺基和杂环基；
W是C或N，其中，如果W是N，则p是0，如果W是C，则p是1；该方法包括：
a)使式II的醛与碳酸亚乙酯反应，
Figure FSB0000121414780000091
其中R5、R6和R8如上所定义，形成式III化合物：
Figure FSB0000121414780000092
b)使式III化合物与产生离去基团R12的试剂反应，形成式IX化合物，
Figure FSB0000121414780000093
其中R12选自卤素、磺酰基和
Figure FSB0000121414780000095
C)使式IX化合物与亲核试剂反应，形成式X化合物，
Figure FSB0000121414780000094
其中R11选自C1-C6烷氧基、酰氨基、氨基、二酰亚胺基和杂环基；和d)使式X化合物与式IV化合物反应，
Figure FSB0000121414780000101
其中R1、R2、R3和R4如上所定义，形成式ⅥII化合物；
其中称谓“酰氨基”各自指式-C(O)N(Rb)2-或-C(O)NRbRc的基团，其中Rb和Rc各自独立地选自(C1-22)烷氧基、(C6)芳氧基、(C1-22)烷基、(C2-22)链烯基、(C2-22)炔基、酰胺基、氨基、(C6)芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、(C3-12)环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、(C2-5)杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，或者Rb和Rc可以连接形成3-至12-元环；
其中称谓“杂环基”各自表示含有1、2或3个独立地选自N、O和S的饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元环。
17.根据权利要求16的方法，其中产生离去基团的试剂选自亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和PPh3/偶氮二羧酸二乙酯。
18.根据权利要求16的方法，其中R12选自氯、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和三苯
Figure FSB0000121414780000102
19.根据权利要求16的方法，其中亲核试剂选自醇盐或酚盐、胺、叠氮化物和具有至少一个氮的杂环。
20.根据权利要求16的方法，其中R11选自甲氧基、甲基氨基、吗啉代基、哌嗪子基和哌啶子基。
21.根据权利要求16的方法，其中R6和R8各自是甲基。
22.根据权利要求16的方法，其中R1和R3各自是氢。
23.根据权利要求16的方法，其中化合物是2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代基乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮或其可药用盐。
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Denomination of invention: Method for preparing quinazolone derivatives

Effective date of registration: 20220629

Granted publication date: 20140528

Pledgee: Hiprecy (Hong Kong) Ltd.

Pledgor: RESVERLOGIX Corp.

Registration number: Y2022990000387

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