CN105073744B - 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物 - Google Patents

作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及化合物，所述化合物适用于通过结合溴结构域抑制BET蛋白质功能；以及所述化合物在疗法中的用途。

Description

作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
本公开涉及新型化合物、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防和治疗疾病和病状中的用途。
组蛋白的翻译后修饰(PTM)参与真核细胞中基因表达和染色质组织的调控。特异性赖氨酸残基处的组蛋白乙酰化是通过组蛋白乙酰化酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)调控的PTM[1]。HDAC和HAT的小分子抑制剂正作为癌症疗法在研究中[2-5]。组蛋白乙酰化通过募集经由溴结构域直接结合乙酰化赖氨酸的蛋白质复合物来控制基因表达[6]。一个这种家族(溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白)包括Brd2、Brd3、Brd4和BrdT，其各自含有可独立地结合乙酰化赖氨酸的两个串联溴结构域，如在[7]中所综述。
通过溴结构域抑制干扰BET蛋白质相互作用导致转录程序的调节，转录程序通常与以细胞周期控制、炎性细胞因子表达、病毒转录、造血分化、胰岛素转录和脂肪生成的失调为特征的疾病相关[8]。
BET抑制剂被认为适用于治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化相关的疾病或病状以及预防和治疗病毒感染[8,9]。
自身免疫性疾病(其通常是慢性和衰弱性的)是失调的免疫应答的结果，其导致身体攻击其自身细胞、组织和器官。包括IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-17的促炎性细胞因子在自身免疫性疾病中过度表达。IL-17表达限定被称为Th17细胞的T细胞亚群，Th17细胞部分地由IL-6分化并且驱动自身免疫性疾病的许多致病性后果。因此，IL-6/Th17轴代表自身免疫性疾病疗法的重要潜在成药靶标[10]。
BET抑制剂预期具有抗炎和免疫调节特性[8,9]。BET抑制剂已经显示出具有广谱体外抗炎作用，包括减少活化的免疫细胞中促炎性细胞因子如IL-1β、MCP-1、TNF-α和IL-6的表达的能力[11-13]。这些抗炎作用的机制可能涉及NF-κB调控的促炎性细胞因子的Brd4共活化的BET抑制剂破坏和/或BET蛋白从细胞因子启动子包括IL-6的位移[12,14,15]。此外，因为Brd4参与T细胞谱系分化，所以BET抑制剂可以适用于以T细胞分化的特定程序为特征的炎性病症[16]。
BET抑制的抗炎和免疫调节作用也已在体内证实。BET抑制剂预防小鼠中内毒素或细菌性败血症诱导的死亡和盲肠结扎穿孔诱导的死亡，从而表明BET抑制剂在败血症和急性炎性病症中的效用[12]。BET抑制剂已被证明部分地通过抑制Brd4与NF-κB的相互作用来改善HIV-1转基因小鼠(HIV相关肾病的动物模型)中的炎症和肾损伤[14]。BET抑制在自身免疫性疾病中的效用在多发性硬化症的小鼠模型中证明，其中BET抑制导致部分地通过抑制IL-6和IL-17来消除疾病的临床病征[17]。这些结果在类似的小鼠模型中得到支持，其中显示用BET抑制剂治疗抑制T细胞体外分化成促自身免疫性Th1和Th17亚群，并且还消除由促炎性Th1细胞诱导的疾病[18]。
BET抑制剂可适用于治疗多种慢性自身免疫性炎性病状。可使用化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、病症和综合征包括但不限于，盆腔炎性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎[14]、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、血内丙种球蛋白缺乏症、银屑病、过敏症、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎[9]、斯耶格伦氏病、组织移植物排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(还被称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球性肾炎、皮肤肌炎、多发性硬化症[18]、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、I型糖尿病[8]、脓毒性休克[12]、系统性红斑狼疮(SLE)[9]、类风湿性关节炎[19]、银屑病性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节疾病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退症、格林-巴利综合征、白塞氏病、葡萄膜炎、干眼疾病、硬皮病、蕈样真菌病以及格雷夫斯氏病。
BET抑制剂可适用于治疗各种各样的急性炎性病状，包括但不限于，急性痛风、巨细胞性动脉炎、肾炎(包括狼疮性肾炎)、具有器官累及的血管炎(如肾小球性肾炎)、血管炎(包括巨细胞性动脉炎)、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎、白塞氏病、川崎病以及高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)。
BET抑制剂可适用于预防和治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫以及其毒素的炎症反应的疾病或病状，如但不限于败血症、败血症综合征、脓毒性休克[12]、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、术后综合征、结节病、赫氏反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾以及与病毒感染如流感、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒相关的SIRS[8]。
癌症是由失调的细胞增殖引起的一组疾病。治疗方法目标在于通过抑制细胞复制或通过诱导癌细胞分化或死亡来减少癌细胞的数目，但仍然存在对更有效的治疗剂的显著未满足的医学需要。癌细胞积聚改变细胞生长和代谢的遗传和表观遗传变化，从而促进细胞增殖并且增加对程序性细胞死亡或细胞凋亡的抗性。这些变化中的一些包括肿瘤抑制基因的灭活、致癌基因的活化以及染色质结构的调控的修饰，包括组蛋白PTM的放松调控[20,21]。
本公开提供一种用于治疗人癌症的方法，癌症包括但不限于，由BET蛋白的异常易位或过度表达造成的癌症(例如，NUT中线癌(NMC)[22])和B细胞淋巴瘤[23])。NMC肿瘤细胞生长由Brd4或Brd3基因至nutlin 1基因的易位驱动[24]。BET抑制已证明在NMC(一种罕见但致死形式的癌症)的小鼠异种移植物模型中的有效抗肿瘤活性[24]。
本公开提供一种用于治疗人癌症的方法，癌症包括但不限于，依赖癌蛋白的myc家族的成员(包括c-myc、MYCN和L-myc)的癌症[25]。这些癌症包括伯基特氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和侵袭性人成神经管细胞瘤[25]。其中c-myc过度表达的癌症可能对BET蛋白抑制特别敏感；已经证明用BET抑制剂治疗具有c-myc活化的肿瘤通过c-myc转录的失活导致肿瘤消退[26-30]。
本公开提供一种用于治疗人癌症的方法，癌症包括依赖于BET蛋白和pTEFb(Cdk9/CyclinT)来调控致癌基因的癌症[31]，和可通过经由抑制Bcl2、细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)[26]或人端粒酶逆转录酶(hTERT)[27,32]诱导细胞凋亡或衰老来治疗的癌症。
BET抑制剂可适用于治疗癌症，癌症包括但不限于，肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病[26,28,30]、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、B细胞急性成淋巴细胞性白血病[29]、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤[23]、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤[28]、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、德戈斯病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、成血管细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希(Leydig)细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病[28]、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘肿瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵膈生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、髓样甲状腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤[33]、脑膜瘤、梅克尔(Merkel)细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒型(Mullerian)混合瘤、混合谱系白血病[26]、粘液性肿瘤、多发性骨髓瘤[27]、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、NUT-中线癌[24]、眼癌、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、成松果体细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T成淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特氏转化(Richter's transformation)、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、赛尔托立(Sertoli)细胞瘤、性索-性腺间质肿瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里氏病(Sezary'sdisease)、小肠癌、鳞状癌、胃癌、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宫癌、疣状癌、视通路胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛以及维尔姆斯氏肿瘤。
BET抑制剂可适用于治疗良性增生和纤维化病症，包括良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌腺瘤形成、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化症、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带小结、息肉和囊肿、卡斯特莱曼(Castleman)病，慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、化脓性肉芽肿、幼年性息肉病综合征、特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、硬皮病以及心脏纤维化。
心血管疾病(CVD)是美国死亡率和发病率的主要原因[34]。动脉粥样硬化(CVD的潜在病因)是以血脂异常和炎症为特征的多因素疾病。BET抑制剂由于前述抗炎作用以及增加ApoA-I(HDL的主要成分)的转录的能力而预期在动脉粥样硬化和相关病状中有效[11,35]。
ApoA-I的上调被认为是治疗动脉粥样硬化和CVD的有用策略[36]。BET抑制剂已经显示增加ApoA-I转录和蛋白质表达[11,35]。还已经显示，BET抑制剂直接结合BET蛋白并且抑制其在ApoA-1启动子处结合乙酰化组蛋白，从而表明在ApoA-1启动子上存在BET蛋白抑制复合物，所述复合物可被BET抑制剂功能性破坏。由此断定，BET抑制剂可适用于通过调控ApoA-I和HDL来治疗脂质代谢紊病症，如高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化[36]和阿尔茨海默氏病以及其它神经病症[37]。
BET抑制剂可适用于预防和治疗与缺血-再灌注损伤相关的病状，如但不限于心肌梗死、中风、急性冠状动脉综合征[9]、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路手术、高血压、肺、肾、肝、胃肠或肢外周栓塞。
肥胖相关炎症是II型糖尿病、胰岛素抗性和其它代谢病症的标志[8,19]。与BET抑制剂抑制炎症的能力一致，在小鼠中Brd2的基因破坏消除炎症并且保护动物免受肥胖诱导的胰岛素抗性[38]。已经显示，Brd2与PPARγ相互作用并且反对它的转录功能。体外敲低Brd2促进PPARγ调控网络(包括控制脂肪生成的那些)的转录[39]。此外，Brd2在胰腺β细胞中高度表达并且调控增殖和胰岛素转录[38]。总之，BET抑制剂对炎症和代谢的组合作用降低胰岛素抗性并且可适用于治疗前驱糖尿病和II型糖尿病个体以及具有其它代谢并发症的患者[8]。
宿主编码的BET蛋白已经显示对于转录活化和病毒启动子的抑制是重要的。Brd4与人乳头状瘤病毒(HPV)的E2蛋白相互作用，以实现E2-靶基因的E2介导的转录[40]。类似地，Brd2、Brd3和Brd4全部结合由卡波济氏肉瘤相关的疱疹病毒(KSHV)编码的潜伏期核抗原1(LANA1)，从而促进感染KSHV的细胞的LANA1依赖性增殖[41]。BET抑制剂已经显示抑制转录延伸复合物pTEFb至埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)病毒C启动子的Brd4介导的募集，从而表明针对EBV相关恶性肿瘤的治疗价值[42]。此外，BET抑制剂在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中再活化HIV，从而潜在允许通过互补抗逆转录病毒疗法根除病毒[43-46]。
BET抑制剂可适用于预防和治疗基于游离基因的DNA病毒，包括但不限于，人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、埃-巴二氏病毒、人免疫缺陷病毒[8]、腺病毒、痘病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
一些中枢神经系统(CNS)疾病的特征在于表观遗传过程的病症。Brd2单倍体不足已经与神经元不足和癫痫相联系[47]。各种含溴结构域蛋白中的SNP也已经与精神病症包括精神分裂症和双相性精神病症相联系[9]。此外，BET抑制剂增加ApoA-I转录的能力可使BET抑制剂适用于阿尔茨海默氏病疗法，从而考虑增加的ApoA-I与阿尔茨海默氏病和其它神经病症之间的所建议的关系[37]。
BRDT是BET蛋白家族的睾丸特异性成员，其对于精子发生期间的染色质重塑是必不可少的[48,49]。BRDT的遗传缺失或通过BET抑制剂抑制BRDT与乙酰化组蛋白相互作用在小鼠中导致避孕作用，当使用小分子BET抑制剂时这是可逆的[50,51]。这些数据表明BET抑制剂作为新型和有效的男性避孕方法的潜在效用。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1，CCL2)在心血管疾病中起重要作用[52]。MCP-1通过其趋化活性调控单核细胞从动脉管腔至内皮下间隙的募集，其中它们发育成巨噬细胞泡沫细胞并且起始脂纹的形成，脂纹可发展成动脉粥样硬化斑块[53]。MCP-1(及其同源受体CCR2)在动脉粥样硬化发展中的重要作用已经在高脂血症背景的不同转基因和敲除小鼠模型中进行了检查[54-57]。这些报道证明MCP-1信号传导的消除导致对动脉壁的巨噬细胞浸润减少和减少的动脉粥样硬化病变发展。
在人中MCP-1与心血管疾病之间的关联是已经确立的[52]。MCP-1及其受体在人动脉粥样硬化斑块中由内皮细胞、平滑肌细胞和浸润单核细胞/巨噬细胞过度表达[58]。此外，MCP-1的升高的循环水平与大多数心血管危险因素、冠状动脉粥样硬化负担的测量以及冠状动脉性心脏病(CHD)的发病率正相关[59]。具有最高MCP-1水平的CHD患者是具有急性冠状动脉综合征(ACS)的那些[60]。除了在与CHD相关的潜在炎症中起作用之外，MCP-1已经显示参与斑块破裂、缺血/再灌注损伤、再狭窄以及心脏移植排斥[52]。
MCP-1还促进与自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)相关的组织炎症。MCP-1在RA中巨噬细胞和淋巴细胞至关节中的浸润中起作用并且在RA患者的滑液中过度表达[61]。在RA动物模型中MCP-1和MCP-1信号传导的阻断也已经显示MCP-1对于与RA相关的巨噬细胞积聚和促炎细胞因子表达的重要性[62-65]。
脑、脑脊髓液(CSF)和血液中MCP-1的过表达也已经与人中的慢性和急性MS相关联[66]。在疾病进展期间MCP-1由脑中的多种细胞类型过度表达并且促成巨噬细胞和淋巴细胞浸润，浸润介导与MS相关的组织损伤[66]。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型(一种类似人MS的模型)中MCP-1或CCR2的遗传缺失导致对疾病的抵抗性，这主要是由于减少的巨噬细胞浸润至CNS[67,68]。
临床前数据已经表明，MCP-1和CCR2的小分子和大分子抑制剂具有作为炎症和自身免疫性适应症的治疗剂的潜力。
本公开包括适用于通过结合溴结构域抑制BET蛋白功能的化合物，以及其在治疗和预防疾病和病状(包括但不限于癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病)中的用途。
本公开的第一方面包括式I的化合物和向需要的哺乳动物(例如，人)施用治疗有效量的化合物的方法。
本发明包括适用于通过结合溴结构域抑制BET蛋白功能的化合物，以及其在治疗和预防疾病和病状(包括但不限于癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病)中的用途。
本发明的第一方面包括式I的化合物和向需要的哺乳动物(例如，人)施用治疗有效量的化合物的方法：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
W1选自N和CR5；
W2选自N和CR4；
W3选自N和CR3；
每个W可以是彼此相同或不同的；
R1选自碳环或杂环；
R2选自5或6元单环碳环或5或6元单环杂环；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺、卤素、碳环、杂环、砜、亚砜、硫化物、磺酰胺以及-CN；
R3和R4可连接以形成任选取代的5-、6-或7元碳环或杂环；
R4可连接至B或R2以形成碳环或杂环；
X选自O和S；
A选自-CRxRy-、C＝O、-C(O)CRxRy-、-CRxRyCRzRv-、-SO2-、-CRxRyCRzRvO-、-CRxRyCRzRvN-、-CRxRyCRzRvS-和-CRxRyCRzRvCRQRR-；
Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR各自独立地选自氢、烷基(C1-C8)、卤素、-OH、-CF3、氨基、烷氧基(C1-C8)、羧基、-CN、砜和亚砜、碳环、杂环，或选自Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR的两个取代基可形成氧代或硫代-氧代基团，或
选自Rx、Ry、Rz、Rv、R5和R1的两个取代基可以在5-或6元环中连接以形成双环碳环或双环杂环；
B选自-(CRaRb)n-、-(CRaRbCRcRd)-、-O-、-OCRaRb-、-CRaRbO-、-NH-、-NHCRaRb-、-CRaRbNH-、-S-、-SCRaRb-、-CRaRbS-、-S(O)-、-S(O)CRaRb-、-CRaRbS(O)-、-SO2-、-SO2CRaRb-和-CRaRbSO2-；
n选自0和1，意味着如果n＝0，则B不存在并且R2直接连接至中心环；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)。
在本发明的另一方面，提供一种药物组合物，药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面，提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗、特别是在治疗针对其指示溴结构域抑制剂的疾病或病状中使用。
在本发明的另一方面，提供一种在制造用于治疗针对其指示溴结构域抑制剂的疾病或病状的药剂中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
定义
当用于本说明书中时，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除了到使用它们的上下文中另有说明的程度。以下缩写和术语在全文中具有所指示的含义。
如本文所用，“心血管疾病”是指心脏和循环系统的由BET抑制介导的疾病、病症和病状。示例性心血管疾病(包括胆固醇或脂质相关的病症)包括但不限于，急性冠状动脉综合征、心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、脑血管疾病、脑梗死、充血性心力衰竭、先天性心脏疾病、冠状动脉性心脏病、冠状动脉疾病、冠状动脉斑块稳定、血脂异常、异常脂蛋白血症、内皮功能障碍、家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高血压症、高血脂症、间歇性跛行、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、局部缺血性心脏病、心肌缺血、代谢综合征、多梗塞性痴呆、心肌梗死、肥胖症、周围血管疾病、再灌注损伤、再狭窄、肾动脉粥样硬化、风湿性心脏病、中风、血栓形成性病症、短暂性脑缺血发作、以及与阿尔茨海默氏病、肥胖症、糖尿病、X综合征、阳痿、多发性硬化症、帕金森氏病和炎性疾病相关的脂蛋白异常。
如本文所用，“炎性疾病”是指通过BET抑制介导的疾病、病症和病状。示例性炎性疾病包括但不限于，关节炎、哮喘、皮炎、银屑病、囊肿性纤维化、移植后晚期和慢性实体器官排斥、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性血管病变、眼部炎症、葡萄膜炎、鼻炎、局部缺血再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾小球性肾炎、格雷夫斯病、胃肠过敏症、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛以及小动脉疾病。
如本文所用，“癌症”是指通过BET抑制介导的疾病、病症和病状。示例性癌症包括但不限于，慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、具有生发中心表型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和活化间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤和原发性神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、NMC(NUT-中线癌)、急性骨髓性白血病(AML)、急性B成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、黑色素瘤、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病(PML)、非霍奇金氏淋巴瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌(NSCLC、SCLC)以及结肠癌。
“受试者”是指已经是或将是治疗、观察或实验的对象的动物，如哺乳动物。本文所述的方法可示用于人疗法和兽医应用两者。在一个实施方案中，受试者是人。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指疾病或病症或其至少一种可觉察的症状的改善。在另一实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指不一定可由患者察觉的至少一种可测量的物理参数的改善。在另一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指在身体上(例如，可觉察的症状的稳定化)、生理学上(例如，物理参数的稳定化)或两者抑制疾病或病症的进展。在另一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指延迟疾病或病症的发作。例如，治疗胆固醇病症可包括降低血液胆固醇水平。
如本文所用，“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指降低获得给定疾病或病症的风险
未在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可发生或可未发生，并且描述包括其中事件或情况发生的情况和其中它未发生的情况。例如，“任选取代的芳基”涵盖如以下所定义的“芳基”和“取代的芳基”两者。本领域的技术人员将会理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，基团不意图引入任何立体不切实际的、合成不可行的和/或固有不稳定的取代或取代型式。
如本文所用，术语“水合物”是指化学计量或非化学计量量的水并入晶体结构的一种晶体形式。
如本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，如2-8个碳原子的直链或支链基团，在本文中被称为(C2-C8)烯基。示例性烯基包括但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指连接至氧的烷基(-O-烷基-)。“烷氧基”还包括连接至氧的烯基(“烯氧基”)或连接至氧的炔基(“炔氧基”)。示例性烷氧基包括但不限于，具有1-8个碳原子的烷基、烯基或炔基的基团，在本文中被称为(C1-C8)烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基和乙氧基。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃，如1-8个碳原子的直链或支链基团，在本文中被称为(C1-C8)烷基。示例性烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
如本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃，如2-8个碳原子的直链或支链基团，在本文中被称为(C2-C8)炔基。示例性炔基包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基2-己炔基。
如本文所用的术语“酰胺”是指形式-NRaC(O)(Rb)-或-C(O)NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。酰胺可通过碳、氮、Rb或Rc连接至另一基团。酰胺也可以是环状的，例如Rb和Rc可连接以形成3至8元环，如5或6元环。术语“酰胺”涵盖基团如磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯、氨基甲酸及其环状型式。术语“酰胺”还涵盖连接至羧基的酰胺基团，例如-酰胺-COOH或盐如-酰胺-COONa；连接至羧基的氨基(例如，-氨基-COOH或盐如-氨基-COONa)。
如本文所用的术语“胺”或“氨基”是指形式-NRdRe或-N(Rd)Re-，其中Rd和Re独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。氨基可通过氮连接至母体分子基团。氨基也可以是环状的，例如Rd和Re中的任何两个可连接在一起或与N连接以形成3至12元环(例如，吗啉代或哌啶基)。术语氨基还包括任何氨基的相应季铵盐。示例性氨基包括烷基氨基，其中Rd或Re中的至少一个是烷基。在一些实施方案中，Rd和Re各自可任选地被羟基、卤素、烷氧基、酯或氨基取代。
如本文所用的术语“芳基”是指单-、双-或其它多碳环、芳香族环系统。芳基可任选地稠合至选自芳基、环烷基和杂环基中的一种或多个环。本公开的芳基可被选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的基团取代。示例性芳基包括但不限于，苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合碳环部分如5,6,7,8-四氢萘基。示例性芳基还包括但不限于单环芳香族环系统，其中环包含6个碳原子，在本文中被称为“(C6)芳基”。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指具有至少一个芳基取代基的烷基(例如，-芳基-烷基-)。示例性芳基烷基包括但不限于，具有单环芳香族环系统的芳基烷基，其中环包含6个碳原子，在本文中被称为“(C6)芳基烷基”。
如本文所用的术语“氨基甲酸酯”是指形式-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。示例性氨基甲酸酯包括但不限于，芳基氨基甲酸酯或杂芳基氨基甲酸酯(例如，其中Rg、Rh和Ri中的至少一个独立地选自芳基或杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪)。
如本文所用的术语“羧基”是指-COOH或其相应羧酸盐(例如，-COONa)。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如连接至羰基的羧基，例如，-C(O)-COOH或盐，如-C(O)-COONa。
如本文所使用的术语“氰基”是指-CN。
如本文所用的术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基。
如本文所用的术语“环烷基”是指衍生自环烷烃的3-12个碳或3-8个碳的饱和或不饱和环、双环或桥联双环烃基，在本文中被称为“(C3-C8)环烷基”。示例性环烷基包括但不限于，环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基可被烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮取代。环烷基可稠合至其它环烷基、饱和或不饱和的芳基或杂环基。
如本文所用的术语“二羧酸”是指含有至少两个羧酸基团的基团，如饱和和不饱和烃二羧酸及其盐。示例性二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸可被烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮取代。二羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、马来酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富马酸，(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。二羧酸还包括其羧酸衍生物，如酸酐、酰亚胺、酰肼(例如，琥珀酸酐和琥珀酰亚胺)。
术语“酯”是指结构-C(O)O-、-C(O)O-Rj-、-RkC(O)O-Rj-或-RkC(O)O-，其中O未结合至氢，并且Rj和Rk可独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、卤代烷基、杂芳基和杂环基。Rk可以是氢，但Rj不可能是氢。酯可以是环状的，例如碳原子和Rj、氧原子和Rk或Rj和Rk可连接以形成3至12元环。示例性酯包括但不限于烷基酯，其中Rj或Rk中的至少一个是烷基，如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-和-烷基-C(O)-O-烷基。示例性酯还包括芳基或杂芳基酯，例如其中Rj或Rk中的至少一个是杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，如烟酸酯。示例性酯还包括具有结构-RkC(O)O-的反酯，其中氧结合至母体分子。示例性反酯包括琥珀酸酯、D-精氨酸酯、L-精氨酸酯、L-赖氨酸酯和D-赖氨酸酯。酯还包括羧酸酐和酰基卤。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。“卤代烷基”还涵盖被一个或多个卤素原子取代的烯基或炔基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子例如1-3个杂原子如氮、氧和硫的单环、双环或多环芳香族环系统。杂芳基可被包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的一个或多个取代基取代。杂芳基也可稠合至非芳香族环。杂芳基的说明性实例包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基和噁唑基。示例性杂芳基包括但不限于单环芳香族环，其中环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在本文中被称为“(C2-C5)杂芳基”。
如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的3、4、5、6或7元环。杂环可以是芳香族的(杂芳基)或非芳香族的。杂环可被包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的一个或多个取代基取代。杂环还包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环稠合至一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环的环。示例性杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxaloyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、噻喃基(thiopyranyl)和三唑基。
如本文所用的术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
如本文所用的术语“羟基烷基”是指连接至烷基的羟基。
如本文所用的术语“羟基芳基”是指连接至芳基的羟基。
如本文所用的术语“酮”是指结构-C(O)-Rn(如乙酰基、-C(O)CH3)或-Rn-C(O)-Ro-。酮可通过Rn或Ro连接至另一基团。Rn或Ro可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或Rn或Ro可连接以形成3至12元环。
如本文所用的术语“单酯”是指二羧酸的类似物，其中一个羧酸被官能为酯并且另一个羧酸是游离羧酸或羧酸的盐。单酯的实例包括但不限于，琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和马来酸的单酯。
如本文所用的术语“苯基”是指6元碳环芳香族环。苯基也可稠合至环己烷或环戊烷环。苯基可被包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的一个或多个取代基取代。
如本文所用的术语“硫代烷基”是指连接至硫的烷基(-S-烷基-)。
“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氨基”和“酰胺”基团可任选地被至少一个选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基和N的基团取代、间断或分支。取代基可分支以形成取代的或未取代的杂环或环烷基。
如本文所用，任选取代的取代基上的适合的取代是指不抵消本公开的化合物或用于制备化合物的中间体的合成或药物效用的基团。适合的取代的实例包括但不限于：C1-8烷基、烯基或炔基；C1-6芳基、C2-5杂芳基；C37环烷基；C1-8烷氧基；C6芳氧基；-CN；-OH；氧代；卤代、羧基；氨基，如-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6)芳基)2；甲酰基；酮，如-CO(C1-8烷基)、-CO((C6芳基)酯，如-CO2(C1-8烷基)和-CO2(C6芳基)。本领域的技术人员可基于本公开的化合物的稳定性和药理学活性以及合成活性容易地选择适合的取代。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。使用此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域中熟知的。组合物还可包含提供补足、另外或增强的治疗功能的其它活性化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种如本文所公开的化合物的组合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”表示在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织相接触，而无不当毒性、刺激、过敏反应、与合理的益处/风险比相称并且对于其意图用途来说有效的本公开的化合物的那些前药以及本公开的化合物的(在可能的情况下)两性离子形式。论述提供于Higuchi等,“Prodrugs as Novel DeliverySystems,”ACS Symposium Series,第14卷,和Roche,E.B.,编辑Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，这两个文献均以引用的方式并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指可存在于本发明组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明组合物中包含的本质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物盐、溴化物盐、碘化物盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除以上提到的酸之外，包含氨基部分的包括于本组合物中的化合物可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明组合物中包含的本质上为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱式盐。这类盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐并且，具体地，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐以及铁盐。
本公开的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构体，如几何异构体、对映体或非对映体而存在。本文所用术语“立体异构体”由所有的几何异构体、对映体和非对映体组成。这些化合物可取决于在立体异构碳原子周围的取代基构型，由符号“R”或“S”来指定。本公开涵盖这些化合物的多种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可被指定为“(±)”，但是熟练技术人员将认识到，一个结构可隐含地表示一个手性中心。
可从含有不对称或立构中心的可商购起始材料合成地制备、或通过制备外消旋混合物随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备本公开的化合物的单个立体异构体。这些拆分方法由以下来例示：(1)将对映体混合物连接至手性助剂，通过再结晶或色谱法来分离所得非对映体混合物，并且从助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂来形成盐，或(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。立体异构混合物还可通过熟知的方法，如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物来拆分成其组分立体异构体。还可通过熟知的不对称合成方法从立体异构纯中间体、试剂和催化剂中获得立体异构体。
几何异构体也可存在于本公开的化合物中。本公开涵盖由碳-碳双键周围的取代基布置或在碳环周围的取代基布置所得到的各种几何异构体及其混合物。在碳-碳双键周围的取代基被指定为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准来使用。除非另有规定，描绘双键的结构涵盖E和Z异构体二者。
在碳-碳双键周围的取代基可替代地可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键的同侧上的取代基，而“反式”表示在双键的相对侧上的取代基。在碳环周围的取代基布置被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环的平面的同侧上的取代基，而术语“反式”表示在环的平面的相对侧上的取代基。其中取代基被布置在环的平面的同侧和相对侧上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本文公开的化合物可作为互变异构体存在并且两种互变异构形式均意图由本公开的范围所涵盖，虽然仅描绘一种互变异构结构。
示例性实施方案
在式I的优选方面，本发明涉及一种根据式II的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
W1选自N和CR5；
W2选自N和CR4；
W3选自N和CR3，其条件是如果W3是N，则R5和R4两者均不是-OH；
每个W可以是彼此相同或不同的；
R1是碳环或杂环；
V选自5元单环碳环或单环杂环，其中杂环通过碳-碳键连接至分子的剩余部分，
其条件是V不可能是未取代的噻吩、环戊基、环戊烯基、呋喃核糖基或呋喃，
并且其条件是如果W1＝CR5并且V是任选取代的则R3和R4中的至少一个不同于氢，或如果W3＝N，则R4不同于氢，
并且其条件是如果W1＝CR5并且V是则R1不同于
并且其条件是如果W1＝CR5并且V是则R1不同于
并且其条件是如果W1＝N并且V是任选取代的则R3和R4中的至少一个不同于氢，或如果W3＝N，则R4不同于氢，
并且其条件是如果W1＝N并且V是任选取代的则R1-A不同于
并且其条件是如果W1＝N并且V是则R3和R4不可能是
R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺、卤素、碳环、杂环、砜、亚砜、硫化物、磺酰胺以及-CN，
其条件是如果R5是-COOMe，则V不是取代的噻吩，
并且其条件是如果R5是甲基，则R2不是
并且其条件是如果B存在(意味着n不同于零)，则R4和R5二者均不可是羟基；
R3和R4可连接以形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环；
R4可连接至B或V以形成碳环或杂环；
X选自O和S；
A选自-CRxRy-、C＝O、-C(O)CRxRy-、-CRxRyCRzRv-、-SO2-、-CRxRyCRzRvO-、-CRxRyCRzRvN-、-CRxRyCRzRvS-和-CRxRyCRzRvCRQRR-；
其条件是Rx和Ry两者不可能均是未取代的苯基环，
并且其条件是如果A是-CH2CH2CH2-并且W3是N，则R4不是-OH，
并且其条件是如果A是-CH2CH2O-或-CH2C(O)NH-，则V不是取代的或取代的
并且其条件是如果A是-CH2CH2O-，则R1不是
Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR各自独立地选自氢、烷基(C1-C8)、卤素、-OH、-CF3、氨基、烷氧基(C1-C8)、羧基、-CN、砜、亚砜、碳环和杂环，或选自Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR的两个取代基可形成氧代或硫代-氧代基团，或
选自Rx、Ry、Rz、Rv、R5和R1的两个取代基可以在5或6元环中连接以形成双环碳环或双环杂环；
B选自-(CRaRb)n-、-(CRaRbCRcRd)-、-O-、-OCRaRb-、-CRaRbO-、-NH-、-NHCRaRb-、-CRaRbNH-、-S-、-SCRaRb-、-CRaRbS-、-S(O)-、-S(O)CRaRb-、-CRaRbS(O)-、-SO2-、-SO2CRaRb-和-CRaRbSO2-；
n选自0和1，意味着如果n＝0，则B不存在；以及
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)。
在一些实施方案中，根据式II，V选自任选取代的5元单环杂环，如但不限于：
在根据式II的一些实施方案中，V任选地被以下取代：氢、烷基(C1-C4)(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、烷氧基(C1-C4)(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、氨基(如-NH2、-NHMe、-NHEt、-NHiPr、-NHBu-NMe2、NMeEt、-NEt2、-NEtBu、-NHC(O)NH烷基)、卤素(如F、Cl)、酰胺(如-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-C(O)NHMe、-C(O)NEt2、-C(O)NiPr)、-CF3、CN、-N3、酮(C1-C4)(如乙酰基、-C(O)Et、-C(O)Pr)、-S(O)烷基(C1-C4)(如-S(O)Me、-S(O)Et)、-SO2烷基(C1-C4)(如-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr)、-硫代烷基(C1-C4)(如-SMe、-SEt、-SPr、-SBu)、羧基(如-COOH)和/或酯(如-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OBu)，其各自可任选地被氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代和/或硫代-氧代取代。
在根据式II的一些实施方案中，V选自含有一个氧和一个或两个氮的任选取代的5元单环杂环，其中杂环通过碳-碳键连接至分子的剩余部分。
在一些实施方案中，根据式II，V是任选取代的异噁唑。
在一些实施方案中，根据式II，V是
在一些实施方案中，根据式II，W1是CR5。
在一些实施方案中，根据式II，W2是CR4。
在一些实施方案中，根据式II，X是氧。
在一些实施方案中，根据式II，n＝0，意味着B不存在。
在一些实施方案中，根据式II，A选自C＝O和-CRxRy-。
在一些实施方案中，根据式II，R1选自任选取代的3、4、5和6元碳环或杂环(如环丙基、苯基、吡啶基、噻吩、环丁基、哌啶、哌嗪、环戊基或环己基)。
在一些实施方案中，根据式II，R1选自任选取代的5和6元碳环和杂环(如苯基、吡啶基、噻吩或环戊基)。
在一些实施方案中，根据式II，R1选自任选取代的苯基或吡啶基环。
在一些实施方案中，根据式II，R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基(C1-C8)、-OH、-NH2、硫代烷基(C1-C8)、烷氧基(C1-C8)(如甲氧基、乙氧基、-OPr或-OiPr)、酮(C1-C8)、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺、卤素(如F、Cl、Br)、碳环(如环丙基、环戊基、苯基)、烯基(C1-C8)、炔基(C1-C8)、杂环、砜、亚砜、硫化物、磺酰胺以及-CN，其可以是任选取代的。
在一些实施方案中，根据式II，R5选自氢、甲基、-CF3、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-NHMe、-NH乙基、-NHAc、NH2和-CN。
在一些实施方案中，根据式II，R3选自氢、-CN、-NH2、氨基(如-NHMe、-NH乙基、-NH环丙基、-NHPh、-NHBn、-NMe2、-NH吡啶基、-NH环戊基)、酰氨基(如-NHAc、-NHC(O)Et、-NHC(O)Pr、-NHC(O)苯基、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NHEt、-C(O)NMe2)、砜、亚砜、磺酰胺(如-SO2NH2、-NHSO2Me)、碳环(例如，苯基、环丙基、环丁基或环戊基)或杂环，其可以是任选取代的。
在一些实施方案中，根据式II，R3选自氢、-NH2、氨基(如-NHMe、-NHEt、-NH环丙基、-NHPh、-NHBn、-NMe2、-NH吡啶基、-NH环戊基)，
和-NH杂环或杂环(如其可任选地被独立地选自氢、烷基(C1-C3)、-OH、-NH2、硫代烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、酮(C1-C3)、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺和卤素的基团取代。
在一些实施方案中，根据式II，R3、R4和R5可任选地被独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺和卤素的基团取代。
在一些实施方案中，根据式II，R3和R4可连接以形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环如
在一些实施方案中，根据式II，Rx和Ry选自氢、烷基(C1-C3)、卤素(如F和Cl)、-CF3、氨基(如-NHMe、-NHEt、-NHiPr)、烷氧基(如-OMe、OEt、OPr)和-CN。
在一些实施方案中，根据式II，Rx和Ry独立地选自氢、甲基和-CF3。
在一些实施方案中，根据式II，Rz和Rv独立地选自氢、甲基和-CF3。
在一些实施方案中，根据式II，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、甲基、甲氧基和-CF3。
在一些实施方案中，根据式II，B选自-(CRaRb)n-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-和-SO2-，其中n是0或1，意味着如果n＝0，则B不存在。
在一些实施方案中，根据式II，B选自-(CRaRb)n-、-O-、-NH-和-S-，其中n是0或1，意味着如果n＝0，则B不存在。
在本发明的某些实施方案中，式II的化合物选自：6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-苯乙基哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例2)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例3)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例4)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例5)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(实施例6)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例7)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(实施例8)；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸(实施例9)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸(实施例10)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例11)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例12)；
4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(实施例13)；
2-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例14)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹喔啉-6-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例18)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例19)；
2-苄基-4-甲基-6-(5-甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例20)；
2-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例21)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例22)；
2-(3-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例23)；
2-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)苄腈(实施例24)；
2-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例25)；
2-(2-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例26)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例27)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例28)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例29)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例30)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例31)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-5-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例32)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例33)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例34)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例35)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例36)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例37)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例38)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例39)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例40)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例41)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例42)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例43)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例44)；
2-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例45)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例46)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹啉-8-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例47)；
1-(环丙基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例48)；
1-(环丁基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例49)；
1-(3-(二氟甲基)苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例50)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例51)；
1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)酮(实施例55)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例56)；
1-苄基-5-(5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例57)；
1-苄基-5-(异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例58)；
1-苄基-5-(异噻唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例59)；
2-苄基-6-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例61)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮(实施例63)；
1-苄基-3-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例64)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例66)；
1-苄基-3-环丙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例67)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例68)；
1-(4-氯苯甲酰基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例69)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(实施例70)；
N-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺(实施例71)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例72)；
3-氨基-1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例73)；
1-苄基-3-(苄基氨基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例74)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例75)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例76)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(萘-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例77)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例78)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻吩-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例79)；
1-苄基-5-(噻唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例80)；
1-苄基-5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例81)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-氟苄基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例84)；
2-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例85)；
2-苄基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例86)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例87)；
2-(环丁基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例88)；
4-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例89)；
2-(2,6-二氟苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例90)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例91)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2,4,6-三氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例92)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例93)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例94)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(2-氟苯基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例95)；
2-(2-氯-6-氟苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例96)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(异噁唑-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例97)；
5-(5-氨基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-苄基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸(实施例98)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例101)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(喹啉-8-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例102)；
1-(1-(2-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例103)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例104)；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例105)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-苯基丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例106)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(噻吩-3-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例107)；
(R)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例108)；
(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例109)；
(S)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例110)；
(R)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例111)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例112)；
1-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例113)；
1-苄基-6-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例114)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例115)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例121)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例122)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例123)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例124)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例125)；
1-(3-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例126)；
1-(2-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例127)；
1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例128)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例129)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例130)；
1-(3,4-二甲氧基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例131)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例132)；
(S)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例133)；
(R)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例134)；
2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例135)；
1-(2,4-二氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例136)；
4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例137)；
1-(2,4-二氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例138)；
1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例139)；
1-(2-氯-4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例140)；
1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例141)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例142)；
2-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例143)；
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3,4,5-三氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例144)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(甲磺酰基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例145)；
1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例146)；
1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例147)；
1-((1H-吲唑-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例148)；
1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例149)；
1-((4-氯苯基)磺酰基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例150)；
5-(3-氨基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-苄基吡啶-2(1H)-酮(实施例151)；
3-氨基-1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例152)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(实施例153)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(实施例154)；
1-(3,4-二氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例155)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((4-氟苯基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例156)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((3-氟苯基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例157)；
1-苄基-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例158)；
1-(4-氯苄基)-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例159)；
1-苄基-5-(3-甲基异噻唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例160)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(实施例161)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例162)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例163)；
2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例167)；
2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-酞嗪-1-酮(实施例170)；
6-苄基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(实施例173)；
7-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,7-萘啶-8(7H)-酮(实施例174)；
2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(实施例175)；
2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,6-萘啶-1(2H)-酮(实施例176)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例180)；
3-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例181)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例182)；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例183)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例184)；
3-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺(实施例185)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(乙基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例186)；
1-苄基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例187)；
1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例188)；
3-氨基-1-苄基-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例189)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(实施例190)；
1-苄基-3-(苄氧基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例191)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(异丙基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例192)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例193)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例194)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例195)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例196)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(实施例198)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(实施例199)；
N-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲磺酰胺(实施例200)；
2-苄基-6-(((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例201)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(实施例202)；
3-氨基-1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例203)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例204)；
3-氨基-1-(4-氯苄基)-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例205)；
3-氨基-1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例206)；
3-氨基-1-(2-氯-4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例207)；
1-苄基-3-(环戊基氨基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例208)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(实施例209)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(实施例210)；
3-氨基-1-(3,4-二氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例211)；
3-氨基-1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例212)；
3-氨基-1-(3,4-二氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例213)；
1-苄基-5-(5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例214)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻唑-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例215)；
4-((3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例216)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例217)；
5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-乙烯基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例218)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻吩-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例219)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例220)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(哒嗪-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例221)；
3-氨基-1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例222)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((5-氟吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例223)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例224)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸(实施例225)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例226)；
3-氨基-1-(2-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例227)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例228)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例229)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例230)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例231)；
5-((1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡啶甲腈(实施例232)；
4-氨基-2-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例233)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例234)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例235)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例236)；
3-氨基-1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例237)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-吗啉代苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例238)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例239)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例240)；
3-氨基-1-(4-溴苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例241)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-异丙基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例242)；
1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例243)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例244)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例245)；
1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例246)；
1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例247)；
2-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(吡啶-3-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例248)；
4-(1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-甲氧基-N,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺(实施例249)；
4-氨基-2-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例250)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例251)；
3-氨基-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例252)；
3-氨基-1-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例253)；
3-氨基-1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例254)；
3-氨基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例255)；
3-氨基-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例256)；
3-氨基-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例257)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例258)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯(实施例259)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酸(实施例260)；
4-((3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-氟苄腈(实施例261)；
4-((3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-氟苄腈(实施例262)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例263)；
5-((3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-甲腈(实施例264)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基异噁唑-5-甲酰胺(实施例265)；
3-(氨基甲基)-1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例266)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-碘苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例267)；
1-苄基-5-(5-氧代吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例268)；
4-(1-(3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苄腈(实施例269)；
1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例270)；
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例271)；
5-((3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-溴苄腈(实施例272)；
4-((3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-溴苄腈(实施例276)；以及
3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹啉-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例274)。
在本公开的某些实施方案中，式I的化合物是1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例197)。
在式I的第二方面，本发明涉及一种根据式III的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
W2选自N和CR4，
其条件是如果W2是N并且R2是则R5不是氢；
W3选自N和CR3，
其条件是如果W3是N，则R5和R4两者均不可是-OH；
每个W可以是彼此相同或不同的；
R1是碳环或杂环，
其条件是R1-A不是
并且其条件是如果R1-A是则Q1、Q2、Q3或Q4中的至少一个不同于氢，
并且其条件是如果R1-A是 则R3和R4中的至少一个不是氢，
并且其条件是如果R1是则R2不是
并且其条件是如果R1是则R2不是
R2选自6元单环碳环或单环杂环，
其条件是R2不是 或任选取代的
并且其条件是如果R2是则R3和R4中的至少一个不是氢，
并且其条件是如果R3是-CN，则R2不是
并且其条件是如果R2是则R1不是
并且其条件是如果R2是则R5不是-COOMe，
并且其条件是如果R4是-NH2，则R2不是
R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺、卤素、碳环、杂环、砜、亚砜、硫化物、磺酰胺以及-CN，
其条件是R4不是-OH并且R5不是-COOH或-酯；
R3和R4可连接以形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环；
R4可连接至B或R2以形成碳环或杂环；
X选自O和S；
A选自-CRxRy-、C＝O、-C(O)CRxRy-、-CRxRyCRzRv-、-SO2-、-CRxRyCRzRvO-、-CRxRyCRzRvN-、-CRxRyCRzRvS-和-CRxRyCRzRvCRQRR-；
其条件是Rx和Ry两者不可能均是未取代的苯基环，
并且其条件是如果A是-CH2CH2CH2-并且W3是N，则R4不是-OH，
并且其条件是如果A是-CH2CH2O-，则R1不是
Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR各自独立地选自氢、烷基(C1-C8)、卤素、-OH、-CF3、氨基、烷氧基(C1-C8)、羧基、-CN、砜、亚砜、碳环和杂环，或选自Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR的两个取代基可形成氧代或硫代-氧代基团，或
选自Rx、Ry、Rz、Rv、R5和R1的两个取代基可以在5或6元环中连接以形成双环碳环或双环杂环；
B选自-(CRaRb)n-、-(CRaRbCRcRd)-、-O-、-OCRaRb-、-CRaRbO-、-NH-、-NHCRaRb-、-CRaRbNH-、-S-、-SCRaRb-、-CRaRbS-、-S(O)-、-S(O)CRaRb-、-CRaRbS(O)-、-SO2-、-SO2CRaRb-和-CRaRbSO2-；
n选自0和1，意味着如果n＝0，则B不存在；
并且Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)。
在一些实施方案中，根据式III，R2选自任选取代的6元单环碳环(如苯基)或杂环(如吡啶基、嘧啶、吡嗪和三嗪)，其中杂环通过碳-碳键连接至分子的剩余部分。
在一些实施方案中，根据式III，R2选自
其中：
Wa选自N和CQ1；
Wb选自N和CQ2；
Wc选自N和CQ3；
Wd选自N和CQ4；
We选自N和CQ5；
每个W可以是彼此相同或不同的；
Q1、Q2、Q4、Q5各自独立地选自氢、-OH、-NH2、卤素、-CF3、-CN、-Ac、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、-S(O)烷基(C1-C3)、-SO2烷基(C1-C3)、-S烷基(C1-C3)、-NH烷基(C1-C3)、-N(烷基)2(C1-C3)，其可任选地被独立地选自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-OMe、-OEt、-NHMe、-SMe、-S(O)Me、-Me和-Et的基团取代；
Q3选自-OH、-NH2、F、Cl、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、-S(O)烷基(C1-C3)、-SO2烷基(C1-C3)、-S烷基(C1-C3)、-NH烷基(C1-C3)以及-N(烷基)2(C1-C3)，其可任选地被独立地选自F、Cl、-OH、-NH2、-OMe、-OEt、-Me和-Et的基团取代。
在一些实施方案中，根据式III，R2选自
在一些实施方案中，根据式III，R1选自3、4、5或6元碳环或杂环。
在一些实施方案中，根据式III，R1选自任选取代的苯基。
在一些实施方案中，根据式III，R1任选地被氢、-OH、-NH2、卤素、-CF3、-CN、-Ac、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、-S(O)烷基(C1-C3)、-SO2烷基(C1-C3)、-S烷基(C1-C3)、-NH烷基(C1-C3)和-N(烷基)2(C1-C3)取代，其可以是任选取代的。
在一些实施方案中，根据式III，R3选自氢、-CN、-NH2、氨基(如-NHMe、-NH乙基、-NH环丙基、-NHPh、-NHBn、-NMe2、-NH吡啶基、-NH环戊基)、酰氨基(如-NHAc、-NHC(O)Et、-NHC(O)Pr、-NHC(O)苯基、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NHEt、-C(O)NMe2)、砜、亚砜、磺酰胺(如-SO2NH2、-NHSO2Me)、碳环(苯基、环丙基、环丁基或环戊基)和杂环，其可以是任选取代的。
在一些实施方案中，根据式III，R3选自氢、-NH2、氨基(如-NHMe、-NHEt、-NH环丙基、-NHPh、-NHBn、-NMe2、-NH吡啶基或-NH环戊基)和-NH杂环或杂环(如)，其可任选地被独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺、卤素、氧代和硫代-氧代的基团取代。
在一些实施方案中，根据式III，R3、R4和R5可任选地被独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺和卤素的基团取代。
在一些实施方案中，根据式III，R3和R4可连接以形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环如
在一些实施方案中，根据式III，R5是氢。
在一些实施方案中，根据式III，R4是氢。
在一些实施方案中，根据式III，X是氧。
在一些实施方案中，根据式III，n＝0，意味着B不存在。
在一些实施方案中，根据式III，B选自-(CRaRb)n-、-O-、-NH-、-S-，其中n是0或1，意味着如果n＝0，则B不存在。
在一些实施方案中，根据式III，A选自C＝O和-CRxRy-。
在本发明的某些实施方案中，式III的化合物选自：1-苄基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮(实施例52)；
2-((2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例53)；
1-苄基-2'-羟基-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮(实施例62)；
1-苄基-5-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例65)；
2-苄基-4-(3,4-二甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例166)；
2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例168)；
2-苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例169)；以及
2-苄基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例172)。
在式I的第三方面，本发明涉及一种根据式IV的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
其中：
W2选自N和CR4，
其条件是如果W2是N并且R2是则R5不是氢；
W3选自N和CR3，
其条件是如果W3是N，则R5和R4两者均不可是-OH；
每个W可以是彼此相同或不同的；
R1是碳环或杂环，
其条件是R1不同于具有连接至A(如)的氮的氨基、取代的萘基或环己基，
并且其条件是R1-A不是
并且其条件是如果R1-A是则R2不是任选取代的其中T是卤素，
并且其条件是如果R1-A是则R2不是
并且其条件是如果R1A是则R2不被-OH或-NH2取代；
R2选自6元单环碳环或单环杂环，
其条件是R2不是未取代的噻吩、呋喃、环戊基、环己基或其中T可以是任何原子，
并且其条件是R2不是其中T是Cl、Br、-OMe或Me，
并且其条件是R2不是其中T和Y独立地选自Cl、F、-Me、-CN和-OH，
并且其条件是R2不是
并且其条件是如果R2是则R1-A不是其中T和Y独立地选自氢、F、Cl、Br、-CF3和-Me，并且R1不是未取代的吡啶基、取代的呋喃或未取代的萘基，
并且其条件是如果R2是 其中T是-OH、烷氧基、-O酰基、-NH2、氨基、酰胺、氨基甲酸酯或脲取代基，则R3和R4中的至少一个不同于氢，
并且其条件是如果R2是未取代的吡啶基，则R3和R4中的至少一个不同于氢，或R1-A不同于或R3和R4未连接以形成未取代的苯环，
并且其条件是如果R2是则R3不是甲基，R3和R4中的至少一个不可能连接至或R1-A不可能是
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺、卤素、碳环、杂环、砜、亚砜、硫化物、磺酰胺以及-CN，
其条件是R4不是-OH；
R3和R4可连接以形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环，
其条件是R3和R4未连接以形成
R4可连接至B或R2以形成碳环或杂环；
X选自O和S；
A选自-CRxRy-、C＝O、-C(O)CRxRy-、-CRxRyCRzRv-、-SO2-、-CRxRyCRzRvO-、-CRxRyCRzRvN-、-CRxRyCRzRvS-和-CRxRyCRzRvCRQRR-；
其条件是如果A是C＝O，则R2不是任选取代的其中T是卤素，
并且其条件是Rx和Ry两者不可能均是未取代的苯基环，
并且其条件是如果A是-CH2CH2CH2-并且W3是N，则R4不是-OH，
并且其条件是如果A是-CH2CH2O-，则R1不是
Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR各自独立地选自氢、烷基(C1-C8)、卤素、-OH、-CF3、氨基、烷氧基(C1-C8)、羧基、-CN、砜、亚砜、碳环和杂环，或选自Rx、Ry、Rz、Rv、RQ和RR的两个取代基可形成氧代或硫代-氧代基团，或
选自Rx、Ry、Rz、Rv、R5和R1的两个取代基可在5或6元环中连接以形成双环碳环或双环杂环；
B选自-(CRaRb)n-、-(CRaRbCRcRd)-、-O-、-OCRaRb-、-CRaRbO-、-NH-、-NHCRaRb-、-CRaRbNH-、-S-、-SCRaRb-、-CRaRbS-、-S(O)-、-S(O)CRaRb-、-CRaRbS(O)-、-SO2-、-SO2CRaRb-和-CRaRbSO2-；
n选自0和1，意味着如果n＝0，则B不存在；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)。
在一些实施方案中，根据式IV，R2选自任选取代的6元单环碳环(如苯基)或杂环(如吡啶基、嘧啶、吡嗪和三嗪)，其中杂环通过碳-碳键连接至分子的剩余部分。
在一些实施方案中，根据式IV，R2选自
其中：
Wa选自N和CQ1；
Wb选自N和CQ2；
Wc选自N和CQ3；
Wd选自N和CQ4；
We选自N和CQ5；
Wa、Wb、Wc、Wd和We各自可以是彼此相同或不同的；
Q1、Q2、Q4、Q5各自独立地选自氢、-OH、-NH2、卤素、-CF3、-CN、-Ac、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、-S(O)烷基(C1-C3)、-SO2烷基(C1-C3)、-S烷基(C1-C3)、-NH烷基(C1-C3)和-N(烷基)2(C1-C3)，其可任选地被独立地选自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-OMe、-OEt、-NHMe、-SMe、-S(O)Me、-Me和-Et的基团取代；
Q3选自-OH、-NH2、F、Cl、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、-S(O)烷基(C1-C3)、-SO2烷基(C1-C3)、-S烷基(C1-C3)、-NH烷基(C1-C3)以及-N(烷基)2(C1-C3)，其可任选地被独立地选自F、Cl、-OH、-NH2、-OMe、-OEt、-Me和-Et的基团取代。
在一些实施方案中，根据式IV，R2选自
在一些实施方案中，根据式IV，R1选自3、4、5或6元碳环或杂环。
在一些实施方案中，根据式IV，R1选自任选取代的苯基。
在一些实施方案中，根据式IV，R1任选地被氢、-OH、-NH2、卤素、-CF3、-CN、-Ac、烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、-S(O)烷基(C1-C3)、-SO2烷基(C1-C3)、-S烷基(C1-C3)、-NH烷基(C1-C3)和-N(烷基)2(C1-C3)取代，其可以是任选取代的。
在一些实施方案中，根据式IV，R3选自氢、-CN、-NH2、氨基(如-NHMe、-NH乙基、-NH环丙基、-NHPh、-NHBn、-NMe2、-NH吡啶基、-NH环戊基)、酰氨基(如-NHAc、-NHC(O)Et、-NHC(O)Pr、-NHC(O)苯基、-C(O)NHMe、-C(O)NH2、-C(O)NHEt、-C(O)NMe2)、砜、亚砜、磺酰胺(如-SO2NH2、-NHSO2Me)、碳环(苯基、环丙基、环丁基、环戊基)和杂环，其可以是任选取代的。
在一些实施方案中，根据式IV，R3选自氢、-NH2、氨基(如-NHMe、-NHEt、-NH环丙基、-NHPh、-NHBn、-NMe2、-NH吡啶基、-NH环戊基)和-NH杂环或杂环(如)，其可任选地被独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺和卤素的基团取代。
在一些实施方案中，根据式IV，R3、R4和R5可任选地被独立地选自氢、烷基、-OH、-NH2、硫代烷基、烷氧基、酮、酯、羧酸、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、氨基、酰胺和卤素的基团取代。
在一些实施方案中，根据式IV，R3和R4可连接以形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环如
在一些实施方案中，根据式IV，R4是氢。
在一些实施方案中，根据式IV，X是氧。
在一些实施方案中，根据式IV，n＝0，意味着B不存在。
在一些实施方案中，根据式IV，B选自-(CRaRb)n-、-O-、-NH-、-S-，其中n是0或1，意味着如果n＝0，则B不存在。
在一些实施方案中，根据式IV，A选自C＝O和-CRxRy-。
在本发明的某些实施方案中，式IV的化合物选自：3-((6-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-1(6H)-基)甲基)苄腈(实施例15)；
4-((6-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-1(6H)-基)甲基)苄腈(实施例16)；
N-(3-((6-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-1(6H)-基)甲基)苯基)乙酰胺(实施例17)；
2-苄基-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例54)；
2-苄基-6-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例60)；
N-(4-((6-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-1(6H)-基)甲基)苯基)乙酰胺(实施例82)；
2-苄基-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例83)；
2-苄基-6-((5,6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例99)；
2-苄基-6-(3,4-二甲氧基苯氧基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例100)；
2-(4-(甲磺酰基)苄基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例116)；
2-(4-甲氧基苄基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例117)；
2-((6-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-1(6H)-基)甲基)苄腈(实施例118)；
2-(3-甲氧基苄基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例119)；
2-(4-(叔丁基)苄基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例120)；
2-苄基-4-(2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例164)；
2-苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-酞嗪-1-酮(实施例165)；
2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-2H-酞嗪-1-酮(实施例171)；
2-苄基-4-(2,3,4-三甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例177)；
6-(4-羟基苯基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例178)；以及
2-苄基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例179)。
本发明的另一个方面提供一种用于通过结合溴构域抑制BET蛋白质功能的方法以及其在治疗和预防哺乳动物(例如，人)中的疾病和病状中的用途，方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物。
在一个实施方案中，由于BET抑制剂在体外对IL-6和IL-17转录的强效作用，式I-IV的BET抑制剂化合物可用作IL-6和/或IL-17牵连在疾病中的炎性病症的治疗剂。以下自身免疫性疾病由于IL-6和/或IL-17的显著作用而适于通过给予式I-IV的化合物抑制BET的治疗性作用：急性散播性脑脊髓炎[69]、无丙种球蛋白血症[70]、变应性疾病[71]、强直性脊柱炎[72]、抗GBM/抗TBM肾炎[73]、抗磷脂综合征[74]、自身免疫性再生障碍性贫血[75]、自身免疫性肝炎[76]、自身免疫性内耳疾病[77]、自身免疫性心肌炎[78]、自身免疫性胰腺炎[79]、自身免疫性视网膜病变[80]、自身免疫性血小板减少性紫癜[81]、白塞氏病[82]、大疱性类天疱疮[83]、卡斯特曼氏病[84]、乳糜泻[85]、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)[86]、克罗恩氏病[87]、科根综合征[88]、干眼综合征[89]、自发性混合冷球蛋白血症[90]、皮肌炎[91]、德维克氏病(Devic’s Disease)[92]、脑炎[93]、嗜酸细胞性食管炎[94]、嗜酸细胞性筋膜炎[94]、结节性红斑[95]、巨细胞学动脉炎[96]、肾小球性肾炎[97]、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s syndrome)[73]、具有多血管炎的肉芽肿病(韦格纳氏)[98]、格雷夫斯氏病[99]、格林-巴利综合征[100]、桥本氏甲状腺炎[101]、溶血性贫血[102]、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)[103]、IgA肾病[104]、包涵体肌炎[105]、I型糖尿病[8]、间质性膀胱炎[106]、川崎病[107]、白细胞破碎性血管炎[108]、扁平苔癣[109]、狼疮(SLE)[110]、显微镜下多血管炎[111]、多发性硬化症[112]、重症肌无力[113]、肌炎[91]、视神经炎[114]、天疱疮[115]、POEMS综合征[116]、结节性多动脉炎[117]、原发性胆汁性肝硬化[118]、银屑病[119]、银屑病性关节炎[120]、坏疽性脓皮病[121]、复发性多软骨炎[122]、类风湿性关节炎[123]、肉样瘤病[124]、硬皮病[125]、斯耶格伦氏综合征[126]、高安氏动脉炎[127]、横贯性脊髓炎[128]、溃疡性结肠炎[129]、葡萄膜炎[130]以及白癜风[131]。
特征在于促炎性细胞因子(包括IL-6、MCP-1和IL-17)的表达增加的急性和慢性(非自身免疫性)炎性疾病也将适合于治疗性BET抑制。这些包括但不限于，窦炎[132]、肺炎[133]、骨髓炎[134]、胃炎[135]、肠炎[136]、龈炎[137]、阑尾炎[138]、肠易激综合征[139]、组织移植物排斥[140]、慢性阻塞性肺疾病(COPD)[141]、感染性休克(中毒性休克综合征、SIRS、细菌性败血症等)[12]、骨关节炎[142]、急性痛风[143]、急性肺损伤[141]、急性肾衰竭[144]、烧伤[145]、赫氏反应[146]以及与病毒感染相关的SIRS[8]。
在一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗类风湿关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)。存在针对BET抑制剂在RA和MS的临床前模型的中的效用的强力专有数据[17]。RA和MS两者的特征在于IL-6和IL-17炎性途径的失调[10]，并且因此将对BET比抑制尤其敏感。在另一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗败血症和相关痛苦。BET比抑制已被证明在公开[12]和专有数据两者中的临床前模型中部分地通过抑制IL-6表达来抑制败血症的发展。
在一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗癌症。具有过度表达、易位、扩增或重排c-myc或其它myc家族癌蛋白(MYCN，L-myc)的癌症是对BET抑制特别敏感的[27,28]。这些癌症包括但不限于，B急性淋巴细胞白血病、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性浆细胞白血病、非典型类癌肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、大细胞神经内分泌癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、结节性黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、成神经细胞瘤、食管鳞状细胞癌、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾透明细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤以及小细胞肺癌[25]。
在一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗由BET蛋白的异常调控(过度表达、易位等)引起的癌症。这些包括但不限于，NUT中线癌(Brd3或Brd4易位至nutlin1基因)[22]、B细胞淋巴瘤(Brd2过度表达)[23]、非小细胞肺癌(BrdT过度表达)[147,148]、食道癌和头颈部鳞状细胞癌(BrdT过度表达)[147]和结肠癌(Brd4)[149]。
在一个实施方案中，因为BET抑制剂降低pTEFb至参与细胞增殖的基因的Brd依赖性募集，所以式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗依赖于pTEFb(Cdk9/细胞周期蛋白T)和BET蛋白来调控致癌基因的癌症。这些包括但不限于，慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤[150]、滤泡性淋巴瘤、具有生发中心表型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和活化间变性大细胞淋巴瘤[151]、成神经细胞瘤和原发性神经外胚层肿瘤[152]、横纹肌肉瘤[153]、前列腺癌[154]以及乳腺癌[45]。
在一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗其中BET应答基因如CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB和hTERT上调的癌症[26,27]。这些癌症包括但不限于，胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤、腺样囊性癌、T细胞幼淋巴细胞白血病、恶性胶质瘤、膀胱癌、成神经管细胞瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、巴雷特氏腺癌(Barret’sadenocarcinoma)、肝癌、前列腺癌、早幼粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小细胞肺癌以及肾癌[32,155-162]。
公开和专有数据已经显示BET抑制对各种癌症中的细胞增殖的直接作用。在一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗针对其存在显示BET抑制对细胞增殖的直接作用的公开和(对于一些癌症)专有体内和/或体外数据的癌症。这些癌症包括NMC(NUT-中线癌)、急性骨髓性白血病(AML)、急性B成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、黑色素瘤、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病(PML)以及非霍奇金氏淋巴瘤[24,26-30,33]。本申请内提供的实例已经显示BET抑制对以下癌症的体外细胞增殖的直接作用：成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、肺癌(NSCLC,SCLC)以及结肠癌。
在一个实施方案中，由于BET抑制剂与其它癌症疗法之间的潜在协同作用或累加作用，式I-IV的BET抑制剂化合物可与其它疗法、化学治疗剂或抗增殖剂组合以治疗人癌症和其它增生性病症。可在癌症治疗中与BET抑制剂组合的治疗剂的列表包括但不限于，ABT-737、阿扎胞苷(维达扎)、AZD1152(Barasertib)、AZD2281(奥拉帕尼)、AZD6244(司美替尼)、BEZ235、硫酸博莱霉素、硼替佐米(万珂)、白消安(马利兰)、喜树碱、顺铂、环磷酰胺(Clafen)、CYT387、阿糖胞苷(Ara-C)、达卡巴嗪、DAPT(GSI-IX)、地西他滨、地塞米松、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、夫拉平度(阿伏西地)、Ganetespib(STA-9090)、吉非替尼(易瑞沙)、伊达比星、异环磷酰胺(Mitoxana)、IFNa2a(罗扰素(Roferon)A)、美法仑(爱克兰)、Methazolastone(替莫唑胺)、二甲双胍、米托蒽醌(Novantrone)、紫杉醇、苯乙双胍、PKC412(米哚妥林)、PLX4032(威罗菲尼)、泊马度胺(CC-4047)、强的松(Deltasone)、雷帕霉素、雷利米得(来那度胺)、卢佐替尼(INCB018424)、索拉非尼(多吉美)、SU11248(舒尼替尼)、SU11274、长春碱、长春新碱、长春瑞滨(诺维本)、伏立诺他(SAHA)以及WP1130(Degrasyn)。
在一个实施方案中，由于式I-IV的BET抑制剂化合物上调ApoA-1转录和蛋白质表达的能力[11,35]，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗通常与包括血脂异常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症和代谢综合征相关的心血管疾病[8,19]。在另一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗特征在于ApoA-1的缺陷的非心血管疾病，包括阿尔茨海默氏病[37]。
在一个实施方案中，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于患有胰岛素抗性和II型糖尿病的患者[8,19,38,39]。BET抑制的抗炎作用将具有在减少与糖尿病和代谢性疾病相关的炎症方面的另外价值[163]。
在一个实施方案中，由于式I-IV的BET抑制剂化合物下调病毒启动子的能力，式I-IV的BET抑制剂化合物可用作与包括埃-巴二氏病毒(EBV)、肝炎病毒(HBV、HCV)、卡波西肉瘤相关病毒(KSHV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、梅克尔细胞多瘤病毒以及人巨细胞病毒(CMV)的病毒相关的癌症的治疗剂[40-42,164]。在另一个实施方案中，由于BET抑制剂在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中再活化HIV-1的能力，BET抑制剂可与抗逆转录病毒治疗剂组合用于治疗HIV[43-46]。
在一个实施方案中，由于表观遗传过程和含溴结构域蛋白在神经病症中的作用，式I-IV的BET抑制剂化合物可用于治疗疾病，包括但不限于，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、双相性精神病症、精神分裂症、鲁-泰二氏综合征(Rubinstein-Taybi syndrome)以及癫痫[9,165]。
在一个实施方案中，由于BRDT缺失或抑制对精子细胞发育的作用，式I-IV的BET抑制剂化合物可用作可逆的男性避孕药[50,51]。
药物组合物
本公开的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种式I-IV的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物。这些制剂包括适合用于口服、直肠、局部、经颊和胃肠外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些。在任何给定情况下，最适合的施用形式将取决于所治疗的病状的程度和严重性并且取决于所使用的具体化合物的性质。
适合用于口服施用的制剂可以呈现为离散单元，如各自含有预定量的本公开的化合物的胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂；粉剂或颗粒剂；含水液体或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水乳剂。如所指示，这类制剂可通过任何适合的制药学方法来制备，方法包括以下步骤：使作为活性化合物的本公开的至少一种化合物与载体或赋形剂(其可构成一种或多种辅助成分)缔合。载体在与制剂的其它成分可相容的意义上必须是可接受的并且对接受者必须是无害的。载体可以是固体或液体或两者，并且可与作为活性化合物的本文所述的至少一种化合物一起配制在单位剂量制剂(例如，片剂)中，单位剂量制剂可含有约0.05重量％至约95重量％的至少一种活性化合物。其它药理活性物质也可存在，包括其它化合物。本公开的制剂可通过主要由混合组分组成的任何熟知制药学技术来制备。
对于固体组合物来说，常规无毒固体载体包括例如，药用等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药学上可施用的组合物可例如通过以下方式来制备，例如使如本文所述的本公开的至少一种活性化合物和任选的药物佐剂溶解或分散于赋形剂(例如像水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中以由此形成溶液或悬浮液。一般来说，适合的制剂可通过以下方式来制备：将本公开的至少一种活性化合物与液体或细碎固体载体或两者均匀地和密切地混合，并且然后(如果必要)使产物成形。例如，片剂可通过以下方式来制备：压制或模制可任选地与一种或多种辅助成分组合的本公开的至少一种化合物的粉末或颗粒。压制片剂可通过在适合的机器中压制可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的本公开的至少一种化合物来制备。模制片剂可通过在适合的机器中模制来制备，在机器中本公开的至少一种化合物的粉末状形式用惰性液体稀释剂润湿。
适合用于经颊(舌下)施用的制剂包括锭剂，锭剂包含在调味的基剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的本公开的至少一种化合物；和香锭剂，香锭剂包含在惰性基剂(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的至少一种化合物。
适合用于胃肠外施用的本公开的制剂包含式I-IV的至少一种化合物的无菌水性制剂或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐和水合物，制剂与预期接受者的血液大约等渗。这些制剂是经静脉内施用，但是还可通过皮下、肌内或皮内注射实现施用。这类制剂可方便地通过将本文所述的至少一种化合物与水混合并且使所得溶液无菌并与血液等渗来制备。根据本公开的可注射组合物可含有约0.1％w/w至约5％w/w的活性化合物。
适合用于直肠施用的制剂被呈现为单位剂量栓剂。这些可通过使如本文所述的至少一种化合物与一种或多种常规固体载体(例如，可可脂)混合并且然后使所得混合物成形来制备。
适合用于局部涂覆至皮肤的制剂可采取软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可使用的载体和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及其两种或更多种的组合。活性化合物(即，式I-IV的至少一种化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐以及其水合物)通常以约0.1％w/w至约15％w/w(例如约0.5％至约2％)的组合物的浓度存在。
所施用的活性化合物的量可取决于所治疗的受试者、受试者的体重、施用方式以及处方医师的判断。例如，给药时间表可涉及在约1μg至约1000mg的感知剂量下每日或每半日施用包封化合物。在另一个实施方案中，可采用间歇施用(如基于每月或每年)包封化合物的剂量。包封有助于可及作用部位并允许同时施用活性成分，从而在理论上产生协同作用。根据标准给药方案，医师将容易地确定最佳剂量，并且将能够容易地修改施用以实现这类剂量。
本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可通过化合物的治疗效力来测量。然而，剂量可根据患者的需要、所治疗的病状的严重性以及所使用的化合物而变化。在一个实施方案中，所公开的化合物的治疗有效量足以产生最大血浆浓度。初步剂量(如例如，根据动物测试所确定)和用于人施用的剂量的缩放是根据本领域公认实践来进行。
在细胞培养物或实验动物中，可通过标准药学程序确定毒性和治疗功效，例如，用于测定LD50(群体的50％致死剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比率是治疗指数，并且它可被表示为比率LD50/ED50。优选表现出较大治疗指数的组合物。
可在配制用于在人中使用的剂量范围中使用由细胞培养测定或动物研究获得的数据。在一种动物模型中实现的治疗有效剂量可使用本领域中已知的转换因子被转换用于在另一种动物(包括人)中使用(参见，例如，Freireich等,Cancer Chemother.Reports 50(4):219-244(1966)和等效表面积剂量因子的下表)。
等效表面积剂量因子：
化合物的剂量优选地在包括ED50的具有极小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。一般来说，治疗有效量可随受试者的年龄、状况和性别以及受试者的医学病状的严重性变化。剂量可由医师确定并且根据需要进行调整，以适应所观察到的治疗作用。
在一个实施方案中，式I-IV的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物与另一种治疗剂组合施用。其它治疗剂可提供相对于本公开化合物的单独施用的累加或协同值。治疗剂可以是例如，抑制素；PPAR激动剂，例如噻唑烷二酮或贝特类；烟酸、RVX、FXR或LXR激动剂；胆汁酸再摄取抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；胆固醇合成抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(CETP)、离子交换树脂；抗氧化剂；AcylCoA胆固醇酰基转移酶的抑制剂(ACAT抑制剂)；酪氨酸磷酸激酶抑制剂(tyrophostine)；基于磺酰脲类的药物；双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂；载脂蛋白E调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白；LDL降低药物；HDL-升高药物；HDL增强剂；载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂；或任何心血管药物。
在另一个实施方案中，式I-IV的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物与一种或多种抗炎剂组合施用。抗炎剂可包括免疫抑制剂、TNF抑制剂、皮质类固醇类、非类固醇抗炎药(NSAID)、改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)等。示例性抗炎剂包括例如，强的松、甲基强的松龙曲安西龙、甲氨蝶呤羟氯喹柳氮磺吡啶来氟米特依那西普英夫利昔单抗阿达木单抗利妥昔单抗阿巴西普白细胞介素1、阿那白滞素(KineretTM)、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美汀、保泰松、羟布宗、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶。
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实施例
一般工序A：2-苄基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例14)的制备。
步骤1：向1(2.0g，15.3mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加苄基溴(2.18mL，18.4mmol)、四丁基溴化铵(0.25g，0.77mmol)和碳酸钾(5.3g，38.3mmol)。将反应在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-20％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的2(2.2g，60％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.40(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，7.16(d，J＝9.6Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤2：向2(100mg，0.45mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(103mg，0.46mmol)、碳酸钠(2.0M于H2O中，0.27mL，0.54mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.023mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在80℃下加热16小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并且用盐水(15mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，0％–40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈灰白色固体的实施例14(65mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.40(m,2H),7.40–7.27(m,4H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.36(s,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H)；ESI m/z282[M+H]+。
一般工序B：2-苄基-6-((5,6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例99)的制备。
将2-苄基-6-氯哒嗪-3(2H)-酮(2)(220mg，1.0mmol)、5,6-二甲氧基吡啶-2-胺(3)(231mg，1.5mmol)、BINAP(125mg，0.2mmol)和叔丁醇钠(106mg，1.1mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氮吹扫5分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.1mmol)并且将反应混合物加热至100℃持续16小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤并且分离乙酸乙酯溶液，干燥(Na2SO4)且浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，10％–60％EtOAc/CH2Cl2)纯化以得到呈黄色固体的实施例99(153mg，45％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ9.26(s,1H),7.52(d,J＝9.9Hz,1H),7.36–7.25(m,7H),6.93(d,J＝9.9Hz,1H),5.15(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H)；ESI MS m/z 339[M+H]+。
一般工序C：2-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例28)的制备。
步骤1：向4(5.5g，36.9mmol)于乙醇(170mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(9.88g，44.3mmol)、碳酸钠(2.0M于H2O中，36.9mL，73.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.0g，1.85mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且然后在90℃下加热5小时。将混合物浓缩至一半体积，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用盐水(2×30mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，0％–40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈黄色固体的5(4.26g，55％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤2：向5(4.26g，20.4mmol)于水(25mL)中的溶液中添加乙酸(25mL)。将反应混合物在105℃下回流持续16小时。将反应冷却至室温并且用6N氢氧化钠水溶液(100mL)中和。收集固体，用水洗涤并且在真空烘箱中干燥以得到呈黄色固体的6(2.8g，75％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ13.26(s,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),2.49(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤3：向6(40mg，0.21mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加2-甲基苄基溴(0.034ml，0.25mmol)和碳酸钾(58mg，0.42mmol)。将反应在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈棕红色固体的实施例28(39mg，62％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.25–7.06(m,5H),5.31(s,2H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)；ESI m/z 296[M+H]+。
一般工序D：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例27)的制备。
步骤1：向7(150mg，0.86mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(0.13ml，1.03mmol)和碳酸钾(237mg，1.72mmol)。将反应在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％–20％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的8(180mg，74％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(dd,J＝9.9,2.8Hz,1H),7.42–7.30(m,1H),7.28–7.08(m,3H),6.42(d,J＝9.7Hz,1H),5.12(s,2H)。
步骤2：向8(180mg，0.64mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(170mg，0.76mmol)、2M水性碳酸钠(0.48mL，0.95mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(37mg，0.032mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在80℃下加热16小时。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并且用盐水(2×10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，0％-45％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈白色固体的实施例27(48mg，25％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝6.6Hz,2.7Hz,1H),7.41–7.30(m,1H),7.29–7.14(m,3H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),5.18(s,2H),2.20(s,3H),1.99(s,3H)；ESI m/z299[M+H]+。
一般工序E：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例104)的制备。
步骤1：将7(522mg，3.0mmol)、1-(3-氟苯基)乙醇(631mg，14.5mmol)和PPh3(1.18g，4.5mmol)于THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加DIAD(0.87mL，4.5mmol)并且将反应在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并且通过色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的9(257mg，29％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39–7.30(m,2H),7.17(d,J＝2.7Hz,1H),7.11–7.06(m,2H),7.02(dd,J＝9.9,1.2Hz,1H),6.54(dd,J＝9.9,1.2Hz,1H),6.36(q,J＝7.2Hz,1H),1.71(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：向9(148mg，0.50mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(167mg，0.75mmol)、2M水性Na2CO3(0.50mL，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.025mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且然后在80℃下加热6小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用盐水(20mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，20％-80％乙酸乙酯/己烷)纯化、接着从乙酸乙酯/己烷再结晶得到呈灰白色固体的实施例104(84mg，54％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),7.26–7.12(m,3H),6.52(d,J＝9.3Hz,1H),6.20(q,J＝7.2Hz,1H),2.29(s,3H),2.12(s,3H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 313[M+H]+。
一般工序F：1-苄基-5-(噻唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例80)的制备。
步骤1：将5-溴吡啶-2(1H)-酮(7，3.0g，17.2mmol)、苄基溴(4.4g，25.8mmol)、碳酸钾(4.8g，34.5mmol)和乙腈(150mL)的混合物在70℃下在氮下加热3小时。使混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将残余物通过色谱法(硅胶，用0％-75％EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到呈白色固体的10(3.84g，84％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,7H),6.53(d,J＝9.4Hz,1H),5.09(s,2H)。
步骤2：将双(频哪醇基)二硼(2.23，9.94mmol)、10(500mg，2.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(390mg，0.47mmol)、KOAc(2.79g，28.4mmol)和DMF(15mL)的混合物在80℃下在氮下加热16小时。然后将反应混合物冷却并且倒在冰上。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取并且将合并的萃取物经硫酸钠干燥且过滤。在减压下除去溶剂并且将残余物通过色谱法(硅胶，0％–50％EtOAc于己烷中)纯化以得到呈灰白色固体的11(2.3g,78％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝2.0,9.1Hz,1H),7.33–7.28(m,5H),6.56(d,J＝9.1Hz,1H),5.15(s,2H),1.28(s,12H)。
步骤3：将11(200mg，0.64mmol)、5-溴噻唑(157mg，0.96mmol)、碳酸钾(177mg，1.28mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(38mg，0.04mmol)、二噁烷(6mL)和水(1mL)的混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，0％–100％EtOAc于己烷中)纯化以得到呈白色固体的实施例80(38mg，22％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.82(s,1H),7.53(dd,J＝2.1,9.1Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.32(m,5H),6.71(d,J＝9.5Hz,1H),5.12(s,2H)；ESI MS m/z 269[M+H]+。
一般工序G：1-(3-(二氟甲基)苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例50)的制备。
步骤1：向12(5.6g，29.9mmol)于1,4-二噁烷(120mL)和水(24mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(8.0g，35.9mmol)、碳酸钠(6.34g，59.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(863mg，0.75mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在100℃下加热16小时。将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并且用盐水(2×50mL)洗涤。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，0％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈黄色固体的13(5.4g,89％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.20(dd,J＝2.5Hz,0.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6Hz,2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.5Hz,0.7Hz,1H),3.89(s,3H),2.39(s,3H),2.21(s,3H)。
步骤2：向13(4.40g，21.5mmol)于乙醇(130mL)中的溶液中添加氢溴酸(48％，44mL)并且将反应混合物在90℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物溶解于甲醇中并且通过添加碳酸钾中和至pH 8。在搅拌混合物30分钟之后，将悬浮液过滤并且浓缩滤液。通过色谱法(硅胶，0％-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化得到呈黄色固体的14(3.5g，85％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ11.85(br s,1H),7.50–7.40(m,2H),6.41(dd,J＝9.2Hz,0.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)。
步骤3：向14(100mg，0.53mmol)于乙腈(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯(174mg，0.79mmol)和碳酸钾(219mg，1.59mmol)。将反应在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-65％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈黄色固体的实施例50(150mg，86％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.55–7.47(m,4H),7.04(q,J＝56Hz,1H),6.52(d,J＝9.3Hz,1H),5.19(s,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H)；ESI m/z 331[M+H]+。
一般工序H：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例68)的制备
将5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(15，60mg，0.32mmol)、NEt3(64mg，2当量)和4-氟苯甲酰氯(75mg，1.5当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-40％EtOAc于己烷中)纯化以得到呈灰白色固体的实施例68(75mg，76％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.25–8.30(m,2H),7.76(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.19–7.24(m,2H),2.46(s,3H),2.31(s,3H)。ESI MS m/z 313[M+H]+。
一般工序I：1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(实施例70)的制备。
将1-苄基-3-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(16，130mg，0.41mmol)、4-氟苯基硼酸(115mg，2当量)、Pd(OAc)2(28mg，0.1当量)、S-Phos(34mg，0.2当量)和K3PO4(174mg，2当量)于湿甲苯(与0.5mL H2O混合的5mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土层过滤。将滤液浓缩并且然后通过色谱法(硅胶，0％-20％EtOAc于CH2Cl2中)纯化以得到呈淡红色固体的实施例70(58mg，38％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.67–7.72(m,2H),7.36–7.40(m,5H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.08–7.14(m,2H),5.25(s,2H),2.34(s,3H),2.20(s,3H)。ESI MS m/z 375[M+H]+。
一般工序J：1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例72)的制备。
将1-苄基-3-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(16，90mg，0.29mmol)、苯胺(54mg，2当量)、Pd2(dba)3(27mg，0.1当量)、rac-BINAP(36mg，0.2当量)和Cs2CO3(189mg，2当量)于甲苯(4mL)中的混合物在110℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土层过滤。将滤液浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％EtOAc于己烷中)纯化以得到呈黄色固体的实施例72(61mg，57％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.87(s,1H)；7.43–7.34(m,5H)；7.25–7.32(m,5H)；6.98(d,J＝2.1Hz,1H)；6.90–6.96(m,1H)；5.22(s,2H)；2.36(s,3H)；2.19(s,3H)；ESI MS m/z 372[M+H]+。
一般工序K：实施例110和实施例111的手性分离。
将如实施例101(80mg)接收的对映体混合物通过制备型HPLC(柱：Chiralcel OD，5cm×50cm，20微米)；流动相：10％EtOH于庚烷中；流动速率：80mL/分钟；检测：254nm)分离以得到实施例110(第一洗脱对映体，白色固体，30mg，38％)和实施例111(第二洗脱对映体，白色固体，21mg，26％)。实施例110：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.48–7.41(m,3H),7.23–7.17(m,2H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),6.20(q,J＝7.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI MS m/z 313[M+H]+；Chiralcel OD(10％EtOH于庚烷中，0.8mL/分钟)：tR＝11.07分钟。实施例111：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.48–7.41(m,3H),7.23–7.17(m,2H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),6.20(q,J＝7.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI MS m/z 313[M+H]+；Chiralcel OD(10％EtOH于庚烷中，0.8mL/分钟)：tR＝18.19分钟。
一般工序L：1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例146)的制备。
在60℃下向17(100mg，0.53mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(234mg，1.58mmol)和三苯基膦(689mg，2.63mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(531mg，2.63mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并且通过色谱法(硅胶，CH2Cl2与1:1CH2Cl2/92:7:1CHCl3/MeOH/浓缩NH4OH)纯化。将一部分此材料通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例146(46mg，27％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ8.19(s,1H),7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝2.6,9.3Hz,1H),7.27(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),6.54(d,J＝9.3Hz,1H),5.23(s,2H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)。ESI MS m/z 321[M+H]+。
一般工序M：1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(实施例161)的制备
步骤1：将3,5-二溴吡啶-2(1H)-酮(18，3.0g，11.9mmol)、苄基溴(1.7mL,14.2mmol)、碳酸钾(4.9g，35.6mmol)和乙腈(90mL)的混合物在回流下在氮下加热2小时。使混合物冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将残余物通过色谱法(硅胶，用0％-55％EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到呈浅黄色固体的19(3.42g，84％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.38–7.32(m,5H),5.14(s,2H)。
步骤2：将1-苄基-3,5-二溴吡啶-2(1H)-酮(19，98mg，0.29mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(107mg，2当量)、Pd2(dba)3(27mg，0.1当量)、rac-BINAP(36mg，0.2当量)和Cs2CO3(189mg，2当量)于甲苯(4mL)中的混合物在110℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土层过滤。将滤液浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％EtOAc于己烷中)纯化以得到呈绿色粘稠油状物的20(69mg，54％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,5H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.61–3.59(m,4H),3.11–3.09(m,4H),1.48(s,9H)；ESI MS m/z 448[M+H]+。
步骤3：向20(68mg，0.15mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(51mg，0.23mmol)、碳酸钠(2.0M于H2O中，0.5mL，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(9mg，0.0076mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在80℃下加热15小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并且用盐水(15mL)洗涤。将二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩滤液。通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色粘稠油状物(41mg，58％)。将此材料溶解于甲醇(1mL)中并且添加于二乙醚(1mL)中的2M HCl。在室温下搅拌18小时之后，将残余物在真空中干燥以得到呈黄色固体的实施例161(32mg，90％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ8.96(br s,2H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.35–7.28(m,5H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),5.15(s,2H),3.37–3.28(m,4H),3.24–3.14(m,4H),2.37(s,3H),2.20(s,3H)；ESI m/z 365[M+H]+。
一般工序N：3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例180)的制备。
步骤1：向21(500mg，2.65mmol)于乙腈(7mL)和DMF(3.5mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(0.39ml，3.18mmol)和碳酸钾(731mg，5.30mmol)。将反应在80℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用盐水(2×100mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，0％–40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈白色固体的22(360mg,46％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.41–7.36(m,2H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),5.54(br s,2H),5.04(s,2H)。
步骤2：向22(360mg，1.21mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(323mg，1.45mmol)、2M水性碳酸钠(1.21mL，2.42mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.061mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在80℃下加热16小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，10％-40％乙酸乙酯/己烷)纯化、接着用乙酸乙酯/己烷研磨得到呈灰白色固体的实施例180(234mg，62％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.45–7.40(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(s,2H),5.11(s,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)；ESI m/z 314[M+H]+。
一般工序O：3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例271)的制备。
步骤1：在室温下向23(1.52g，10.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加丙醛(696mg,12.0mmol)。将混合物在80℃下加热1小时并且在室温下冷却。然后添加浓盐酸(2.5mL)并且在80℃下加热过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于MeOH中并且用碳酸钠(20％于水中)碱化。将混合物浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈橙色油状物的24和25的混合物(650mg，32％)。
步骤2：在0℃下在氮下向LiAlH4(1M于THF中，12.8mL，12.8mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加24和25(650mg，3.20mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物。将反应混合物在65℃下加热30分钟并且然后冷却至0℃。然后顺序地添加水(1mL)、2N水性NaOH(2mL)和硅胶(5g)。将混合物浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到：呈黄色固体的化合物26(94mg，18％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.31(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(q,J＝1.1Hz,1H),5.06(d,J＝5.8Hz,2H),2.53(d,J＝1.0Hz,3H),1.56(t,J＝5.9Hz,1H)。呈橙色固体的化合物27(147mg，29％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝0.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.97(q,J＝1.0Hz,1H),4.78(d,J＝5.4Hz,2H),2.33(d,J＝1.1Hz,3H),1.61(t,J＝5.7Hz,1H)。
步骤3：向28(10.0g，49.3mmol)于1,4-二噁烷(400mL)和水(40mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(13.2g，59.1mmol)、碳酸钾(13.6g，98.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.71g，1.48mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈黄色固体的29(9.26g，86％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.87(s,2H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)。
步骤4：将29(4.00g，18.3mmol)、乙醇(15mL)和48％HBr(20mL)的混合物在85℃下在氮下加热1小时。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗产物30(6.40g)，粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤5：向30(6.40g，18.3mmol)和三乙胺(12.7mL，91.5mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加乙酸酐(3.73g，36.6mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时，添加甲醇(20mL)，并且将材料浓缩且通过色谱法(硅胶，0％-20％乙酸乙酯/甲醇)纯化。将产物通过溶解于甲醇(300mL)中和通过添加水(1000mL)沉淀来进一步纯化以得到呈绿色固体的31(3.90g，86％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.35(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),2.12(s,3H)；ESI m/z 248[M+H]+。
步骤6：在65℃下在氮下向5(94mg，0.58mmol)、31(120mg，0.49mmol)和三苯基膦(321mg，1.23mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(247mg，1.23mmol)。将混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到粗产物32(230mg，含有Ph3PO)。
步骤7：将粗产物32(230mg，0.490mmol)和LiOH(118mg，4.90mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液在100℃下在氮下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％己烷/乙酸乙酯)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例271(32mg，2个步骤内19％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ10.85(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.12–7.95(m,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),6.44(d,J＝7.8Hz,1H),5.58(s,2H),5.28(s,2H),2.37(d,J＝0.5Hz,3H),2.22(s,3H),2.05(s,3H)；ESIm/z 349[M+H]+。
一般工序P：3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-异丙基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例242)的制备。
步骤1：向N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺31(200mg，50％纯，0.405mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加33(136mg，0.810mmol)和碳酸钾(168mg，1.22mmol)。将反应在60℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的34(120mg，78％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(s,4H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),5.17(s,2H),2.90(octet,J＝6.9Hz,1H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI m/z 380[M+H]+。
步骤2：将34(100mg，0.264mmol)和LiOH(40mg，1.58mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液在100℃下在氮下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸(0.5mL)处理，并且浓缩。将残余物在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来纯化以得到呈黄色固体的实施例242(75mg，84％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),5.25(s,2H),5.08(s,2H),2.84(octet,J＝6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI m/z 338[M+H]+。
实施例100：2-苄基-6-(3,4-二甲氧基苯氧基)哒嗪-3(2H)-酮的制备。
步骤1：向4(600mg，4.0mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加3,4-二甲氧基苯酚(21，925mg，6.0mmol)和Cs2CO3(3.91g，12.0mmol)。将反应混合物在110℃下加热10小时。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用盐水(2×30mL)洗涤。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，0％–40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈黄色固体的22(480mg，45％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝2.7Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H)。
步骤2：将22(480mg，1.80mmol)于水(4mL)和甲酸(4mL)中的悬浮液加热至回流持续10小时。将反应混合物冷却至室温并且用6N水性NaOH调节至pH 8。收集固体，用水洗涤并且干燥以得到呈灰白色固体的23(250mg，56％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ12.23(s,1H),7.36(d,J＝9.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝3.0Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H)。
步骤3：向23(75mg，0.30mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加苄基溴(0.043ml，0.36mmol)和碳酸钾(83mg，0.60mmol)。将反应在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并且将过滤的固体用CH2Cl2(10mL)漂洗。将滤液浓缩并且通过色谱法(硅胶，10％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的实施例100(52mg，51％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.32–7.20(m,5H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),6.67(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.74(s,3H),3.66(s,3H)；ESI MS m/z 339[M+H]+。
实施例151：5-(3-氨基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-苄基吡啶-2(1H)-酮的制备
步骤1：将4-溴-5-甲基异噁唑-3-胺(18，0.35g，2mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.46g，1.5当量)、PdCl2dppf·CH2Cl2(146mg，0.1当量)和Cs2CO3(1.3g，2当量)于水性DME(与0.5mL H2O混合的6mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土层过滤。将滤液浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％EtOAc于己烷中)纯化以得到呈灰白色固体的19(93mg，23％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ8.15(dd,J＝0.6,2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.88(s,3H),2.25(s,3H)。ESI MS m/z 206[M+H]+。
步骤2：将4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-胺(19，0.33g，1.6mmol)和HBr(4mL，48％水溶液)于EtOH(6mL)中的混合物在85℃下搅拌8小时。使反应混合物冷却至室温并且添加Na2CO3直到pH达到7–8。将混合物通过硅藻土层过滤并且浓缩滤液。将材料通过色谱法(硅胶，0％-10％CH3OH于CH2Cl2中)纯化以得到呈灰白色固体的20(0.22g，71％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ11.8(s,1H),7.40(dd,J＝2.7,9.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),6.39(d,J＝9.6Hz,1H),5.39(s,2H),2.21(s,3H)。ESI MS m/z 192[M+H]+。
步骤3：将5-(3-氨基-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(20，53mg，0.28mmol)、K2CO3(77mg，2当量)和苄基溴(52mg，1.1当量)于CH3CN(4mL)中的混合物在85℃下在密封管中搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土层过滤。将滤液浓缩并且通过用乙酸乙酯研磨纯化以得到呈灰白色固体的实施例151(71mg，90％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝2.7,9.3Hz,1H),7.28–7.36(m,5H),5.49(d,J＝9.3Hz,1H),5.43(s,2H),5.13(s,2H),2.21(s,3H)。ESI MS m/z 282[M+H]+。
实施例183：3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：向38(3.00g，14.4mmol)于乙腈(120mL)中的溶液中添加苄基溴(2.95g，17.3mmol)和碳酸钾(3.97g，28.8mmol)。将反应在75℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈浅棕色固体的39(3.70g，86％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.31–7.41(m,6H),5.14(s,2H)。
步骤2：向39(3.70g，12.4mmol)于1,4-二噁烷(180mL)和水(20mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(3.47g，14.9mmol)、碳酸钾(3.42g，24.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(286mg，0.248mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在90℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈黄色固体的40(2.52g，65％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.32–7.41(m,5H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),5.22(s,2H),2.29(s,3H),2.14(s,3H)；ESI m/z 315[M+H]+。
步骤3：在氮气氛下向40(100mg，0.318mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(36mg，0.64mmol)、碳酸铯(208mg，0.640mmol)、外消旋2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(30mg，0.048mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(29mg，0.018mmol)。将反应混合物在90℃下加热17小时，冷却至室温，并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例183(13mg，12％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.25–7.38(m,5H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),6.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.07(s,2H),3.89(t,J＝7.2Hz,4H),2.34(s,3H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H)；ESI m/z336[M+H]+。
实施例189：3-氨基-1-苄基-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：向41(950mg，3.41mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(1.04g，4.09mmol)、乙酸钾(668mg，6.82mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(125mg，0.171mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的42(490mg，44％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.23–7.36(m,6H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),5.16(s,2H),5.08(s,2H),1.23(s,12H).
步骤2：向42(400mg，1.50mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(431mg，1.80mmol)、碳酸钾(414mg，3.00mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(86mg，0.075mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈浅黄色固体的实施例189(150mg，32％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.25–7.37(m,5H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(d,J＝2.2Hz,1H),5.42(t,J＝5.6Hz,1H),5.25(s,2H),5.12(s,2H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),2.37(s,3H)；ESI m/z 312[M+H]+。
实施例197：1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：向43(400mg，5.5mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加44(0.805mL,5.5mmol)。将反应混合物在50℃下加热30分钟，然后添加45(621mg，5.0mmol)于CH3CN(1mL)和AcOH(3mL)中的溶液。将反应混合物在120℃下加热2小时。将混合物用饱和NaHCO3(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷研磨以得到呈浅棕色固体的46(445mg，44％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),4.02(s,3H),2.28(s,6H)。
步骤2：将46(198mg，0.97mmol)于EtOH(4mL)和48％HBr(2mL)中的溶液加热至回流持续1小时。将反应混合物浓缩至干以得到呈棕色固体的47(265mg，100％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.63(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),2.43(s,6H)。
步骤3：向47(55mg，0.20mmol)于乙腈(1mL)和DMF(3mL)中的溶液中添加4-氯苄基氯(19mg，0.12mmol)和碳酸钾(83mg，0.60mmol)。将反应在50℃下加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨以得到呈灰白色固体的实施例197(28mg，73％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ8.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.45-7.36(m,4H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),5.08(s,2H),2.19(s,6H)；ESI m/z 315[M+H]+。
实施例198：1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈的制备。
将1-苄基-3-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，0.16mmol)、KCN(104mg，1.6mmol)和DMSO(3mL)的混合物在氮下加热至120℃。将反应混合物在所述温度下加热18小时并且然后冷却至室温。添加水(10mL)，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取溶液。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将产物通过硅胶色谱法(用于己烷中的0％至50％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到实施例198(15mg，31％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.45–7.33(m,6H),5.21(s,2H),2.28(s,3H),2.13(s,3H)；ESI MS m/z306[M+H]+。
实施例229和230：1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例230)和1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例229)的制备。
在室温下向1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(实施例198，58mg，0.19mmol,)和EtOH(2mL)的溶液中缓慢添加NaOH(2M，0.5mL，0.95mmol)。将溶液在80℃下加热3小时并且然后冷却回至室温。然后将溶液用HCl(6N)中和并且用CH2Cl2萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将产物通过combiflash(用于CH2Cl2中的0％至5％甲醇洗脱)纯化以得到作为第一洗脱化合物的1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例229)(22mg，34％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.49–7.39(m,4H),7.36–7.33(m,2H),5.28(s,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H)；ESI MS m/z 325[M+H]+和作为第二洗脱化合物的1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例230)(21mg，33％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.44–7.30(m,6H),5.75(s,1H),5.26(s,2H),2.30(s,3H),2.15(s,3H)；ESI MS m/z 324[M+H]+。
实施例200：N-(1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲磺酰胺的制备。
在室温下向49(85mg，0.29mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(37mg，0.32mmol)。将反应在室温下搅拌17小时并且将混合物使用于己烷中的0％–60％乙酸乙酯在硅胶(40g)上进行色谱法。在浓缩之后，将产物残余物在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈白色固体的实施例200(12mg，11％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6):δ9.02(s,1H),7.78(d,J＝3.5Hz,1H),7.38–7.26(m,6H),5.20(s,2H),3.30(s,3H),2.42(s,3H),2.20(s,3H)。ESI MS m/z374[M+H]+。
实施例201：2-苄基-6-(((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备。
步骤1：向2(440mg，2.0mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加乙酰胺(180mg，3.0mmol)、XantPhos(232mg,0.4mmol)、碳酸铯(980mg,3.0mmol)和乙酸钯(44mg,0.2mmol)。将反应混合物用氮吹扫5分钟并且然后在氮下在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的50(451mg，93％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝16.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.39–7.29(m,5H),7.0(d,J＝16.5Hz,1H),5.21(s,2H),2.16(s,3H)。
步骤2：向50(439mg，1.8mmol)于MeOH/水(15mL/5mL)中的溶液中添加NaOH(360mg，9.0mmol)。将反应混合物回流5小时并且浓缩。将残余物分配在DCM与水之间，并且用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈黄色固体的51(368mg，100％)：ESI m/z202[M+H]+。
步骤3：向51(20mg，0.10mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)-3,5-二甲基异噁唑(29mg，0.15mmol)和碳酸钾(28mg，0.20mmol)。将反应在60℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的实施例201(13mg，42％)：1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ7.41–7.38(m,2H),7.35–7.27(m,3H),6.86(d,J＝16.0Hz,1H),6.69(d,J＝16.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.09(s,2H),2.34(s,3H),2.23(s,3H)；ESI m/z 310[M+H]+。
实施例199、202和225：4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(实施例199)、4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(实施例202)和4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸(实施例225)的制备。
步骤1：向7(5.00g，28.7mmol)于乙腈(200mL)中的溶液中添加1-氯-4-(氯甲基)苯(5.55g，34.5mmol)和碳酸钾(7.92g，57.4mmol)。将反应在75℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的52(7.32g，85％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20–7.40(m,6H),6.53(dd,J＝1.3,8.9Hz,1H),5.05(s,2H)；ESI m/z 298[M+H]+。
步骤2：向52(4.43g，14.5mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(4.41g，17.4mmol)、乙酸钾(2.84g，29.0mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(530mg，0.725mmol)。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的53(3.72g，74％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝1.7,9.1Hz,1H),7.21–7.34(m,4H),6.56(d,J＝9.1Hz,1H),5.10(s,2H),1.29(s,12H)；ESIm/z 346[M+H]+。
步骤3：向53(1.51g，4.36mmol)于1,4-二噁烷(80mL)和水(8mL)中的溶液中添加4-碘-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(800mg，3.64mmol)、碳酸钾(1.01g，7.28mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(210mg，0.182mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在90℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例199(140mg，9％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(dd,J＝2.5,9.3Hz,1H),7.33–7.47(m,4H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.79(s,3H),2.44(s,3H)；ESI m/z 359[M+H]+。
步骤4：向实施例199(50mg，0.14mmol)于甲酰胺(4mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(31mg，0.28mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在微波中在100℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸(25mg，0.42mmol)处理。将混合物在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来纯化以得到呈黄色固体的实施例202(47mg，97％)：1HNMR(500MHz,DMSO–d6)δ8.13(s,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.45(dd,J＝2.5,9.3Hz,1H),7.34–7.44(m,4H),6.45(d,J＝9.3Hz,1H),5.09(s,2H),2.42(s,3H)；ESI m/z344[M+H]+。
步骤5：向实施例199(30mg，0.083mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(8mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时，并且用乙酸(0.5mL)处理。将混合物在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来纯化以得到呈灰白色固体的实施例225(25mg，87％)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),7.35(s,4H),6.60(d,J＝9.3Hz,1H),5.19(s,2H),2.40(s,3H)；ESI m/z345[M+H]+。
实施例205：3-氨基-1-(4-氯苄基)-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：向21(700mg，3.70mmol)于乙腈(15mL)和DMF(5mL)中的溶液中添加1-氯-4-(氯甲基)苯(596mg，3.70mmol)和碳酸钾(1.02g，7.40mmol)。将反应在60℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈浅棕色固体的54(990mg，85％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20–7.36(m,4H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.38(s,2H)。
步骤2：向54(990mg，3.16mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(1.12g，4.42mmol)、乙酸钾(619mg，6.32mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(115mg，0.158mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的55(710mg，62％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15–7.35(m,5H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),5.10(s,2H),4.12(s,2H),1.28(s,12H)；ESI m/z 361[M+H]+。
步骤3：向55(300mg，0.832mmol)于1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(239mg，0.999mmol)、碳酸钾(230mg，1.66mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(48mg，0.042mmol)。将反应混合物用氮吹扫并且在90℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰色固体的实施例205(110mg，32％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.32–7.45(m,4H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(d,J＝2.2Hz,1H),5.43(t,J＝5.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.11(s,2H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,3H)；ESI m/z346[M+H]+。
实施例218：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-乙烯基苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
向14(150mg，0.789mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-乙烯基苯56(145mg，0.947mmol)和碳酸钾(327mg，2.37mmol)。将反应在75℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例218(180mg，75％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(dd,J＝2.5,9.3Hz,1H),7.30–7.50(m,4H),6.71(dd,J＝10.9,17.6Hz,1H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),5.81(dd,J＝0.7,17.6Hz,1H),5.25(dd,J＝0.63,10.9Hz,1H),5.11(s,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)；ESI m/z 307[M+H]+。
实施例224：3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备。
在室温下向30(100mg，0.488mmol)和碳酸钾(135mg，0.976mmol)于乙腈(4mL)中的混合物中添加碘甲烷(69mg，0.488mmol)于乙腈(1mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例224(31mg，29％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),5.22(s,2H),3.47(s,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)；ESI m/z 220[M+H]+。
实施例237：3-氨基-1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备
步骤1：向31(1.38g，仅50％纯，2.79mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加57(1.05g，4.19mmol)和碳酸钾(1.93g，14.0mmol)。将反应在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的58(1.02g，88％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ9.43(s,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,2H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),2.11(s,3H)；ESI m/z 416[M+H]+。
步骤2：在氮气氛下向58(70mg，0.17mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(39mg，0.68mmol)、碳酸铯(111mg，0.340mmol)、外消旋2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(18mg，0.026mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg，0.017mmol)。将反应混合物在100℃下加热5小时，冷却至室温，并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈黄色固体的59(48mg，72％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(d,J＝8.5Hz,2H),5.08(s,2H),3.87(t,J＝7.2Hz,4H),2.36(五重峰,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)；ESIm/z 393[M+H]+。
步骤3：将59(48mg，0.12mmol)和LiOH(12mg，0.49mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液在100℃下在氮下加热2天。将反应混合物冷却至室温，用乙酸(0.5mL)处理，并且浓缩。将残余物在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来纯化以得到呈浅黄色固体的实施例237(32mg，76％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.23(s,2H),4.98(s,2H),3.74(t,J＝7.1Hz,4H),2.33(s,3H),2.26(五重峰,J＝7.1Hz,2H),2.16(s,3H)；ESI m/z 351[M+H]+。
实施例238：3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-吗啉代苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：向60(450mg，2.33mmol)于氯仿(5mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.00mL)。将混合物在60℃下加热2小时并且浓缩以得到呈黄色固体的粗产物61(624mg，>99％)。
步骤2：向N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺31(200mg，50％纯，0.405mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加61(201mg，0.810mmol)和碳酸钾(335mg，2.43mmol)。将反应在60℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈灰白色固体的62(160mg，94％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),5.12(s,2H),3.84(t,J＝4.9Hz,4H),3.15(t,J＝4.9Hz,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),2.18(s,3H)；ESI m/z 423[M+H]+。
步骤3：将62(100mg，0.237mmol)和LiOH(23mg，0.94mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液在100℃下在氮下加热17小时。将反应混合物在室温下冷却，用乙酸(0.5mL)处理，并且浓缩。将残余物在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来纯化以得到呈灰白色固体的实施例238(65mg，72％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),5.24(s,2H),5.01(s,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,4H),3.06(t,J＝4.8Hz,4H),2.33(s,3H),2.16(s,3H)；ESI m/z 381[M+H]+。
实施例241：3-氨基-1-(4-溴苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
将58(500mg，1.20mmol)和LiOH(288mg，12.0mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液在100℃下在氮下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈黄色固体的实施例241(360mg，80％)：1HNMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),5.27(s,2H),5.10(s,2H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)；ESI m/z374[M+H]+。
实施例243：1-(4-氯苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
将实施例152(50mg，0.15mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)于三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.5mL)在120℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例243(31mg，50％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ7.36–7.45(m,4H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),6.11(t,J＝7.1Hz,1H),5.14(s,2H),3.93–4.04(m,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)；ESI m/z 412[M+H]+。
实施例247：1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：在60℃下在氮气氛下向31(700mg，2.83mmol)、(1H-吲哚-4-基)甲醇(1.25g，8.50mmol)和三苯基膦(2.97g，11.3mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.43g，7.07mmol)。将混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到粗产物59(1.94g，含有Ph3PO)。
步骤2：将粗产物59(1.94g，5.16mmol)和LiOH(1.24g，51.6mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(30mL)中的溶液在100℃下在氮气氛下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过色谱法(硅胶，0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化。将它在Polaris柱上通过反相HPLC用于H2O中的10％–90％CH3CN洗脱来进一步纯化以得到呈灰白色固体的实施例247(285mg，2个步骤内30％)：1H NMR(500MHz,DMSO–d6)δ11.17(s,1H),7.31–7.36(m,2H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),6.87(d,J＝7.0Hz,1H),6.59–6.62(m,1H),6.43(d,J＝2.3Hz,1H),5.40(s,2H),5.28(s,2H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)；ESI m/z 335[M+H]+。
实施例266：3-(氨基甲基)-1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：将5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸60(10g，45.9mmol)、H2SO4和EtOH(225mL)的混合物在回流下加热1小时。将溶液冷却至室温并且浓缩。将残余物置于CH2Cl2(200mL)中并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥且过滤。将溶剂除去并且通过硅胶色谱法(0％至5％甲醇于CH2Cl2中)纯化以得到化合物61(8g，71％)。
步骤2：在0℃下在氮下向LiAlH4(300mg，7.93mmol)和THF(40mL)的混合物中缓慢添加5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯61(1.5g，6.09mmol)和THF(20mL)的溶液。在2.5小时之后，将反应通过缓慢添加水淬灭。通过过滤除去所得固体并且将滤液用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，并且过滤。在减压下除去溶剂以得到化合物62(380mg，28％)。
步骤3：在0℃下在氮下向5-溴-3-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮62(350mg，1.72mmol)、Et3N(0.71mL，5.16mmol)和CH2Cl2(15mL)的悬浮液中缓慢添加甲磺酰氯(0.27mL，3.43mmol)。使反应混合物温至室温持续17小时并且然后添加水。分离各层并且用CH2Cl2萃取水层。将有机相经硫酸钠干燥并且过滤。除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法(用于己烷中的0％至30％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到化合物63(75mg，15％)。
步骤4：在室温下向(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲磺酸甲酯63(75mg，0.27mmol)和DMF(5mL)的溶液中添加叠氮化钠。将混合物在氮下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并且将残余物分配在水(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间。分离各层并且用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。将有机层合并且经硫酸钠干燥，并且过滤。在减压下除去溶剂并且将产物通过硅胶色谱法(用于己烷中的0％至70％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到化合物64(34mg，55％)。
步骤5：在室温下向3-(叠氮基甲基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮64(34mg，0.15mmol)、K2CO3(42mg，0.30mmol)和CH3CN(5mL)的混合物中添加苄基溴(30mg，0.18mmol)。将反应混合物搅拌18小时并且然后用CH2Cl2稀释。将混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并且过滤。在减压下除去溶剂并且将产物通过硅胶色谱法(用于己烷中的0％至50％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到化合物65(30mg，63％)。
步骤6：将3-(叠氮基甲基)-1-苄基-5-溴吡啶-2(1H)-酮65(30mg，0.09mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(32mg，0.14mmol)、K2CO3(25mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.01mmol)、H2O(0.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在90℃下在氮下加热18小时。将混合物冷却至室温并且吸附到硅胶上。将产物通过硅胶色谱法(用于己烷中的0％至50％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到化合物66(9mg，30％)。
步骤7：在室温下向3-(叠氮基甲基)-1-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮66(9mg，0.03mmol)和THF(1mL)的溶液中添加三甲基膦(1.0M于THF中，0.1mL，0.1mmol)。将混合物加热至60℃持续1小时并且然后浓缩。将产物通过硅胶色谱法(用于CH2Cl2中的0％至25％CMA(80％CH2Cl2、18％甲醇、2％NH4OH)洗脱)纯化以得到呈白色固体的实施例266(6mg，67％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39–7.27(m,6H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.89(s,3H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)；ESI MS m/z 310[M+H]+。
实施例268：1-苄基-5-(5-氧代吡咯烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。
步骤1：将67(1.37g，10.0mmol)和68(3.34g，10.0mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并且将残余物通过色谱法(硅胶，0％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的69(1.75g，90％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝15.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.34(d,J＝15.9Hz,1H),3.97(s,3H),3.81(s,3H)。
步骤2：在0℃下向69(280mg，1.45mmol)于CH3NO2(10mL)中的溶液中添加DBU(0.24mL，1.60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后温至室温持续4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，0％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈无色油状物的70(307mg，83％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(dd,J＝12.6,6.9Hz,1H),4.61(dd,J＝12.6,8.1Hz,1H),4.00–3.90(m,4H),3.65(s,3H),2.83–2.68(m,2H)。
步骤3：向70(305mg，1.20mmol)于乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加SnCl2(1.08g，4.80mmol)并且将反应混合物加热至回流持续5小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且过滤。将滤液用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。将有机层弃去；将水层用CHCl3/i-PrOH(9/1)(4×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于MeOH(8mL)中并且添加K2CO3。将反应混合物加热至回流持续2小时。将混合物浓缩，将残余物悬浮于二氯甲烷(15mL)中并且然后过滤。将滤液浓缩至干以得到呈灰白色固体的71(90mg，32％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.53(br s,1H),3.93(s,3H),3.81–3.62(m,2H),3.36(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),2.73(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H),2.43(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H)。
步骤4：将71(50mg，0.26mmol)和苄基溴(0.062mL)的混合物加热至120℃持续3小时。将反应混合物通过色谱法(硅胶，0％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到呈灰白色固体的实施例268(15mg，21％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39–7.26(m,6H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),6.67(d,J＝9.6Hz,1H),5.63(br s,1H),5.13(s,2H),3.66(dd,J＝9.3,9.0Hz,1H),3.46–3.38(m,1H),3.25(dd,J＝9.3,7.2Hz,1H),2.61(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H),2.30(dd,J＝9.3,8.7Hz,1H)；ESI m/z 269[M+H]+。
表1.使用上述方法制备的示例性实施方案。
实施例164：2-苄基-4-(2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下将1,2,3-三甲氧基苯(2.0g，11.9mmol)缓慢添加至氯化铝(1.6g，11.9mmol)于二氯甲烷(50mL)中的悬浮液。在添加完成之后，添加邻苯二甲酸酐(1.76g，11.9mmol)。将所得溶液加热至回流并且搅拌过夜。在所述时间之后，将反应冷却至室温，在减压下浓缩并且小心地用冰水淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机相干燥并且在减压下浓缩。将所得材料与N-苄肼盐酸盐(0.68g，3.5mmol)和乙酸钾(1.62g，16.5mmol)在乙醇(100mL)中合并。将混合物加热至回流持续18小时。在所述时间之后，将反应冷却至室温，在减压下浓缩并且用二氯甲烷(200mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO3洗涤，然后用水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈无色固体的2-苄基-4-(2,3,4-三甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.37g，28％)：mp144–145℃；1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ8.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.76–7.66(m,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.27–7.22(m,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),5.47(s,2H),3.94(s,6H),3.64(s,3H)；ESI MS m/z 389.1[M+H]+。
实施例165：2-苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-酞嗪-1-酮
将氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液，0.92g，22.8mmol)一次性添加至4-氯-2H-酞嗪-1-酮(3.74g，20.7mmol)于无水DMF(80mL)中的搅拌悬浮液中。将反应搅拌15分钟，并且然后冷却至10℃。逐滴添加苄基溴(4.25g，24.8mmol)，并且然后将反应混合物在室温下搅拌21小时。在所述时间之后，将反应用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(5×80mL)洗涤，然后用盐水(80mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将所得淡黄色固体悬浮于己烷(80mL)中并且搅拌3小时。在所述时间之后，通过过滤收集沉淀物，用己烷洗涤并且干燥以得到呈白色固体的2-苄基-4-氯-2H-酞嗪-1-酮(5.05g，90％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.97-7.83(m,2H),7.50(d,J＝6.8Hz,2H),7.36-7.7.29(m,3H),5.37(s,2H)。
将2-苄基-4-氯-2H-酞嗪-1-酮(1.35g，5mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(1.50g，6mmol)、Pd(PPh3)4(0.87g，0.75mmol)和Na2CO3(2.12g，20mmol)于甲苯(25mL)、乙醇(12.5mL)和水(12.5mL)中的混合物脱气，并且然后在搅拌下加热至回流持续19小时。在所述时间之后，将反应冷却至室温并且用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)稀释。分离有机相，用水(2×30mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物用己烷(100mL)研磨以得到黄色固体。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，70:30己烷/乙酸乙酯)纯化、接着从CHCl3/己烷再结晶以得到呈白色固体的2-苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.135g，7.5％)：mp 197℃–200℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.52(m,1H),7.79–7.71(m,3H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.34–7.25(m,4H),7.11–7.04(m,2H),5.82(s,1H),5.47(s,2H),3.93(s,3H)；ESI MS m/z359[M+1]+。
实施例166：2-苄基-4-(3,4-二甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮
将2-苄基-4-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.377g，1.20mmol)、2-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环(0.380g、1.44mmol)和Na2CO3(0.382g，3.60mmol)的混合物在氮下脱气。然后添加甲苯(20mL)、乙醇(20mL)和水(2mL)。将反应混合物再次脱气并且添加Pd(PPh3)4(0.139g，0.12mmol)。将反应在90℃下在氮下搅拌16小时。在所述时间之后，将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，70:30己烷/乙酸乙酯至60:40己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈淡黄色固体的2-苄基-4-(3,4-二甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(0.385g，86％)：mp 174℃–176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(d,J＝7.81Hz,1H),7.47–7.66(m,3H),7.24–7.42(m,5H),7.06(s,1H),6.85–6.98(m,3H),5.27(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H)。ESI MS m/z 372[M+H]+。
实施例167：2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮
将氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液，0.656g，16.4mmol)小心添加至4-溴异喹啉-1(2H)-酮(3.5g，15.6mmol)于冷却至0℃的无水DMF(60mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢添加苄基溴(8.02g，46.9mmol)。使反应温至室温并且搅拌17小时。在所述时间之后，将反应用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，90:10己烷/乙酸乙酯至75:25己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈白色固体的2-苄基-4-溴异喹啉-1(2H)-酮(4.55g，93％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.79–7.84(m,1H),7.71–7.79(m,1H),7.53–7.60(m,1H),7.29–7.38(m,6H),5.21(s,2H)；ESI MS m/z 314[M+H]+和316[M+H]+。
将2-苄基-4-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.320g，1.02mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(0.341g，1.53mmol)和Na2CO3(0.324g，3.06mmol)于甲苯(20mL)、乙醇(10mL)和水(3mL)中的混合物在氮下脱气。然后添加Pd(PPh3)4(0.118g，0.10mmol)并且将反应在100℃下在氮下搅拌17小时。在所述时间之后，将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，90:10己烷/乙酸乙酯至75:25己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈灰白色固体的2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.140g，42％)：mp 139℃–141℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.68(m,1H),7.51–7.60(m,1H),7.29–7.39(m,5H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(s,1H),5.18–5.33(m,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H)；ESI MS m/z 331[M+H]+。
实施例168：2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮
将2-苄基-4-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.420g，1.34mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,2-二噁环戊硼烷(0.511g，1.74mmol)和Na2CO3(0.425g，4.01mmol)于甲苯(20mL)、乙醇(10mL)和水(3mL)中的混合物在氮下脱气。然后添加Pd(PPh3)4(0.154g,0.13mmol)并且将反应混合物在100℃下在氮下搅拌17小时。在所述时间之后，将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，90:10己烷/乙酸乙酯至75:25己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈灰白色固体的2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(0.298g，55％)：mp 166℃–168℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.66(m,3H),7.28–7.41(m,5H),7.08(s,1H),6.57(s,2H),5.28(s,2H),3.91(s,3H),3.85(s,6H)；ESI MS m/z 402[M+H]+。
实施例169：2-苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮
将2-苄基-4-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.50g，1.59mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯酚(0.477g，1.90mmol)和Na2CO3(0.843g，7.95mmol)于甲苯(30mL)、乙醇(30mL)和水(5mL)中的混合物在氮下脱气。添加Pd(PPh3)4(0.183g，0.157mmol)并且将反应在90℃下在氮下搅拌16小时。在所述时间之后，将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(250mL)稀释。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，70:30己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈白色固体的2-苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(0.253g，45％)：mp 165℃–167℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.65(m,1H),7.50–7.57(m,2H),7.28–7.40(m,5H),7.05(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.84–6.89(m,2H),5.70(s,1H),5.27(s,2H),3.89(s,3H)；ESI MS m/z 358[M+H]+。
实施例170：2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-酞嗪-1-酮
将2-苄基-4-氯-2H-酞嗪-1-酮(1.35g，5mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(1.34g，6mmol)、Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmol)和Na2CO3(1.59g，15mmol)于甲苯(25mL)、乙醇(12.5mL)和水(12.5mL)中的混合物脱气，并且在搅拌下加热至回流持续18小时。在所述时间之后，将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(80mL)稀释。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将所得半固体用己烷研磨以得到黄色固体。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，80:20己烷/乙酸乙酯)纯化、接着从CHCl3/己烷再结晶以得到呈白色固体的2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)酞嗪-1(2H)-酮(0.39g，23％)：mp 186℃–188℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.53(m,1H),7.83–7.76(m,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.44–7.42(m,1H),7.35–7.26(m,3H),5.45(s,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例171：2-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)-2H-酞嗪-1-酮
将2-苄基-4-氯-2H-酞嗪-1-酮(1.35g，5mmol)、3,4,5-三甲氧基苯胺(1.10g，6mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(II)(0.46g，0.5mmol)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基(0.62g，1mmol)和叔丁醇钾(0.84g,7.5mmol)于无水甲苯(20mL)中的混合物脱气，并且在搅拌下加热至回流持续19小时。在所述时间之后，将混合物冷却至室温并且用饱和水性NH4Cl(20mL)淬灭。添加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，并且分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，60:40己烷/乙酸乙酯)纯化、接着从CHCl3/己烷再结晶以得到呈白色固体的2-苄基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮(0.598g，29％)：mp 206℃–207℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57–8.55(m,1H),7.84–7.76(m,3H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.32–7.22(m,3H),6.69(s,2H),6.40(s,1H),5.38(s,2H),3.81(s,3H),3.70(s,6H)；ESI MS m/z 418[M+1]+。
实施例172：2-苄基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)异喹啉-1(2H)-酮
将2-苄基-4-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.500g，1.59mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺(0.349g，1.91mmol)于干燥甲苯(30mL)中的混合物在氮下脱气。添加Pd2(dba)3(0.218g，0.24mmol)和BINAP(0.297g，0.48mmol)并且将混合物再次脱气。然后添加叔丁醇钠(0.306g，3.18mmol)并且将反应在100℃下在氮下搅拌17小时。在所述时间之后，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，25:75己烷/乙酸乙酯至50:50己烷/乙酸乙酯)纯化、接着用甲醇研磨以得到呈浅棕色固体的2-苄基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)异喹啉-1(2H)-酮(0.183g，28％)：mp162℃–164℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.61–7.68(m,2H),7.54(ddd,J＝8.2,5.6,2.7Hz,1H),7.27–7.35(m,5H),7.17(s,1H),5.85(s,2H),5.23(s,2H),5.10(s,1H),3.75(s,3H),3.65(s,6H)；ESI MS m/z 417[M+H]+。
实施例173：6-苄基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮
在0℃下向8-溴-1,6-萘啶-5(6H)-酮(0.225g，1.0mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，0.052g，1.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌45分钟，并且然后缓慢添加苄基溴(0.205g，1.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后温至室温并且搅拌17小时。在所述时间之后，添加饱和NH4Cl溶液(5mL)和水(5mL)并且将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，99:1二氯甲烷/甲醇至97:3二氯甲烷/甲醇)纯化以得到呈灰白色固体的6-苄基-8-溴-1,6-萘啶-5(6H)-酮(0.270g，86％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),8.71–8.77(m,1H),7.65(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.30–7.41(m,5H),5.22(s,2H)；ESI MS m/z 315[M+H]+及317[M+H]+。
将6-苄基-8-溴-1,6-萘啶-5(6H)-酮(0.260g，0.82mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.174g，1.24mmol)和Na2CO3(0.262g，2.47mmol)于甲苯(25mL)、乙醇(15mL)和水(5mL)中的混合物脱气。然后添加Pd(PPh3)4(0.095g，0.08mmol)并且将反应在95℃下加热17小时。在所述时间之后，将反应冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，99:1乙酸乙酯/甲醇)纯化以得到呈白色固体的6-苄基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(0.180g，66％)：mp 192℃–195℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(dd,J＝4.5,1.9Hz,1H),8.78(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.30–7.41(m,5H),7.20(s,1H),5.27(s,2H),2.25(s,3H),2.11(s,3H)；ESI MS m/z 332[M+H]+。
实施例174：7-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,7-萘啶-8(7H)-酮
向5-溴-1,7-萘啶-8(7H)-酮(0.50g，2.22mmol)于无水DMF(60mL)中的悬浮液中添加苄基溴(0.34mL,2.88mmol)和Cs2CO3(0.94g,2.88mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。在所述时间之后，将反应在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，98:2二氯甲烷/甲醇)纯化以得到呈棕色固体的7-苄基-5-溴-1,7-萘啶-8(7H)-酮(0.584g，83％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.16(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.28–7.41(m,5H),5.28(s,2H)；ESI MS m/z 314.9[M+H]+and 316.9[M+H]+。
将7-苄基-5-溴-1,7-萘啶-8(7H)-酮(0.574g，1.82mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.385g，2.73mmol)和Na2CO3(0.579g，5.46mmol)的混合物在氮下脱气。然后添加甲苯(30mL)、乙醇(30mL)和水(3mL)。将反应混合物再次脱气并添加Pd(PPh3)4(0.210g，0.12mmol)，并且重复脱气工序。将反应在90℃下在氮下搅拌6小时。在所述时间之后，将反应冷却至室温，在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，二氯甲烷至97:3二氯甲烷/甲醇)纯化以得到呈棕褐色固体的7-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,7-萘啶-8(7H)-酮(0.341g，56％)：mp 168℃–170℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92–9.00(m,1H),7.52–7.60(m,2H),7.29–7.42(m,5H),7.04(s,1H),5.26–5.43(m,2H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)；ESI MS m/z 332.0[M+H]+。
实施例175：2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
在0℃下向4-碘-2,7-萘啶-1(2H)-酮(0.544g，2.0mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，0.104g，2.6mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后缓慢添加苄基溴(0.410g，2.4mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时，然后温至室温并且搅拌17小时。添加饱和NH4Cl溶液(5mL)和水(5mL)并且将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，99:1二氯甲烷/甲醇至97:3二氯甲烷/甲醇)纯化以得到呈灰白色固体的2-苄基-4-碘-2,7-萘啶-1(2H)-酮(0.540g，75％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.84(d,J＝5.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.45(d,J＝5.5Hz,1H),7.30–7.41(m,5H),5.19(s,2H)；ESIMS m/z 363[M+H]+。
将2-苄基-4-碘-2,7-萘啶-1(2H)-酮(0.540g，1.49mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.315g，2.24mmol)和Na2SO4(0.474g，4.47mmol)于甲苯(25mL)、乙醇(25mL)和水(4mL)中的混合物脱气。然后添加Pd(PPh3)4(0.172g，0.15mmol)并且将反应混合物在95℃下加热6小时。在所述时间之后，将反应冷却至室温，在减压下浓缩并且用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，二氯甲烷至99:1乙酸乙酯/甲醇)纯化以得到呈灰白色固体的2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(0.260g，54％)：mp 174℃–177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),8.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.31–7.41(m,5H),7.16(s,1H),7.02(d,J＝5.4Hz,1H),5.26(s,2H),2.23(s,3H),2.06(s,3H)；ESI MS m/z 332[M+H]+。
实施例176：2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,6-萘啶-1(2H)-酮
将苄基溴(0.057g，0.34mmol)添加至4-碘-2,6-萘啶-1(2H)-酮三氟乙酸酯(0.100g，0.26mmol)和Cs2CO3(0.253g，0.78mmol)于冷却至0℃的无水DMF(10mL)的混合物中。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后温至室温并且搅拌17小时。在所述时间之后，将反应在减压下浓缩，用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，99:1二氯甲烷/甲醇至97:3二氯甲烷/甲醇)纯化以得到呈灰白色固体的2-苄基-4-碘-2,6-萘啶-1(2H)-酮(0.070g，74％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.78(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.31–7.40(m,5H),5.20(s,2H)；ESI MS m/z 363[M+H]+。
将2-苄基-4-碘-2,6-萘啶-1(2H)-酮(0.070g，0.19mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.041g，0.29mmol)和Na2CO3(0.062g，0.58mmol)于甲苯(15mL)、乙醇(15mL)和水(2mL)中的混合物脱气。然后添加Pd(PPh3)4(0.022g，0.19μmol)并且将反应在95℃下加热17小时。在所述时间之后，将反应冷却至室温，在减压下浓缩并且用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将产物通过快速柱色谱法(硅胶，99:1二氯甲烷/甲醇)纯化、接着用二乙醚研磨以得到呈灰白色固体的2-苄基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,6-萘啶-1(2H)-酮(0.020g，32％)：mp159℃–161℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝5.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.30–7.40(m,5H),7.04(s,1H),5.26(s,2H),2.26(s,3H),2.09(s,3H)；ESI MS m/z 332[M+H]+。
实施例177：2-苄基-4-(2,3,4-三甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
实施例177从针对实施例164描述的工序作为副产物分离。在纯化过程期间持续洗脱得到呈无色固体的2-苄基-4-(2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.37g，28％)：mp 155℃–156℃；1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ8.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.79–7.69(m,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.36–7.30(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.47(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H)；ESI MS m/z 389[M+H]+。
实施例275：结合单独BET溴结构域的四乙酰化组蛋白H4的抑制
将蛋白质克隆且过度表达为具有N-末端6xHis标签，然后通过镍亲和、接着尺寸排阻色谱法进行纯化。简言之，用重组表达载体转化大肠杆菌BL21(DE3)细胞，所述载体编码来自Brd2、Brd3、Brd4的N-末端镍亲和标记的溴结构域。将细胞培养物在37℃下摇动孵育至适当密度并且用IPTG诱导过夜。将溶解细胞的上清液上样至Ni-IDA柱上用于纯化。汇集洗脱蛋白质、浓缩并且通过尺寸排阻色谱法进一步纯化。汇集代表单体蛋白的级分、浓缩、等分并且冷冻在-80℃下用于在随后实验中使用。
四乙酰化组蛋白H4与BET溴结构域的结合通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法进行确认。将N-末端His标记的溴结构域(200nM)和生物素化的四乙酰化组蛋白H4肽(25-50nM，Millipore)在铕穴状化合物标记的链霉亲和素(Cisbio Cat.#610SAKLB)和XL665-标记的单克隆抗-His抗体(Cisbio Cat.#61HISXLB)存在下在白色96孔微量滴定板(Greiner)中孵育。对于抑制测定，将连续稀释的测试化合物以0.2％最终DMSO浓度添加至这些反应。最终缓冲液浓度是30mM HEPES pH 7.4、30mM NaCl、0.3mM CHAPS、20mM磷酸盐pH7.0、320mM KF、0.08％BSA)。在室温下孵育2小时之后，通过FRET通过SynergyH4板阅读器(Biotek)在665和620nm下测量荧光。第一Brd4溴结构域和第二Brd2溴结构域的说明性结果在以下示出。通过665nm荧光相对于620nm的降低来显示结合抑制活性。从剂量反应曲线确定IC50值。
IC50值小于30μM的化合物被认为是活性的。
表2：如通过FRET测量的四乙酰化组蛋白H4结合Brd4溴结构域1(BRD4(1)和Brd 3溴结构域2(BRD2(2)的抑制
实施例276：癌细胞系中c-myc表达的抑制
将MV4-11细胞(2.5X104个细胞)与测试化合物或DMSO(0.1％)一起接种于96孔U型底板中并且在37℃孵育3小时。然后通过离心收获细胞、溶解并且使用mRNA catcher plus试剂盒(Invitrogen)分离mRNA。使用RNA Ultrasense试剂盒(Invitrogen)和ViiA7实时PCR机器(Applied Biosystems)进行mRNA的逆转录以及c-myc和亲环蛋白cDNA的双链扩增。从剂量反应曲线确定IC50值。
IC50值小于30μM的化合物被认为是活性的。
表3：人AML MV4-11细胞中c-myc活性的抑制
实施例277：癌细胞系中细胞增殖的抑制
MV4-11细胞：将96孔板每孔接种5×104个细胞的呈指数生长的人AML MV-4-11(CRL-9591)细胞并且立即用测试化合物的两倍稀释液(从30μM至0.2μM的范围内)处理。一式三份孔用于每种浓度，以及一个仅培养基对照孔和三个DMSO对照孔。将细胞和化合物在37℃、5％CO2下孵育72小时，然后将20μL的CellTiter Aqueous One Solution(Promega)添加至每个孔，并且在37℃、5％CO2下孵育另外3-4小时。在分光光度计中取得490nm下的吸光度并且在与空白孔校正之后计算相对于DMSO处理的细胞的增殖百分比。使用GraphPadPrism软件计算IC50。
IC50值小于30μM的化合物被认为是活性的。
表4：人AML MV-4-11细胞中细胞增殖的抑制
实施例278：hIL-6mRNA转录的抑制
在此实施例中，将组织培养细胞中的hIL-6mRNA定量以在用本公开的化合物处理时测量hIL-6的转录抑制。
将人白血病单核细胞淋巴瘤细胞系(U937)在96孔板中接种(3.2×104个细胞/孔)于含有10％FBS和青霉素/链霉素的100μL RPMI-1640中，并且在37℃下在5％CO2中在60ng/mL PMA(佛波醇-13-肉豆蔻酸酯-12-乙酸酯)中分化成巨噬细胞持续3天，之后添加目标化合物。将细胞用测试化合物预处理1小时，之后用1ug/mL来自大肠杆菌的脂多糖刺激。将细胞在37℃下孵育3小时，然后收获细胞。在收获时间，从细胞中除去用过的培养基并且将细胞在200μLPBS中漂洗。将细胞溶解溶液(70μL)添加至每个孔中的细胞并且在室温下孵育5-10分钟，以允许完全细胞溶解和脱离。然后根据所提供的方案使用“mRNA Catcher PLUS板”(Invitrogen)制备mRNA。在最后一次洗涤之后，在不使孔干燥的情况下吸出尽可能多的洗涤缓冲液。然后将洗脱缓冲液(E3，70μL)添加至每个孔。然后通过在68℃下将mRNA CatcherPLUS板用洗脱缓冲液孵育5分钟并且然后立即将板置于冰上来洗脱mRNA。
分离的洗脱mRNA然后用于使用Ultra Sense试剂盒的组分连同AppliedBiosystems引物-探针混合物的一步定量实时PCR反应中。将实时PCR数据进行分析，将hIL-6的Ct值标准化至内部对照，之后相对于对照确定每个未知样品的诱导倍数。
IC50值小于30μM的化合物被认为是活性的。
表5：hIL-6mRNA转录的抑制
实施例279：IL-17mRNA转录的抑制
在此实施例中，将人外周血单核细胞中的hIL-17mRNA定量以在用本发明的化合物处理时测量hIL-17的转录抑制。
将人外周血单核细胞在96孔板中接种(2.0×105个细胞/孔)于含有20ng/ml IL-2和青霉素/链霉素的45μL OpTimizer T细胞扩增培养基中。将细胞用测试化合物(在2倍浓度下45μL)处理，并且然后将细胞在37℃下孵育1小时，之后在培养基中添加10ug/ml的10倍储备OKT3抗体。将细胞在37℃下孵育3小时，然后收获细胞。在收获时间，将细胞离心(800rpm，5分钟)。除去用过的培养基并且将细胞溶解溶液(70μL)添加至每个孔中的细胞并且在室温下孵育5-10分钟，以允许完全细胞溶解和脱离。然后根据所提供的方案使用“mRNACatcher PLUS板”(Invitrogen)制备mRNA。在最后一次洗涤之后，在不使孔干燥的情况下吸出尽可能多的洗涤缓冲液。然后将洗脱缓冲液(E3，70μL)添加至每个孔。然后通过在68℃下将mRNA Catcher PLUS板用洗脱缓冲液孵育5分钟并且然后立即将板置于冰上来洗脱mRNA。
分离的洗脱mRNA然后用于使用Ultra Sense试剂盒的组分连同AppliedBiosystems引物-探针混合物的一步定量实时PCR反应中。将实时PCR数据进行分析，将hIL-17的Ct值标准化至内部对照，之后相对于对照确定每个未知样品的诱导倍数。
IC50值小于30μM的化合物被认为是活性的。
表6：hIL-17 mRNA转录的抑制
实施例 IL-17活性(IC50<30μM)
实施例128 活性
实施例180 活性
实施例219 活性
实施例241 活性
实施例247 活性
实施例271 活性
实施例280：hVCAM mRNA转录的抑制
在此实施例中，将组织培养细胞中的hVCAMmRNA定量以在用本公开的化合物处理时测量hVCAM的转录抑制。
将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在96孔板中接种(4.0×103个细胞/孔)于100μL EGM培养基中并且孵育24小时，之后添加目标化合物。将细胞用测试化合物预处理1小时，之后用肿瘤坏死因子-α刺激。将细胞孵育另外24小时，之后收获细胞。在收获时间，从HUVEC中除去用过的培养基并且在200μLPBS中漂洗。然后将细胞溶解溶液(70μL)添加至每个孔中的细胞并且在室温下孵育约5-10分钟，以允许完全细胞溶解和脱离。然后根据所提供的方案使用“mRNA Catcher PLUS板”(Invitrogen)制备mRNA。在最后一次洗涤之后，在不使孔干燥的情况下吸出尽可能多的洗涤缓冲液。然后将洗脱缓冲液(E3，70μL)添加至每个孔。然后通过在68℃下将mRNA Catcher PLUS板用洗脱缓冲液孵育5分钟并且然后立即将板置于冰上来洗脱mRNA。
如此分离的洗脱mRNA然后用于使用Ultra Sense试剂盒的组分连同AppliedBiosystems引物-探针混合物的一步定量实时PCR反应中。将实时PCR数据进行分析，将hVCAM的Ct值标准化至内部对照，之后相对于对照确定每个未知样品的诱导倍数。
IC50值小于30μM的化合物被认为是活性的。
实施例281：hMCP-1 mRNA转录的抑制
在此实施例中，将人外周血单核细胞中的hMCP-1mRNA定量以在用本公开的化合物处理时测量hMCP-1的转录抑制。
将人外周血单核细胞在96孔板中接种(1.0×105个细胞/孔)于含有10％FBS和青霉素/链霉素的45μL RPMI-1640中。将细胞用测试化合物(在2倍浓度下45μL)处理，并且然后将细胞在37℃下孵育3小时，之后收获细胞。在收获时间，将细胞转移至V型底板并且离心(800rpm，5分钟)。除去用过的培养基并且将细胞溶解溶液(70μL)添加至每个孔中的细胞并且在室温下孵育5-10分钟，以允许完全细胞溶解和脱离。然后根据所提供的方案使用“mRNACatcher PLUS板”(Invitrogen)制备mRNA。在最后一次洗涤之后，在不使孔干燥的情况下吸出尽可能多的洗涤缓冲液。然后将洗脱缓冲液(E3，70μL)添加至每个孔。然后通过在68℃下将mRNA Catcher PLUS板用洗脱缓冲液孵育5分钟并且然后立即将板置于冰上来洗脱mRNA。
分离的洗脱mRNA然后用于使用Ultra Sense试剂盒的组分连同AppliedBiosystems引物-探针混合物的一步定量实时PCR反应中。将实时PCR数据进行分析，将hMCP-1的Ct值标准化至内部对照，之后相对于对照确定每个未知样品的诱导倍数。
IC50值小于30μM的化合物被认为是活性的。
表7：hMCP-1 mRNA转录的抑制
实施例 MCP-1活性(IC50<30μM) 实施例 MCP-1活性(IC50<30μM)
27 活性 56 活性
73 活性 128 活性
134 活性 - -
实施例282：hApoA-1mRNA转录的上调。
在此实施例中，将组织培养细胞中的ApoA-I mRNA定量以在用本公开的化合物处理时测量ApoA-I的转录上调。
使用100μL DMEM/孔(补充有青霉素/链霉素和10％FBS的Gibco DMEM)将Huh7细胞(2.5×105个/孔)接种在96孔板中，24小时之后添加目标化合物。在48小时处理之后，从Huh-7细胞中除去用过的培养基并且置于冰上(用于立即使用)或于-80℃下(用于将来使用)，使用来自Abcam的“LDH细胞毒性测定试剂盒II”。将剩余在板中的细胞用100μL PBS漂洗。
然后将85μL的细胞溶解溶液添加至每个孔中并且在室温下孵育5-10分钟，以允许完全细胞溶解和脱离。然后根据所提供的方案使用来自Life Technologies的“mRNACatcher PLUS板”制备mRNA。在最后一次洗涤之后，在不使孔干燥的情况下吸出尽可能多的洗涤缓冲液。然后将洗脱缓冲液(E3，80μL)添加至每个孔。然后通过在68℃下将mRNACatcher PLUS板用洗脱缓冲液孵育5分钟并且然后在4℃下1分钟来洗脱mRNA。将mRNA洗脱的Catcher板保持在冰上用以使用或储存在-80℃下。
分离的洗脱mRNA然后用于使用Ultra Sense试剂盒的组分连同LifeTechnologies引物-探针混合物的一步实时PCR反应中。将实时PCR数据进行分析，使用Ct值，以相对于对照(即，相对于每个独立DMSO浓度的对照)确定每个未知样品的诱导倍数。
EC170值小于30μM的化合物被认为是活性的。
表8：hApoA-1 mRNA转录的上调。
实施例283：使用MV4-11细胞急性髓性白血病异种移植物模型的无胸腺裸小鼠菌株中的体内功效：
将MV4-11细胞(ATCC)在标准细胞培养条件下生长并且将6-7周龄雌性小鼠的(NCr)nu/nu fisol菌株以于100μL PBS+100μL Matrigel中5×106个细胞/动物注射在左下侧腹中。到MV4-11细胞注射之后约第18-21天，将小鼠基于平均约100-300mm3的肿瘤体积(Lx W x H)/2)随机化。将小鼠每日两次5至120mg/kg和或每日30mg/kg口服给药于10mL/kg体重剂量体积下的EA006制剂中的化合物。用电子微型测径器取得肿瘤测量值并且从给药期开始隔日测量体重。将平均肿瘤体积、肿瘤生长抑制(TGI)％和体重变化％相对于媒介物对照动物进行比较。在Excel中使用学生t检验来计算平均值、统计分析和组间比较。
实施例284：使用OCI-3AML细胞急性髓性白血病异种移植物模型的无胸腺裸小鼠菌株中的体内功效：
将OCI-3AML细胞(DMSZ)在标准细胞培养条件下生长并且将6-7周龄雌性小鼠的(NCr)nu/nu fisol菌株以于100μL PBS+100μL Matrigel中10×106个细胞/动物注射在左下侧腹中。到OCI-3AML细胞注射之后约第18-21天，将小鼠基于平均约300mm3的肿瘤体积(Lx W x H)/2)随机化。将小鼠每日两次30mg/kg口服给药于10mL/kg体重剂量体积下的EA006制剂中的化合物。用电子微型测径器取得肿瘤测量值并且从给药期开始隔日测量体重。将平均肿瘤体积、肿瘤生长抑制(TGI)％和体重变化％相对于媒介物对照动物进行比较。在Excel中使用学生t检验来计算平均值、统计分析和组间比较。
实施例285：使用MM1.s细胞多发性骨髓瘤异种移植物模型的无胸腺裸小鼠菌株中的体内功效
将MM1.s细胞(ATCC)在标准细胞培养条件下生长并且将6-7周龄雌性小鼠的SCID-Beige菌株以于100μL PBS+100μL Matrigel中10×106个细胞/动物注射在左下侧腹中。到MM1.s细胞注射之后约第21天，将小鼠基于平均约120mm3的肿瘤体积(L x W x H)/2)随机化。将小鼠每日两次25至90mg/kg口服给药于10mL/kg体重剂量体积下的EA006制剂中的化合物。用电子微型测径器取得肿瘤测量值并且从给药期开始隔日测量体重。将平均肿瘤体积、肿瘤生长抑制(TGI)％和体重变化％相对于媒介物对照动物进行比较。在Excel中使用学生t检验来计算平均值、统计分析和组间比较。
表9：使用MM1.s细胞多发性骨髓瘤异种移植物模型的无胸腺裸小鼠菌株中的体内功效
实施例 体内活性
实施例152 活性
实施例286：小鼠内毒素血症模型测定中的体内功效。
将亚致死剂量的内毒素(大肠杆菌细菌脂多糖)施用至动物以产生全身性炎症反应，通过细胞因子分泌的增加来监测炎症反应。将化合物以75mg/kg剂量口服施用至C57/B16小鼠以评估在用0.5mg/kg剂量的脂多糖(LPS)腹膜内激发4小时之后IL-6和IL-17细胞因子的抑制。
表10：小鼠内毒素血症模型测定中的体内功效。
实施例 体内活性
实施例128 活性
实施例56 活性
实施例287：在大鼠胶原诱导的关节炎中的体内功效
大鼠胶原诱导的关节炎是已广泛地用于许多抗关节炎剂的临床前测试的多发性关节炎的实验模型。在施用胶原之后，此模型产生可测量的多关节炎症、与血管翳形成相关的显著软骨破坏以及轻度至中度骨吸收和骨膜骨增生。在此模型中，在研究的第1天和第7天将胶原施用至大鼠的雌性Lewis菌株并且在第11天至第17天用化合物给药。使用在疾病已经形成之后施用治疗的模型，评估测试化合物以评定在关节炎大鼠中抑制炎症(包括爪肿胀)、软骨破坏和骨吸收的潜力。
表11：在大鼠胶原诱导的关节炎中的体内功效。
实施例 体内活性
实施例128 活性
实施例288：在MS的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的体内功效
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是T-细胞介导的CNS的自身免疫性疾病，其与人多发性硬化症(MS)共有许多临床和组织病理学特征。EAE是最常用的MS动物模型。Th1和Th17谱系两者的T细胞已经显示诱导EAE。细胞因子IL-23、IL-6和IL-17(其对于Th1和Th17分化来说是关键的或由这些T细胞产生)在EAE发展中起关键和必要作用。因此，靶向这些细胞因子的产生的药物可能在MS的治疗中具有治疗潜力。
可进行此研究以评定测试化合物抑制炎症的潜在抗炎作用和28天预防性小鼠模型的临床EAE得分。在此模型中，通过雌性C57B1/6小鼠中的MOG35-55/CFA免疫和百日咳毒素注射来诱导EAE。
从本文公开的本公开的说明书和实践考虑，本公开的其它实施方案将是对于本领域的技术人员显而易见的。意图本说明书和实施例应被视为仅示例性的，本公开的真实范围和精神由以下权利要求书指示。

Claims (20)

1.式II的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
W1选自N和CR5；
W2选自N和CR4；
W3选自N和CR3，其条件是如果W3是N，则R5和R4两者均不是-OH；
W1、W2和W3各自可以是彼此相同或不同的；
R1选自环丙基、苯基、吡啶基、噻吩、环丁基、哌啶、哌嗪和环戊基，其各自任选地被C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8烷氧基、-CN、-OH、卤代、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2取代；
V是异噁唑，其任选地被以下取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NH2、卤素、酰胺、-CF3、CN、-COOH和酯，其各自可任选地被-OH、-NHMe、-OMe取代，其中异噁唑通过碳-碳键连接至分子的剩余部分；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1-8烷基、-OH、-NH2、C1-8烷氧基、-COOH、氨基、酰胺、卤素、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、3-7元杂环、-NHSO2Me、-SO2NH2以及-CN，其中的任一个可以任选被C1-8烷基、C6芳基、C2-5杂芳基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、C6芳氧基、-CN、-OH、卤代、NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6)芳基)2取代；
或R3和R4可连接以形成基团，其选自：
X为O；
A选自-CRxRy-、C＝O、-CRxRyCRzRv-、-SO2-和-CRxRyCRzRvO-，
Rx、Ry、Rz、Rv各自独立地选自氢、C1-C8烷基，
并且其条件是如果A是-CH2CH2O-，则R1不是且
B不存在并且V直接连接至中心环；
且其中
酰胺是指形式-NRaC(O)(Rb)-或-C(O)NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢和C1-8烷基；
氨基是指形式-NRdRe或-N(Rd)Re-，其中Rd和Re独立地选自氢、C1-8烷基、C6芳基、C2-6杂芳基和3-7元杂环，其各自任选被C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素取代；且
酯是指结构-C(O)O-Rj，其中O未结合至氢，且Rj是C1-C8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中V是
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W1是CR5。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W2是CR4。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A选自C＝O和-CRxRy-。
6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1选自苯基和吡啶基环，其各自任选地被C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8烷氧基、-CN、-OH、卤代、-NH(C1-8烷基)或-N(C1-8烷基)2取代。
7.化合物，所述化合物选自：
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-苯乙基哒嗪-3(2H)-酮(实施例1)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(吡啶-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例2)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例3)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例4)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例5)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(实施例6)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例7)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(实施例8)；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例9)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例10)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例11)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例12)；
4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(实施例13)；
2-苄基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例14)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹喔啉-6-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例18)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例19)；
2-苄基-4-甲基-6-(5-甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例20)；
2-苄基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例21)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例22)；
2-(3-氯苄基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例23)；
2-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)苄腈(实施例24)；
2-(4-氯苄基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例25)；
2-(2-氯苄基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例26)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例27)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例28)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例29)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例30)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例31)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-5-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例32)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例33)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例34)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例35)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例36)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例37)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例38)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例39)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例40)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例41)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例42)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例43)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例44)；
2-(环丙基甲基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例45)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例46)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹啉-8-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例47)；
1-(环丙基甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例48)；
1-(环丁基甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例49)；
1-(3-(二氟甲基)苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例50)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例51)；
1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)酮(实施例55)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例56)；
1-苄基-5-(5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例57)；
1-苄基-5-(异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例58)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮(实施例63)；
1-苄基-3-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例64)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例66)；
1-苄基-3-环丙基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例67)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例68)；
1-(4-氯苯甲酰基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例69)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(实施例70)；
N-(1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺(实施例71)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例72)；
3-氨基-1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例73)；
1-苄基-3-(苄基氨基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例74)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(甲基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例75)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例76)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(萘-2-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例77)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例78)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻吩-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例79)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-氟苄基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例84)；
2-(环丙基甲基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(实施例85)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例87)；
2-(环丁基甲基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例88)；
4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例89)；
2-(2，6-二氟苄基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例90)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例91)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2，4，6-三氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例92)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例93)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例94)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(2-氟苯基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例95)；
2-(2-氯-6-氟苄基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例96)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(异噁唑-4-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例97)；
5-(5-氨基-3-甲基异噁唑-4-基)-1-苄基吡啶-2(1H)-酮(实施例98)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例101)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(喹啉-8-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例102)；
1-(1-(2-氯苯基)乙基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例103)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例104)；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例105)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-苯基丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例106)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(噻吩-3-基甲基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例107)；
(R)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例108)；
(S)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基乙基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例109)；
(S)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例110)；
(R)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例111)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例112)；
1-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例113)；
1-苄基-6-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例114)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例115)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例121)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例122)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例123)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例124)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例125)；
1-(3-氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例126)；
1-(2-氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例127)；
1-(4-氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例128)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例129)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例130)；
1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例131)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例132)；
(S)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例133)；
(R)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例134)；
2-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例135)；
1-(2，4-二氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例136)；
4-((5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例137)；
1-(2，4-二氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例138)；
1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例139)；
1-(2-氯-4-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例140)；
1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例141)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(3，4，5-三氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例142)；
2-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例143)；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3，4，5-三氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例144)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(甲磺酰基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例145)；
1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例146)；
1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例147)；
1-((1H-吲唑-5-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例148)；
1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例149)；
1-((4-氯苯基)磺酰基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例150)；
5-(3-氨基-5-甲基异噁唑-4-基)-1-苄基吡啶-2(1H)-酮(实施例151)；
3-氨基-1-(4-氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例152)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例153)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(实施例154)；
1-(3，4-二氯苄基)-5-(3，5-二-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例155)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((4-氟苯基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例156)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((3-氟苯基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例157)；
1-苄基-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例158)；
1-(4-氯苄基)-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例159)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例161)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例162)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例163)；
2-苄基-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例167)；
2-苄基-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-酞嗪-1-酮(实施例170)；
6-苄基-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(实施例173)；
7-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，7-萘啶-8(7H)-酮(实施例174)；
2-苄基-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，7-萘啶-1(2H)-酮(实施例175)；
2-苄基-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，6-萘啶-1(2H)-酮(实施例176)；
和其立体异构体和药学上可接受的盐。
8.化合物，所述化合物选自：
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例180)；
3-氯-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例181)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例182)；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例183)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例184)；
3-(1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺(实施例185)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(乙基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例186)；
1-苄基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例187)；
1-(4-氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(苯基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例188)；
3-氨基-1-苄基-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例189)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(实施例190)；
1-苄基-3-(苄氧基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例191)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(异丙基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例192)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例193)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例194)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡啶-4-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例195)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(实施例198)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(实施例199)；
N-(1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲磺酰胺(实施例200)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(实施例202)；
3-氨基-1-(4-氯-3-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例203)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例204)；
3-氨基-1-(4-氯苄基)-5-(3-(羟甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例205)；
3-氨基-1-(4-氯-2-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例206)；
3-氨基-1-(2-氯-4-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例207)；
1-苄基-3-(环戊基氨基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例208)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-羟基吡啶-2(1H)-酮(实施例209)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(实施例210)；
3-氨基-1-(3，4-二氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例211)；
3-氨基-1-(3-氯-4-氟苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例212)；
3-氨基-1-(3，4-二氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例213)；
1-苄基-5-(5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例214)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻唑-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例215)；
4-((3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(实施例216)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例217)；
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-乙烯基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例218)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(噻吩-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例219)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例220)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(哒嗪-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例221)；
3-氨基-1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例222)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((5-氟吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例223)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例224)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酸(实施例225)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例226)；
3-氨基-1-(2-氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例227)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例228)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例229)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例230)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例231)；
5-((1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡啶甲腈(实施例232)；
4-氨基-2-(4-氯苄基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例233)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例234)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例235)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例236)；
3-氨基-1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例237)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-吗啉代苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例238)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例239)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例240)；
3-氨基-1-(4-溴苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例241)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-异丙基苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例242)；
1-(4-氯苄基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例243)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例244)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例245)；
1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮(实施例246)；
1-((1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例247)；
2-苄基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(吡啶-3-基氨基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例248)；
4-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-N-甲氧基-N，5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺(实施例249)；
4-氨基-2-苄基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例250)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((2，5-二甲基噻吩-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例251)；
3-氨基-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例252)；
3-氨基-1-((3-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例253)；
3-氨基-1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例254)；
3-氨基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例255)；
3-氨基-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例256)；
3-氨基-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例257)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例258)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯(实施例259)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酸(实施例260)；
4-((3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-氟苄腈(实施例261)；
4-((3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-氟苄腈(实施例262)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例263)；
5-((3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-甲腈(实施例264)；
4-(1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-N，3-二甲基异噁唑-5-甲酰胺(实施例265)；
3-(氨基甲基)-1-苄基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例266)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-碘苄基)吡啶-2(1H)-酮(实施例267)；
4-(1-(3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苄腈(实施例269)；
1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例270)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例271)；
5-((3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-溴苄腈(实施例272)；
4-((3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-溴苄腈(实施例273)；
3-氨基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(喹啉-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(实施例274)；
和其立体异构体和药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
10.治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于：
(a)抑制哺乳动物中的BET蛋白；
(b)治疗对BET抑制剂敏感的疾病；
(c)治疗哺乳动物中的自身免疫性疾病；或
(d)治疗哺乳动物中的炎性疾病或病症。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述自身免疫性疾病选自急性散播性脑脊髓炎、无丙种球蛋白血症、变应性疾病、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜、白塞氏病、大疱性类天疱疮、卡斯特曼氏病、乳糜泻、丘-施综合征、克罗恩氏病、科根综合征、干眼综合征、自发性混合冷球蛋白血症、皮肌炎、德维克氏病、脑炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、巨细胞学动脉炎、肾小球性肾炎、古德帕斯丘综合征、具有多血管炎的肉芽肿病、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、IgA肾病、包涵体肌炎、I型糖尿病、间质性膀胱炎、川崎病、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、狼疮、显微镜下多血管炎、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、视神经炎、天疱疮、POEMS综合征、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、坏疽性脓皮病、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、肉样瘤病、硬皮病、斯耶格伦氏综合征、高安氏动脉炎、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎以及白癜风。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述炎性疾病或病症选自窦炎、肺炎、骨髓炎、胃炎、肠炎、龈炎、阑尾炎、肠易激综合征、组织移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病、感染性休克、中毒性休克综合征、全身炎症反应综合征、细菌性败血症、骨关节炎、急性痛风、急性肺损伤、急性肾衰竭、烧伤、以及赫氏反应。
13.治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防哺乳动物中的癌症。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症：
(a)是中线癌；
(b)表现出myc家族癌蛋白的过度表达、易位、扩增或重排；
(c)由BET蛋白的异常调控引起。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述的癌症特征在于：
(i)c-myc的过度表达；
(ii)过度表达n-myc；
(iii)募集pTEFb以调控致癌基因；或
(iv)CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB和/或hTERT的上调。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自：B急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、大细胞神经内分泌癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤、食管鳞状细胞癌、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾透明细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、NUT中线癌、B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、活化间变性大细胞淋巴瘤、原发性神经外胚层肿瘤、胰腺癌、腺样囊性癌、T细胞幼淋巴细胞白血病、甲状腺癌、巴雷特氏腺癌、肝细胞瘤、早幼粒细胞性白血病、以及套细胞淋巴瘤。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述的癌症选自伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、原发性浆细胞白血病、非典型类癌肺癌、肝细胞癌、成神经管细胞瘤、结节性黑色素瘤、食道癌和头颈部鳞状细胞癌、具有生发中心表型的弥漫性大B细胞淋巴瘤、和恶性胶质瘤。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述化合物与另一种抗癌剂组合施用。
19.治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于：
(a)治疗心血管疾病；
(b)治疗胰岛素抗性糖尿病；
(c)治疗神经病症；
(d)治疗HIV；
(e)治疗与病毒感染相关的癌症；或
(f)男性避孕。
20.根据权利要求19所述的用途，其中：
(a)所述心血管疾病选自血脂异常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症和代谢综合征；
(b)所述神经病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、双相性精神病症、精神分裂症、鲁-泰二氏综合征和癫痫；或
(c)所述病毒感染由病毒引起，所述病毒选自埃-巴二氏病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、卡波西肉瘤相关病毒、人乳头状瘤病毒、梅克尔细胞多瘤病毒以及人巨细胞病毒。
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