KR102548888B1 - 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102548888B1 KR102548888B1 KR1020220136853A KR20220136853A KR102548888B1 KR 102548888 B1 KR102548888 B1 KR 102548888B1 KR 1020220136853 A KR1020220136853 A KR 1020220136853A KR 20220136853 A KR20220136853 A KR 20220136853A KR 102548888 B1 KR102548888 B1 KR 102548888B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- fluoren
- stat3
- compound
- isoquinolin
- disease
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도에 관한 것으로, 우수한 STAT3 저해 활성을 갖는 것으로, 현재 임상 3상 진행중인 공지 화합물보다 우수한 억제효과를 나타내는 것으로 확인되어, STAT3 관련 질환의 치료제로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
STAT는 1994년에 처음 발견된 STAT 단백질로써 사이토카인 및 성장 인자 신호 전달 경로에서 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있다. STAT 패밀리는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B 및 STAT6을 포함한 7개의 구조적 및 기능적으로 유사한 단백질로 구성되며, 이는 세포 증식, 생존, 분화, 혈관신생 및 관련 유전자 발현을 조절하는 것으로 밝혀졌다.
STAT는 세포질에 국한된 비활성 전사 인자이다. 많은 사이토카인, 호르몬 및 성장 인자가 해당 수용체에 결합하면 수용체의 세포질 도메인에 있는 티로신 잔기를 인산화할 수 있는 수용체 관련 야누스 활성화 키나제(JAK)가 활성화되어 SRC 상동성 2(SH2) 도메인에 도킹 사이트를 제공한다. 결과적으로 이러한 STAT 단백질은 JAK에 의해 C-말단에서 티로신 잔기의 인산화를 통해 활성화되어 동종 또는 이종이량체화 및 활성화를 유도한다. 마지막으로 이러한 STAT 이량체는 핵으로 이동하여 표적 유전자의 프로모터에 있는 특정 서열에 결합하여 전사를 유도한다.
특히, 전사 조절인자 STAT3는 척추동물 발달과 염증 및 면역 조절을 포함한 성숙한 조직 기능에 중요한 역할을 한다. 인간 STAT3의 돌연변이는 면역결핍, 자가면역 및 암과 같은 질병과 연관된다. 그러나 놀랍게도 STAT3의 과활성화 또는 비활성화는 인간 질병을 유발하며, 이는 엄격하게 조절되는 STAT3 기능이 건강의 핵심임을 나타낸다. 비정상적인 STAT3 기능이 인간의 질병을 유발하는 메커니즘과 질병 결과를 조절하는데 사용되며, 특히 활성화된 STAT-3는 림프구 형성, 혈관 내피 세포에 의한 E-카드헤린 발현, Treg 세포 활성 및 항바이러스 면역 반응(유형 I IFN 매개 신호, NK 세포 활성, Th1 세포 반응 및 CD8 + CTL 포함)을 하향 조절할 수 있다. 활성화된 STAT-3는 림프구 감소증, 혈관 누출, 과염증 및 바이러스 지속성, 세포외 기질의 형성, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 발현, Th17 세포의 분극화 및 활성화, 폐 섬유증, 혈전증, 과염증/사이토카인 폭풍을 촉진하는 M2 대식세포의 분극화를 상향 조절할 수 있다. 위에서 언급한 다양한 논문이나 문헌 발표를 참고 하면, stat3 저해제 개발을 하면, 염증과 자가면역에 관련된 질환을 치료할 수 있는 우수한 약물 개발이 가능해 진다.
본 발명의 목적은 신규 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 전사활성 저해용 시약 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, A1 내지 A8은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N이고, L1 및 L2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH2, CO, NH, O, S, SO, SO2, NR2 및 CHR2 중 어느 하나이고, l 및 n은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 0 또는 1이고, m은 1 또는 2이고, X는 H , 할로겐, (C1~C4)알킬 및 (C1~C4)알콕시 중 어느 하나이고, R1은 , 및 중 어느 하나이고, E1 내지 E8는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N이고, R2는 H, 히드록시기, 에테르기, 할로겐, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, (C1~C12)알킬, (C1~C12)알케닐, (C1~C12)알키닐, (C6~C10)아릴, 및 (C7~C10)아릴알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 전사활성 저해용 시약 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 현재 임상 3상 진행중인 BBI608보다 우수한 STAT3 전사활성 억제효과를 나타내는 것으로 확인되었고, 이는 지금까지 알려지지 않은 우수한 STAT3 저해 활성을 갖는 것으로, 본 발명의 화합물은 STAT3 관련 질환의 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 신규 트리사이클릭 유도체 화합물들의 STAT3 전사활성 억제 효과 실험의 결과를 그래프로 나타낸 도면이다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, A1 내지 A8은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N이고, L1 및 L2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH2, CO, NH, O, S, SO, SO2, NR2 및 CHR2 중 어느 하나이고, l 및 n은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 0 또는 1이고, m은 1 또는 2이고, X는 H , 할로겐, (C1~C4)알킬 및 (C1~C4)알콕시 중 어느 하나이고, R1은 , 및 중 어느 하나이고, E1 내지 E8는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N이고, R2는 H, 히드록시기, 에테르기, 할로겐, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, (C1~C12)알킬, (C1~C12)알케닐, (C1~C12)알키닐, (C6~C10)아릴, 및 (C7~C10)아릴알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1일 수 있다.
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, A’1 내지 A’8은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N이고, L1 및 L2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH2, CO, NH, O, S 및 SO 중 어느 하나이고, n은 0 또는 1이고, m은 1 또는 2이고, X는 H 또는 할로겐이고, R1은 , 및 중 어느 하나이고, E1 내지 E8는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N일 수 있다.
상기 화학식 1-1에서, A’1, A’2, A’4 내지 A’8은 CH이고, A’3은 CH 또는 N이고, L1 및 L2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CO, NH, O 및 S 중 어느 하나이고, X는 H 또는 Br일 수 있다.
상기 화합물은 3-(이소퀴놀린-4-일)-9H-플루오렌-9-온 (3-(isoquinolin-4-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-브로모-7-(이소퀴놀린-4-일)페난트렌-9,10-디온 (2-bromo-7-(isoquinolin-4-yl)phenanthrene-9,10-dione), 2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-크산텐-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-xanthen-9-one), 2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-티오크산텐-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-thioxanthen-9-one), 2-(피리도[3,4-b]피라진-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(pyrido[3,4-b]pyrazin-8-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(퀴나졸린-4-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(quinazolin-4-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(1,6-나프티리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(1,6-naphthyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(1,6-naphthyridin-5-yl)-9H-fluoren-9-one (2-(1,6-naphthyridin-5-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-9H-fluoren-9-one), 4-(디벤조[b,d]티오펜-3-일)이소퀴놀린 (4-(dibenzo[b,d]thiophen-3-yl)isoquinoline), 4-(디벤조[b,d]퓨란-3-일)이소퀴놀린 (4-(dibenzo[b,d]furan-3-yl)isoquinoline), 7-(이소퀴놀린-4-일)-5H-피리도[4,3-b]인돌 (7-(isoquinolin-4-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole), 2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-카르바졸 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-carbazole), 7-(이소퀴놀린-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸 (7-(isoquinolin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole), 2-(이소퀴놀린-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-8-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-5-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one), 2-(이소퀴놀린-1-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-1-yl)-9H-fluoren-9-one) 및 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one)으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 화학식 1은 하기 화학식 1-2일 수 있다.
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-1에서, A”1 내지 A”7은 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N이고, L1 및 L2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH2, CO, NH, O, S 및 SO 중 어느 하나이고, n은 0 또는 1이고, m은 1 또는 2이고, X는 H 또는 할로겐이고, R1은 , 및 중 어느 하나이고, E1 내지 E8는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, CH 또는 N일 수 있다.
상기 화학식 1-2에서, A”1 내지 A”7은 CH이고, n은 0이고, m은 1이고, L1은 CH2 또는 NH이고, X는 H일 수 있다.
상기 화합물은 6-(이소퀴놀린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌 (6-(isoquinolin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indole)일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 STAT3 관련 질환은 암, 골다공증, 아토피, 바이러스성 염증질환, 당뇨병성 망막증, 당뇨병, 혈우병성 관절증, 아테롬성 동맥경화, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 자가면역 질환, 재발협착증, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관이식거부, 신사구체병증, 신경퇴행성 질환 및 염증성 질환 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 전사활성 저해용 시약 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
[합성예] 트리사이클릭 유도체 화합물의 합성
본 발명의 모든 화합물에 대한 합성 반응은 스즈키*미야우라 반응으로 진행하였다. 합성법은 다음과 같다.
브로마이드 화합물 (1eq)과 보론산 피나콜에스터 화합물 (1eq)을 DME/H2O 4:1에 녹여 교반을 했다. 그 후, K2CO3 (3eq)와 Pd(Ph3P)4 (0.2eq)를 넣고, 80 ℃로 가열 교반을 했다. 3시간 교반 후, TLC로 반응을 확인 후 반응이 완결 되면, 온도를 상온으로 내렸다. 소금물과 에틸 아세테이트를 넣어 추출을 진행 후, 소금물로 2회 더 씻어 주었다. 추출한 에틸 아세테이트에 Na2SO4를 넣어 건조 시킨 후, 여과를 시켰다. 여과시킨 용액을 감압건조 시킨 후, 컬럼을 통하여 정제를 하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 합성에 의하여 본 발명자는 아래의 화합물을 합성하였다.
<화합물 1>
3-(이소퀴놀린-4-일)-9H-플루오렌-9-온 (3-(isoquinolin-4-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR(H): 9.45(s,1H), 8.59(s,1H), 8.29(d,1H), 8.07(s,1H), 8.07~7.85(m,3H), 7.80(d,2H), 7.65(dd,2H), 7.57(d,1H), 7.40(t,1H); MS:308.48
<화합물 2>
2-브로모-7-(이소퀴놀린-4-일)페난트렌-9,10-디온 (2-bromo-7-(isoquinolin-4-yl)phenanthrene-9,10-dione)
H NMR: 9.45(s,1H), 8.56(s,1H), 8.53(d,1H), 8.38(d,1H), 8.28(d,1H), 8.15(d,2H), 8.02~7.95(m,2H), 7.87(s,2H), 7.82~7.78(m,1H); MS:413.95
<화합물 3>
2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-크산텐-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-xanthen-9-one)
H NMR: 9.42(s,1H), 8.55(s,1H), 8.28~8.23(m,3H), 8.08(d,1H), 7.98~7.75(m,6H), 7.55(t,1H); MS:324.50
<화합물 4>
2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-티오크산텐-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-thioxanthen-9-one)
H NMR: 9.43(s,1H), 8.6~8.55(m,2H) 8.51(d,1H), 8.28(d,1H), 8.10(d,1H), 8.02(d,1H), 7.93(d,1H), 7.88~7.75(m,4H), 7.65(t,1H); MS:340.35
<화합물 5>
2-(피리도[3,4-b]피라진-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(pyrido[3,4-b]pyrazin-8-yl)-9H-fluoren-9-one)
H NMR: 9.57(s,1H), 9.25(s,1H), 9.18(s,1H), 9.02(s,1H), 8.01(s,3H), 7.93(d,1H), 7.69~7.65(m,2H), 7.45(t,1H); MS:310.23
<화합물 6>
2-(퀴나졸린-4-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(quinazolin-4-yl)-9H-fluoren-9-one)
H NMR: 9.38(s,1H), 8.20~8.08(m,5H), 7.98~7.92(m,2H), 7.75(t,1H), 7.72~7.68(m,2H), 7.49(t,1H); MS:309.15
<화합물 7>
2-(1,6-나프티리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(1,6-naphthyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one)
H NMR: 9.47(s,1H), 9.20(d,1H), 8.89(s,1H), 8.70(d,1H), 8.02~7.92(m,3H), 7.89(d,1H), 7.80(dd,1H), 7.70~7.62(m,2H), 7.45(t,1H); MS:309.24
<화합물 8>
2-(1,6-naphthyridin-5-yl)-9H-fluoren-9-one (2-(1,6-naphthyridin-5-yl)-9H-fluoren-9-one)
H NMR:9.47(s,1H), 9.14(d,1H), 8.70(s,1H), 8.33(d,1H), 8.03(d,1H), 7.93(d,1H), 7.84(d,2H), 7.76(s,1H), 7.70~7.62(m,2H) 7.45(t,1H); MS:309.29
<화합물 9>
2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR(H): 8.78(d, 1H), 8.54(S, 1H), 8.03(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.95~7.89(m,3H), 7.68~7.63(m, 2H), 7.40(q, 2H), 7.03(t, 1H); MS+:297.40
<화합물 10>
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR(H): 8.62(d, 1H), 8.54(S, 1H), 8.40(d, 1H), 8.08(1H, S), 7.95(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.70~7.65(m, 4H), 7.43(t, 1H), 7.03(t, 1H); MS+:297.54
<화합물 11>
4-(디벤조[b,d]티오펜-3-일)이소퀴놀린 (4-(dibenzo[b,d]thiophen-3-yl)isoquinoline)
NMR(H): 9.40(s, 1H), 8.57(d, 2H), 8.49(d, 1H), 8.30(d, 2H), 8.10(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.75(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.58(d, 2H); MS+:312.89
<화합물 12>
4-(디벤조[b,d]퓨란-3-일)이소퀴놀린 (4-(dibenzo[b,d]furan-3-yl)isoquinoline)
MS+:296.37
<화합물 13>
7-(이소퀴놀린-4-일)-5H-피리도[4,3-b]인돌 (7-(isoquinolin-4-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole)
NMR(H): 9.39(d, 2H), 8.55(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.82~7.74(m, 3H), 7.65(br, 1H), 7.40(d, 1H); MS+:296.28
<화합물 14>
2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-fluoren-9-one)
H NMR: 9.30(s,1H), 8.52(s,1H), 8.07(d,1H), 7.90(d,1H), 7.84(s,1H), 7.74~7.56(m,7H), 7.38(t,1H); MS:308.04
<화합물 15>
2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-카르바졸 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-carbazole)
H NMR: 9.30(s,1H), 8.60(s,1H), 8.27(s,1H), 8.21(d,1H), 8.14(d,1H), 8.12~8.01(m,2H), 7.69~7.64(m,2H), 7.58(s,1H), 7.51(t,2H), 7.40(d,1H), 7.30~7.26(m,1H); MS+: 295.40
<화합물 16>
7-(이소퀴놀린-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸 7-(isoquinolin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole)
NMR (DMSO d6): 10.82 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.86 (m, 4H) ;
MS+ : 299.25
<화합물 17>
2-(이소퀴놀린-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-8-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR (CDCl3 ): 9.33 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) ;
MS+ : 308.22
<화합물 18>
2-(이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-5-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR (CDCl3 ): 9.36 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (m, 5H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) ;
MS+ : 308.26
<화합물 19>
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR (CDCl3 ): 7.94 (d. 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.69 (m, 6H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (d, 1H) ;
MS+ : 297.24
<화합물 20>
2-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR (DMSO d6 ): 9.29 (d, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H) ;
MS+ : 298.23
<화합물 21>
6-(이소퀴놀린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌 (6-(isoquinolin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indole)
NMR (CDCl3 ): 9.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.60 (m, 2H) ;
MS+ : 285.27
<화합물 22>
2-(이소퀴놀린-1-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-1-yl)-9H-fluoren-9-one)
NMR(CDCl3): 8.63(d,1H), 8.11(d,1H), 8.02(s,1H), 7.91(t,2H), 7.71(m,4H), 7.58(m,3H), 7.35(t,1H);
MS+:308.26
<화합물 23>
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one)
8.63(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98~7.92(m, 3H), 7.86(S, 1H), 7.72~7.65(m, 3H), 7.43(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.01(t, 1H)
MS+:297.54
[실시예 1] STAT3 전사활성 억제 효능 확인
불멸화된 인간 신장세포주인 HEK293 세포에 STAT3 프로모터와 루시페라아제 리포터가 안정적으로 발현하는 형질전환된 HEK293 세포를 사용하였다. STAT3 프로모터가 안정적으로 발현되는 HEK293 세포는 MEM (10% FBS) 배지를 사용하여 5 % CO2, 37 ℃ 조건의 세포 배양기에서 배양한 후, 다음과 같은 방법으로 STAT3 전사활성 억제 효과를 확인하였다.
먼저 96 웰 플레이트 (white, clear bottom culture plate)에 STAT3 프로모터가 안정적으로 발현되는 HEK293 세포를 2 X 104 세포/well의 밀도로 접종한 후, 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 후, 상기 합성예에 의해 합성된 화합물 (1 μM) 또는 BBI-608 (Napabucasin; 비교군 3 μM)과 IL-6 (10 ng/mL)을 함께 처리하고, 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 24 시간 동안 반응시켰다. 그 후, 96 웰 플레이트 내의 배양액을 제거하고, Passive Lysis Buffer (Promega/ Cat. Number E1941)처리하여 세포를 용해시켰다. 루시퍼레이즈 활성은 Luciferase Assay System (Promega/ Cat. Number E1501)를 이용하였으며, 마이크로 리더 (microplate reader)기로 발광값을 측정하였다. 시험물질 처리 없이 IL-6 (10 ng/mL)을 처리한지 않은 웰을 음성 대조군으로 사용하였으며, 시험물질 처리 없이 IL-6 (10 ng/mL)을 처리한 웰을 양성 대조군으로 사용하였다. 각각의 웰에서 나오는 발광값을 비교하여 본 발명의 화합물에 의한 STAT3 전사활성 억제 효과 정도를 평가하였다.
STAT3 전사활성 억제 효과 (화합물 농도 1μM) | |||
% inhibition | |||
실시예 번호 | 50% 이하 | 50~70% | 70% 이상 |
BBI-608(3 uM) | O | ||
화합물 2 | O | ||
화합물 3 | O | ||
화합물 4 | O | ||
화합물 5 | O | ||
화합물 7 | O | ||
화합물 8 | O | ||
화합물 9 | O | ||
화합물 10 | O | ||
화합물 11 | O | ||
화합물 12 | O | ||
화합물 13 | O | ||
화합물 14 | O | ||
화합물 15 | O | ||
화합물 16 | O | ||
화합물 17 | O | ||
화합물 18 | O | ||
화합물 19 | O | ||
화합물 20 | O | ||
화합물 21 | O | ||
화합물 22 | O | ||
화합물 23 | O |
그 결과, 도 1 및 표 1에 따를 때, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 21 및 화합물 23에서는 특히, 비교군으로 임상 3상 진행중인 BBI-608보다 적은 농도로도 우수한 STAT3 전사활성 억제효과를 나타내는 것을 확인 할 수가 있었다.
본 명세서에서는 본 발명을 한정된 실시 예를 중심으로 설명하였으나, 본 발 명의 사상적 범위 내에서 다양한 실시 예가 가능하다. 또한 설명되지는 않았으나, 균등한 수단도 또한 본 발명에 그대로 결합되는 것이라 할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 보호범위는 하기 특허청구범위에 의하여 정해져야 할 것이다.
Claims (12)
- 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로,
상기 트리사이클릭 유도체 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
(1) 2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-티오크산텐-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-thioxanthen-9-one);
(2) 2-(피리도[3,4-b]피라진-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(pyrido[3,4-b]pyrazin-8-yl)-9H-fluoren-9-one);
(3) 2-(1,6-나프티리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(1,6-naphthyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one);
(4) 2-(1,6-나프티리딘-5-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(1,6-naphthyridin-5-yl)-9H-fluoren-9-one);
(5) 2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-9H-fluoren-9-one);
(6) 2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-fluoren-9-one);
(7) 2-(이소퀴놀린-4-일)-9H-카르바졸 (2-(isoquinolin-4-yl)-9H-carbazole);
(8) 2-(이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(isoquinolin-5-yl)-9H-fluoren-9-one); 및
(9) 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-9H-플루오렌-9-온 (2-(imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-9H-fluoren-9-one). - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로써,
상기 STAT3 관련 질환은 암, 골다공증, 아토피, 바이러스성 염증질환, 당뇨 병성 망막증, 당뇨병, 혈우병성 관절증, 아테롬성 동맥경화, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 자가면역 질환, 재발협착증, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관이식거부, 신사구체병증, 신경퇴행성 질환 및 염증성 질환 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 제1항의 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물로써,
상기 STAT3 관련 질환은 암, 골다공증, 아토피, 바이러스성 염증질환, 당뇨 병성 망막증, 당뇨병, 혈우병성 관절증, 아테롬성 동맥경화, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 자가면역 질환, 재발협착증, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관이식거부, 신사구체병증, 신경퇴행성 질환 및 염증성 질환 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 STAT3 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물. - 삭제
- 제1항의 트리사이클릭 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 STAT3 (Signal transducer and activator of transcription 3) 전사활성 저해용 시약 조성물.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202280068995.8A CN118119597A (zh) | 2021-10-27 | 2022-10-24 | 新型三环衍生物化合物及其用途 |
JP2024548338A JP2024537928A (ja) | 2021-10-27 | 2022-10-24 | 新規三誘導体化合物およびその用途 |
EP22887535.7A EP4424671A1 (en) | 2021-10-27 | 2022-10-24 | Novel tricyclic derivative compound and use thereof |
PCT/KR2022/016290 WO2023075339A1 (ko) | 2021-10-27 | 2022-10-24 | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
KR1020230080380A KR20230104086A (ko) | 2021-10-27 | 2023-06-22 | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
KR1020230080379A KR102720254B1 (ko) | 2021-10-27 | 2023-06-22 | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210144666 | 2021-10-27 | ||
KR20210144666 | 2021-10-27 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230080379A Division KR102720254B1 (ko) | 2021-10-27 | 2023-06-22 | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
KR1020230080380A Division KR20230104086A (ko) | 2021-10-27 | 2023-06-22 | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230061260A KR20230061260A (ko) | 2023-05-08 |
KR102548888B1 true KR102548888B1 (ko) | 2023-07-03 |
Family
ID=86381868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220136853A KR102548888B1 (ko) | 2021-10-27 | 2022-10-21 | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102548888B1 (ko) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014113467A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stat3 inhibitor |
WO2021067657A1 (en) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted carbazole compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2895905A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
-
2022
- 2022-10-21 KR KR1020220136853A patent/KR102548888B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014113467A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stat3 inhibitor |
WO2021067657A1 (en) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted carbazole compounds |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ChemistrySelect, (2019) Vol. 4, Issue 43, pp. 12701-12707 |
STN 결과(D1~D17)* |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230061260A (ko) | 2023-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101789430B1 (ko) | Smo 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR102429355B1 (ko) | 티에노피리미딘 화합물, 그의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 | |
CA2805608A1 (en) | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors | |
CA2483306A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same | |
EA024194B1 (ru) | Содержащие диарилацетиленгидразид ингибиторы тирозинкиназы | |
CA2987466A1 (en) | Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor | |
CN116283916B (zh) | 具有Axl与c-Met激酶抑制活性的化合物及其制备和应用 | |
JP2022502438A (ja) | Fgfr4阻害剤及びその使用 | |
KR20200054096A (ko) | Yap-tead 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
KR102287236B1 (ko) | 카탈폴 유도체 화합물을 포함하는 항암 보조제 | |
KR102548888B1 (ko) | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
KR101924801B1 (ko) | 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR102720254B1 (ko) | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
KR20230104086A (ko) | 신규한 트리사이클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
KR102279347B1 (ko) | 피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 dyrk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN118119597A (zh) | 新型三环衍生物化合物及其用途 | |
KR20190114299A (ko) | RhoA 억제제 및 이의 용도 | |
CN103254203B (zh) | 五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途 | |
KR101703827B1 (ko) | 신규한 커큐민 유도체 및 이의 용도 | |
KR101126957B1 (ko) | 코지산 유도체를 함유하는 항암용 조성물 | |
KR20210027860A (ko) | 피리미딘카르복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
KR102582916B1 (ko) | 2,6-디클로로-4-(4-(4-하이드록시사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 | |
GB2579149A (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing receptor tyrosine kinase inhibitor as active ingredient | |
KR101526056B1 (ko) | Hsp90 억제 활성을 갖는 신규 찰콘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 의학적 용도 | |
KR102348322B1 (ko) | 신규 에나마이드 화합물 및 이를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right |