EA024194B1 - Содержащие диарилацетиленгидразид ингибиторы тирозинкиназы - Google Patents

Содержащие диарилацетиленгидразид ингибиторы тирозинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA024194B1
EA024194B1 EA201370166A EA201370166A EA024194B1 EA 024194 B1 EA024194 B1 EA 024194B1 EA 201370166 A EA201370166 A EA 201370166A EA 201370166 A EA201370166 A EA 201370166A EA 024194 B1 EA024194 B1 EA 024194B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ring
ethynyl
group
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
EA201370166A
Other languages
English (en)
Other versions
EA024194B8 (ru
EA201370166A1 (ru
Inventor
Прабал Сенгупта
Хемант Ашвинбхаи Чокши
Четан Сурджитсингх Пури
Саббирхусен Юсуфбхаи Чиманвала
Варун Анилкумар Мехта
Дипали Манубхаи Десаи
Тринадха Рао Читтури
Раджаманнар Тхеннати
Джонатан Дэвид Марк АТКИНСОН
Original Assignee
Сан Фарма Адвансед Ресьорч Компани Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сан Фарма Адвансед Ресьорч Компани Лтд. filed Critical Сан Фарма Адвансед Ресьорч Компани Лтд.
Publication of EA201370166A1 publication Critical patent/EA201370166A1/ru
Publication of EA024194B1 publication Critical patent/EA024194B1/ru
Publication of EA024194B8 publication Critical patent/EA024194B8/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/04—Preparation of hydrazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым диарилацетиленгидразидным соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибиторов тирозинкиназ, где Р, Q, R, R, X и Y такие, как в формуле изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым диарилацетиленгидразидам в качестве ингибиторов тирозинкиназы, к способу их получения и к применению соединений для получения фармацевтических композиций для терапевтического лечения нарушений, связанных с тирозинкиназами, у теплокровных животных.
Предпосылки изобретения
Протеинтирозинкиназы в настоящее время считаются важными молекулярными мишенями для разработки лекарственных средств для лечения некоторых нарушений, в частности, для лечения пролиферативных нарушений. Нарушение регуляции активности тирозинкиназы оказывается основным механизмом, с помощью которого раковые клетки избегают нормальных физиологических ограничений роста, пролиферации и выживания.
Тирозинкиназы (ТК) являются ферментами, которые катализируют перенос фосфата от АТФ к тирозиновым остаткам в полипептидах. Человеческий геном содержит приблизительно 90 ТК и 43 подобных ТК генов, продукты которых регулируют широкий ряд клеточных событий, в том числе клеточную пролиферацию, выживание, дифференцировку, функцию и подвижность.
ТК делятся на два основных класса, а именно рецепторные ТК и нерецепторные ТК. Активности обоих типов ТК находятся под строгим контролем так, что непролиферирующие клетки обладают очень низкими уровнями тирозил-фосфорилированных белков. Рецепторные ТК становятся активированными, когда лиганд связывается с внеклеточным доменом, что приводит к олигомеризации рецепторов, нарушению аутоингибиторного околомембранного взаимодействия и аутофосфорилированию регуляторного тирозина в активационной петле киназы. После активации аутофосфорилирование образует сайты связывания для сигнальных белков, рекрутируя их в мембрану и активируя несколько сигнальных путей.
Нерецепторные ТК, такие как с-АЫ, поддерживаются в неактивном состоянии клеточными ингибиторными белками, липидами и путем внутримолекулярного аутоингибирования. Нерецепторные ТК активируются различными внутриклеточными сигналами путем диссоциации ингибиторов, путем рекрутинга в трансмембранные рецепторы (что вызывает олигомеризацию и аутофосфорилирование) и путем трансфосфорилирования другими киназами. Передача сигнала ТК частично прекращается из-за действия тирозинфосфатаз, которые гидролизируют тирозилфосфаты, и из-за индукции ингибиторных молекул.
Нарушение регуляции активности ТК, возникающее из-за мутации, сверхэкспрессии или дисфункциональных саморегуляторных механизмов, приводит ко многим заболеваниям, включая злокачественное заболевание. С учетом различных уровней регуляции ТК не удивительно, что регуляция ТК в раковых клетках нарушается несколькими путями. Общим механизмом активации ТК при гематологических злокачественных заболеваниях является слияние рецепторной или нерецепторной ТК с белкомпартнером, как правило, как следствие сбалансированной хромосомной транслокации. Основным примером этого механизма является Вет-АЫ, нерецепторное слияние ТК при СМЬ, при котором домен тетрамеризации в Вег преодолевает аутоингибирование АЫ каталитической активности посредством олигомеризации и аутофосфорилирования. В некоторых рецепторных ТК отсутствие околомембранного ингибиторного домена в слитом белке способствует активации. Вторым важным механизмом нарушения регуляции ТК является мутация, которая нарушает ауторегуляцию киназы. Мутации в рецепторе Рш8подобной тирозинкиназы 3 (РЬТЗ) при остром миелоидном лейкозе (АМЬ) делают эту ТК активной при отсутствии лиганда; в другом примере небольшие делеции и точечные мутации в киназном домене рецептора эпидермального фактора роста (БОРК.) в подгруппе видов немелкоклеточного рака легкого повышают чувствительность рецептора к его лиганду и изменяют рецепторную передачу сигнала. Третий механизм нарушения регуляции ТК заключается в повышенной или аберрантной экспрессии рецепторной ТК, его лиганда или и того, и другого. Примеры включают сверхэкспрессию рецепторной ТК ЕгЬВ2 (НЕК-2/пеи) при раке молочной железы и сверхэкспрессию мутантной формы фактора роста тромбоцитов (ΡΌΟΡ), лиганда рецепторной ТК, при возвышающейся дерматофибросаркоме с ΐ(11;17). Наконец, повышенная активность ТК может быть результатом уменьшения факторов, которые ограничивают активность ТК, таких как нарушенная активность тирозинфосфатазы или пониженная экспрессия ингибиторных белков ТК. Аберрантная активация ТК может усиливать выживание, пролиферацию и устойчивость к цитотоксическим лекарственным средствам злокачественных клеток; при опухолях она может усиливать ангиогенез, инвазивность и метастатический потенциал.
Семейство ферментов ТК стало важным классом мишеней для терапевтического вмешательства. ТК могут быть ингибированы фармакологически посредством нескольких механизмов. Одним из ключевых направлений в разработке лекарственных средств против ТК является конструирование и создание небольших молекул, которые могут непосредственно ингибировать каталитическую активность киназы, влияя на связывание АТФ или субстратов. Важным преимуществом направленной на ТК терапии является возможность выполнения фармакодинамических исследований, которые устанавливают корреляцию ингибирования мишеневой ТК в раковых клетках с клиническими ответами на лекарственное средство.
ТК с нарушенной регуляцией при гематологических злокачественных заболеваниях является Всг- 1 024194
ЛЫ, который непосредственно вызывает СМЬ. Иматиниба мезилат (О1ееуес®), 2фениламинопиримидиновое соединение, посредством ингибирования нескольких ТК, а именно ЛЫ, связанного с ЛЫ генного продукта (АКО), с-Κίΐ и РИОР рецептора (РИОРК), продемонстрировал заметную клиническую эффективность при СМЬ. Он вызывает полные гематологические и цитогенетические ремиссии у большинства пациентов с хронической фазой, однако намного менее эффективный при ускоренной фазе и фазе бластного криза заболевания. Это первый ингибитор ТК, одобренный как монотерапия первого выбора, радикально изменивший лечение СМЬ. Недавно было показано, что иматиниба мезилат предотвращает апоптоз β-клеток при условиях β-клеточного стресса (ΡΝΑδ, 2008, νοί. 105, 1889518900). Это, наряду с наблюдением улучшений при диабете II типа, отмечали у пациентов, получавших терапию иматинибом, что позволяет предположить, что ингибиторы киназы могут оказаться полезными при лечении диабета. ЕОРК тирозинкиназы был мишенью низкомолекулярных ингибиторов, таких как Тагсема® и 1ге88а® для лечения пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого (№СЬС). 8и1еи1® одобрен для лечения некоторых опухолей, благодаря своему мультимодальному действию на тирозинкиназы, в том числе на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (УЕОРК), Κίΐ и РИОРК. Ингибирование других киназ низкомолекулярными ингибиторами предусматривает тирозинкиназу РЬТЗ, которая экспрессируется в бластных клетках в большинстве случаев острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), тирозинкиназы РОРК1, РОРКЗ, с-РМ§, ΙΆΚ и δΥΚ при ряде злокачественных гематологических нарушений, а также ЛЬК, с-Ме! и КЕТ у больного солидными опухолями.
Ингибирование ТК АТФ-конкурентными ингибиторами киназ блокирует ферментативную активность киназ. Часто лечение в течение определенного периода приводит к устойчивости к лекарственному средству. Довольно часто устойчивость к лекарственному средству возникает в значительной степени изза мутаций, которые происходят для предотвращения давления, оказываемого связыванием лекарственного средства. Таким образом, несмотря на успешность О1ееνес® в лечении СМЬ, благодаря ингибированию онкогена Всг-АЫ, наблюдалась клиническая устойчивость к лекарственному средству. Из множества механизмов устойчивости к лекарственному средству мутации киназы Всг-АЫ были особенно проблематичными, с 50-90% устойчивости к О1ееνес®, связанной с мутациями в киназном домене. На данный момент зарегистрировано более 22 мутаций, самыми распространенными из которых являются О250Е, Ц252Н, Υ253Ρ/Η, Е255К/У, Т315А/1, Р317Ь/У, М351Т, Р359У и Н396К.
Средства второго поколения, такие как нилотиниб (Тамдпа®) и дазатиниб (8ргусе1®), способны ингибировать большое число клинически релевантных мутаций. Однако ни один из них не ингибирует мутацию Τ315Ι (также известную как мутация привратника), хотя эта мутация является самой большой отдельно происходящей мутацией в ответ на имеющийся на данный момент стандарт лечения СМЬ, а именно О1ееνес®. Мутация остатка привратника позволяет белку связываться с АТФ и продолжать функционировать. В то же время О1ееνес® выборочно отвергается, поскольку он использует гидрофобный карман рядом с сайтом связывания АТФ, который не использует АТФ. На самом деле почти все низкомолекулярные ингибиторы, которые являются АТФ-конкурентными, используют такой гидрофобный карман для достижения значительно более сильного действия по сравнению с АТФ, О1ееνес® не является исключением. Поэтому не удивительно, что привратник и его мутации в многочисленных киназах хорошо известны, поскольку большинство низкомолекулярных ингибиторов киназ являются конкурентными по отношению к АТФ.
Семейство 8гс, которое состоит по меньшей мере из восьми членов (§гс, Руп, Ьуп, Υе8, Иск, Рдг, Нск и В1к), которые участвуют в различных сигнальных путях, является главным семейством цитоплазматических протеинтирозинкиназ. Прототипичным членом этого семейства тирозинкиназ является §гс, которая вовлекается в пролиферационные и миграционные ответы во многих типах клеток. Было показано, что активность §гс повышается при различных злокачественных заболеваниях, например опухоли молочной железы, ободочной кишки, поджелудочной железы и печени. Сильно повышенная активность §гс также ассоциируется с метастазами и плохим прогнозом. Антисмысловой первичный транскрипт §гс затрудняет рост клеток опухоли ободочной кишки у бестимусных мышей, подтверждая, что ингибиторы §гс могут замедлять рост опухоли. Кроме того, в дополнение к их роли в клеточной пролиферации §гс также действует в путях стрессовой реакции, в том числе в реакции на гипоксию.
К тому же семейство киназ 8гс, таких как Ьуп и §гс, является важным при индуцированной рецептором Рс эпсилон дегрануляции тучных клеток и базофилов, которые играют важную роль в астме, аллергическом рините и в других аллергических заболеваниях.
Лимфоцит-специфическая киназа (Иск), принадлежащая семейству §гс тирозинкиназ, экспрессируется в Т-клетках и природных киллерных (ΝΚ) клетках и отвечает за активацию рецептора Т-клетки и передачу сигнала посредством рецептора Т-клетки. Такой каскад активации приводит к активации воспалительных цитокинов, таких как 1Ь-2 и интерферон (ΙΡΝ)-γ, и, в конце концов, к активации и пролиферации Т-лимфоцитов с получением иммунного ответа. Поэтому ингибирование Иск вероятно вызовет иммуносупрессивный эффект, который может быть полезным в лечении опосредованных Т-клетками заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и отторжение трансплантируемого органа.
- 2 024194
Классические ингибиторы тирозинкиназы, которые преимущественно являются ингибиторами киназы Вег-ЛЫ и применяются в настоящее время в лечении, описаны в следующей патентной литературе:
в патенте Соединенных Штатов Америки № 5521184 (патент № '184) приводится пример 4-[(метил1-пиперазинил)метил]-Ы-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната (иматиниба мезилата, О1ееуес®);
в патенте Соединенных Штатов Америки № 7169791 (патент № '791) приводится пример 4-метилN-[3 -(4-метилимидазол-1 -ил)-5-трифторметилфенил] -3 -(4-пиридин-3 -ил-пиримидин-2иламино)бензамида (нилотиниба, Такщпа®);
в патенте Соединенных Штатов Америки № 6596746 (патент № '746) приводится пример Ν-^-хлор6-метилфенил)-2-(6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-метилпиримидин-4-иламино)тиазол-5карбоксамида (дазатиниба, 8ргусе1®).
Тогда как ингибиторы ТК второго поколения в клинике, а именно нилотиниб и дазатиниб, обеспечили дополнительный вариант лечения пациентам с развивающейся устойчивостью к иматинибу, имеются некоторые недостатки, связанные с их побочными эффектами. Особенно в случае дазатиниба повышенная эффективность может быть ассоциирована с неуместными нецелевыми токсичностями, которые, вероятно, связаны с их ингибиторной активностью в отношении широкого спектра протеинкиназ, таких как Κίΐ, ΡΌΟΡΚ и эфриновые рецепторные (ЕрйА2) тирозинкиназы, которые непосредственно вовлечены в кроветворение, контроль давления интестициальной жидкости и ангиогенез. Эти эффекты могут обеспечить физиологическое объяснение некоторой токсичности, ассоциированной с терапией дазатиниба, такой как миелосупрессия и плевральный выпот. Кроме того, лечение высокоэффективным ингибированием киназы АЫ обладает потенциалом развития кардиотоксичности у пациентов с СМЬ.
Хотя ингибиторы ТК второго поколения в клинике обеспечивают альтернативное лечение пациентов с развившейся устойчивостью к терапии иматинибом, прогноз для пациентов с мутацией Т3151 не является благоприятным, поскольку ни одно из имеющихся на данный момент в продаже терапевтических средств не является эффективным. Таким образом, существует неудовлетворенная медицинская потребность в лечении пациентов с мутацией Т3151. Омацетаксин (гомогаррингтонин) в настоящее время оценивается в ΡΌΑ для страдающих СМЬ пациентов с Т3151. Однако он является внутривенным лекарственным средством с неспецифическим механизмом действия. Другие кандидатные лекарственные средства в клинической фазе включают соединение ЭеарНега ЭСС-2036 (РСТ публикация № \УО 2008/046003) и соединение Апаб АР24534 (понатиниб, РСТ публикация № \УО 2007/075869).
Таким образом, существует потребность в новых селективных ингибиторах ТК, которые активны при пероральном введении, безопаснее существующих терапевтических средств, особенно в отношении снижения кардиотоксичности, ассоциированной с пролонгированием ΙιΕΡΟ/ОТ. и эффективны в отношении мутаций киназы, в том числе мутантов Т3151, для которых в настоящее время нет одобренного лечения. В настоящем изобретении описываются новые содержащие диарилацетиленгидразид соединения, которые являются сильными ингибиторами тирозинкиназы АЫ и ее мутантных форм, в том числе мутантов Т3151.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
или к их фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Р выбрано из 5-14-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и кольцо О выбрано из арильного кольца с 6-10 атомами углерода, или 5-10-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, необязательно кольцо Р и кольцо О замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами Κ3;
К1 выбран из водорода или -С!-6алкила и К2 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где арильное кольцо содержит 6-10 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-10-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и необязательно замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами Κ3;
X и Υ независимо выбраны из группы, включающей С=О и С=8;
К3, если замещен на Р, выбран из группы, состоящей из галогена и С1-8алкила;
К3, если замещен на О- выбран из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила и О-С1-8алкила;
К3, если замещен на К2, выбран из группы, включающей галоген, -ΝΟ2, -Ν3, -С1-8алкил, -(С1-4алкил)гетероциклоалкил, содержащий 5-6 кольцевых атомов с одним или двумя гетероатомами,
- 3 024194 каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, -О-С^алкил, -С^галогеналкил, -арил, гетероарил или -(С1-4алкил)гетероарильную группу, где арильное кольцо содержит 6-10 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-10-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, где каждая из вышеупомянутых групп К3 необязательно может быть замещена одной группой, выбранной из группы, включающей С1-4алкил, галоген и -8Ο2ΝΗ2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его соли или Ν-оксидов для получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его Ν-оксид и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений, зависимых от тирозинкиназ, предусматривающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли или Ν-оксидов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
или к их фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Р выбрано из 5-14-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и кольцо О независимо выбрано из арильного кольца с 6-10 атомами углерода или 5-10-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, необязательно кольцо Р и кольцо О замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами Κ3;
Κι выбран из водорода или -С1-6алкила и К2 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где арильное кольцо содержит 6-10 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-10-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и необязательно замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами Κ3;
X и Υ независимо выбраны из группы, включающей С=О и С=8;
Κ3, если замещен на Р, выбран из группы, состоящей из галогена и С]-8алкила;
Κ3, если замещен на О. выбран из группы, состоящей из галогена, С!-8алкила и О-С1-8алкила;
Κ3, если замещен на Κ2, выбирают из группы, включающей галоген, -ΝΟ2, -Ν3, -С1-8алкил, -(С1-4алкил)гетероциклоалкил, содержащий 5-6 кольцевых атомов с одним или двумя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, -О-С1-8алкил, -С;-8галогеналкил, -арил, -(С!-4алкил)арил, гетероарил или -(С!-4алкил)гетероарильную группу, где арильное кольцо содержит 6-10 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-10-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, где каждая из вышеупомянутых групп К3 необязательно может быть замещена одной группой, выбранной из группы, включающей С1-4алкил, галоген и -8Ο2ΝΗ2.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, обеспечен способ лечения состояния, ассоциированного по меньшей мере с одним ферментом - тирозинкиназой, предусматривающий введение виду млекопитающего, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше.
Далее следуют определения терминов, применяемых в настоящем описании. Начальное определение, представленное для группы или термина, в настоящем документе применяется для этой группы или термина по всему настоящему описанию отдельно или как часть другой группы, если не указано иное.
Общие термины, применяемые выше и ниже, в контексте настоящего раскрытия преимущественно имеют следующие значения, если не указано иное.
Термин С1-8алкил относится к алкильной цепи, линейной или разветвленной, с 1-8 атомами углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода) включительно, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (т-бутил). Если не изложено или не перечислено иное, все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин С2-10алкенил относится к углеводородной цепи, содержащей от 2 до 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода) включительно, и включающей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, которая не находится в 1 положении, и может характеризоваться (Е) или (Ζ) конфигурацией. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают 2-пропенил (аллил), 2-метил-2-пропенил и (¥)-2-бутенил. Если не изложено или не перечислено иное, все алкенильные
- 4 024194 группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с линейной или разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Термин С2-12алкинил относится к гидрокарбильному радикалу по меньшей мере с одной тройной связью углерод-углерод, которая не находится в 1 положении, имеющая от 2 до приблизительно 12 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода) включительно (предпочтительно с радикалами, имеющими от 2 до приблизительно 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода)). Неограничивающие примеры алкинильных групп включают 2-пропинил и 3бутинил. Если не изложено или не перечислено иное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с линейной или разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Термин алкокси или -О-С1-8алкил означает алкильную группу, присоединенную через кислородное звено к остальной части молекулы. Типичными примерами таких групп являются -ОСН3 и -ОС2Н5. Если не изложено или не перечислено иное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с линейной или разветвленной цепью, замещенными или незамещенными.
Термин галоген означает фтор (фторо), хлор (хлоро), бром (бромо) или йод (йодо).
Подобным образом, галогеналкил или галогеналкокси относится к -С1-8алкильной или алкоксигруппе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.
Термин С3-12циклоалкил означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему от 3 до приблизительно 12 атомов углерода (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода). Моноциклические кольца включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры простых мультициклических циклоалкильных групп включают пергидронафтил, пергидроинденил и т.п.; мостиковые мультициклические группы включают адамантил, норборнил и т.п., и спиромультициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил. Если не изложено или не перечислено иное, все циклоалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин С4-12циклоалкилалкил относится к циклическому содержащему кольцо радикалу, имеющему от 4 до приблизительно 12 атомов углерода (например, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода), непосредственно присоединенных к алкильной группе. Циклоалкилалкильная группа может быть присоединена к основной структуре на каком-либо углеродном атоме в алкильной группе, что приводит к образованию приемлемой структуры. Неограничивающие примеры таких групп включают циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил. Если не изложено или не перечислено иное, все циклоалкилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин С3-12циклоалкенил относится к циклическому содержащему кольцо радикалу, имеющему от 3 до приблизительно 12 атомов углерода (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода), по меньшей мере с одной двойной связью углерод-углерод, которая не находится в 1 положении, такому как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Если не изложено или не перечислено иное, все циклоалкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин гетероциклоалкил, содержащий 3-12 кольцевых атомов с одним или двумя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему от 3 до приблизительно 12 кольцевых атомов (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода). Моноциклические кольца включают без ограничения пиперидин, тетрагидро-2Н-пиран, тетрагидро-2Н-тиопиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, гексагидропиримидин, 1,3оксазин и 1,3-тиазинанциклопропил. Если не изложено или не перечислено иное, все гетероциклоалкилы, содержащие 3-12 кольцевых атомов с одним или двумя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин арил относится к ароматическому радикалу с 6-14 атомами углерода, включающему моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил. Если не изложено или не перечислено иное, все арильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин гетероарил, если не указано иное, относится к замещенным или незамещенным 5-14членным ароматическим гетероциклическим кольцевым радикалам с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О или 8. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой. Гетероарильный кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре на каком-либо гетероатоме или углеродном атоме, что приводит к образованию приемлемой структуры. Примеры таких гетероарильных кольцевых радикалов включают без ограничения оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиранил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил,
- 5 024194 хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, имидазо[1,2-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридин и фталазинил. Если не изложено или не перечислено иное, все гетероарильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин арилалкил относится к арильной группе, как определено выше, непосредственно связанной с алкильной группой, как определено выше, например, -СН2С6Н5 и -С2Н4С6Н5. Арилалкильная группа альтернативно может означать, например, -(С1-6алкил)арил. Если не изложено или не перечислено иное, все арилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин гетероарилалкил относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре на каком-либо углеродном атоме в алкильной группе, что приводит к образованию приемлемой структуры. Гетероарилалкильная группа альтернативно может означать, например, -(С1-6алкил)гетероарил. Если не изложено или не перечислено иное, все гетероарилалкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.
С группами предпочтительных соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, упомянутых ниже, определения заместителей из общих определений, упомянутых выше, могут надлежащим образом применяться, например, для замещения более общих описаний более конкретными определениями или особенно определениями, охарактеризованными как предпочтительные.
Любой асимметричный углеродный атом может присутствовать в (К)-, (8)- или (К,8)конфигурации. Соединения, таким образом, могут присутствовать в виде смесей стереоизомеров или как чистые стереоизомеры. Настоящее изобретение также относится к возможным таутомерам соединений формулы (I).
Если для соединений, солей и т.п. применяется множественная форма, это означает также одно соединение, соль или подобное.
Солями соединений формулы (I) являются физиологически приемлемые соли. Физиологически приемлемые соли особенно подходят для медицинских применений, благодаря их большей растворимости в воде по сравнению с исходными или основными соединениями. Подходящими физиологически приемлемыми солями присоединения кислоты соединений настоящего изобретения могут быть соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, аминокислот, таких как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота и т.п. Примеры подходящих физиологически приемлемых основных солей являются аммониевые соли или подходящие органические амины, такие как третичные моноамины, например, триэтиламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин и т.п., соли щелочных металлов, такие как натриевые соли и калиевые соли, и соли щелочно-земельных металлов, таких как магниевые соли и кальциевые соли. Если в одной и той же молекуле присутствуют основная группа и кислотная группа, соединение формулы (I) также может образовывать внутренние соли.
С целью выделения или очистки также можно применять фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используются и, следовательно, предпочтительны только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения.
Вследствие тесной взаимосвязи между новыми соединениями в свободной форме и ими же в форме их солей, в том числе их соли, а также которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или идентификации новых соединений, любую ссылку на свободные соединения, упомянутые выше и ниже, следует понимать как относящиеся также к соответствующим солям при необходимости и целесообразности.
Варианты осуществления ниже иллюстрируют настоящее изобретение и не предназначены для ограничения формулы изобретения до конкретных представленных вариантов осуществления. Также следует понимать, что варианты осуществления, определенные в настоящем документе, могут быть применены независимо или в сочетании с любым определением, пунктом формулы изобретения или какимлибо другим вариантом осуществления, определенным в настоящем документе. Таким образом, настоящее изобретение рассматривает все возможные комбинации и сочетания различных независимо описанных вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления, в частности, представлены соединения формулы (I), в которой кольцо Р выбрано из 5-14-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и кольцо О выбрано из арильного кольца с 6-10 атомами углерода или 5-10-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома (например, один, два, три или четыре гетероатома), каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, необязательно кольцо Р и кольцо О замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3.
В варианте осуществления Р выбран из группы, включающей пиридин, тиофен, пиразол, тиазол,
- 6 024194 хинолин, бензотиазол, пиразин, пиримидин, хиноксалин, хиназолин, имидазо[1,2-а]пиразин, имидазо[1,2а]пиридазин, имидазо[1,2-а]пиридин, пиразоло[1,5-а]пиримидин, пиридо[2,3-Ь]пиразин, циннолин, фталазин.
В варианте осуществления Р замещен одним радикалом К3 или двумя независимо выбранными радикалами К3. Предпочтительно Р замещен одним радикалом К3. В варианте осуществления, если Р замещен радикалом К3, то радикал К3 выбран из группы, включающей галоген (например, С1 или Р) и С1-8алкил (например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1диметилэтил (т-бутил)). Предпочтительно, если Р замещен одним радикалом К3, то радикал К3 выбран из группы, включающей С1, Р, Ме и ί-Ви. Предпочтительно, если Р замещен двумя независимо выбранными радикалами К3, то радикал К3 выбран из группы, включающей С^алкил (например, метил, этил, нпропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (т-бутил)).
В варианте осуществления Р является незамещенным.
В варианте осуществления Р выбран из группы, включающей 3-хинолинил, 3-пиридинил, 6хинолинил, 2-бензотиазолил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиридазинил, 3-пиримидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 2-пиразинил, 7-хлор-3-хиназолинил, 3-хиназолинил, пиразоло[1,5а]пиримидинил, пиридо[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, 6-метил-3-хинолинил, 3-нафтил, 5-т-бутил-2-фенил-2Н-пиразолил, 6-хлор-3-хинолинил, 6-фтор-3-хинолинил и 2-хинолинил.
Согласно другому варианту осуществления, в частности, представлены соединения формулы (I), где кольцо Р представляет собой 5-14-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, δ и N. Предпочтительно гетероарильное кольцо выбрано из группы, включающей пиридин, тиофен, пиразол, тиазол, хинолин, бензотиазол, пиразин, пиримидин, хиноксалин, хиназолин, имидазо[1,2-а]пиразин, имидазо[1,2-а]пиридазин, имидазо[1,2-а]пиридин, пиразоло[1,5-а]пиримидин, пиридо[2,3-Ь]пиразин, циннолин, фталазин, необязательно замещено одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3.
В еще одном варианте осуществления, в частности, представлены соединения формулы (I), где кольцо β представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, δ и N. Предпочтительно гетероарильное кольцо выбрано из группы, включающей пиридин, тиофен, пиразол и тиазол, необязательно замещено одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3. В варианте осуществления, в котором β представляет собой 510-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, δ и Ν, гетероарильное кольцо является незамещенным.
В варианте осуществления β является замещенным одним радикалом К3. В варианте осуществления β является замещенным двумя независимо выбранными радикалами К3. В варианте осуществления β является незамещенным.
В варианте осуществления β является гетероарильным кольцом, выбранным из группы, включающей:
или где пунктирные линии показывают точку присоединения к остальной части соединения формулы (I) (т.е. левая пунктирная линия представляет точку присоединения через 1,2-ацетиленовую связь, а правая пунктирная линия представляет точку присоединения к Х).
В еще одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из соединений, в которых кольцо β представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо, где заместитель выбран из -С^алкила, -О-С^алкила или галогеновой группы. Предпочтительно -С1-8алкильная группа представляет собой метил, -О-С1-8алкил представляет собой метокси, а галогеновая группа выбрана из фтора (т.е. фтор), хлора (т.е. хлор) и брома (т.е. бром). Наиболее предпочтительно галогеновая группа представляет собой фтор. В варианте осуществления β замещено одним радикалом К3 или является незамещенным.
В варианте осуществления β представляет собой арильное кольцо, выбранное из группы, включающей фенил;
В другом варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из соединений, где X выбран из С=О и С=δ. Предпочтительно X представляет собой С=О.
В другом варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из соединений, где X и Υ могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно оба X и Υ представляют собой С=О.
В еще одном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из соединений, где X представляет собой С=δ. В еще одном варианте осуществления предпочтительные со- 7 024194 единения формулы (I) выбраны из соединений, где X представляет собой С=8, а Υ представляет собой С=О.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) выбраны из соединений, где Κι представляет собой водород.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) выбраны из соединений, где К1 выбран из группы, включающей водород и С1-6алкил, предпочтительно водород и С1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (т-бутил). В варианте осуществления Κ1 выбран из группы, включающей водород, метил и т-бутил.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) выбраны из соединений, где К2 выбран из арила, гетероарила, где арильное кольцо содержит 6-10 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-10-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, δ и Ν, и необязательно замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами Κ3.
В еще одном варианте осуществления, в частности, представлены соединения формулы (I), где К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из фенила, пиридина, тиофена или пиразола, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или различными радикалами
Кз.
В варианте осуществления, если К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из фенила, пиридина, тиофена и пиразола; арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено -С1-6алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, 1-метилэтилом (изопропилом), н-бутилом, нпентилом и 1,1-диметилэтилом (т-бутилом), галогеном (например, фтором, хлором, бромом или йодом), -С1-6галогеналкилом (например, -С1-6фторалкилом или -С1-6хлоралкилом), -О-С1-6алкилом (например, метокси или этокси), -Ν3, -ΝΟ2, -(С1-6алкил)гетероциклоалкилом, содержащим 5-6 кольцевых атомов с одним или двумя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, δ и Ν, -(С1-4алкил)гетероарильной группой и арилом; где каждая из вышеупомянутых групп К3 необязательно может быть замещена одной группой, выбранной из группы, включающей С1-4алкил (например, метил или этил), галоген (например, фтор, хлор или бром), и -δΟ2ΝΗ2.
В варианте осуществления, если К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из фенила, пиридина, тиофена и пиразола, арильное или гетероарильное кольцо может быть незамещенным.
В варианте осуществления, если К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из фенила, пиридина, тиофена и пиразола, то арильное или гетероарильное кольцо может быть замещенным одним радикалом К3.
В варианте осуществления, если К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из фенила, пиридина, тиофена и пиразола, то арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено двумя независимо выбранными радикалами К3.
В варианте осуществления, если К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из фенила, пиридина, тиофена и пиразола, то арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено тремя независимо выбранными радикалами К3.
В варианте осуществления радикал К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из группы, включающей
- 8 024194
В другом варианте осуществления, в частности, представлены соединения формулы (I), в которых оба X и Υ представляют собой С=О, К! представляет собой водород, К2 представляет собой арил или гетероарил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Ν-оксиду соединения формулы (I).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его физиологически приемлемой соли.
Соединения настоящего изобретения могут быть проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами.
№ соединения Химическое название
1.1 2,4,6-Трихлор-Лг-[4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензоил]бензгидразид
- 9 024194
1.2 Аг’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.3 4-Мстил-Л·' ’-[4-[(4-метилпиперазин-1- ил)метил]-3-(трифторметил)бензоил]-3- [2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.4 Аг’-(2-Йод-6-метилбензоил)-4-метил-3-[2- (3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.5 Λ' -(2.6- Дихлорбензоил)-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.6 Л'-|2.6-Бис( трифторметил )бензоил]-4- метил-3-[2-(3-хинолил)- этинил]бензгидразид
1.7 4- Метил-А ’-[3-(4-метилимидазол- 1-ил)- 5- (трифторметил)бензоил]-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.8 2,4,6-Триметил-Лг’-[4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензоил]бенз гидразид
1.9 Аг'-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(3-пиридил)этинил]бензгидразид
1.10 Л'’-(2-Х.110р-6-мети.||бенз011л)-4-\1ет11л-3- [2-(6-хинолил)этинил]бензгидразид
1.11 7У’-(2-Бром-6-метилбензоил)-4-метил-3-
- 10 024194
[2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.12 3-(2-( 1,3-Бензотиазол-2-ил)этинил]-У ’-(2- хлор-6-метилбензоил)-4- метилбензгидразид
1.13 7У’-(2-Метокси-6-метилбензоил)-4-метил- 3-[2-(3-хинолил)-этинил]бенз гидразид
1.14 У-(2-Фтор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.15 2,4,6-Трихлор-Аг’-[3-[2-(2-имидазо[1,2- а]пиразин-3-ил)этинил]-4- метилбензоил]бензгидразид
1.16 N ’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-3 -[2- (имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил)-этинил]- 4-метилбензгидразид
1.17 N ’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-3 -[2- (имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-этинил]-4- метилбенз гидразид
1.19 /V ’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-3 -[2- (имидазо [1,2-а] пиридин-3 -ил)-этинил] -4- метилбенз гидразид
1.20 У’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(пиразин-2-ил)-этинил]бенз гидразид
- 11 024194
1.21 Х’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-фтор-3-[2- (3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.22 Х’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метокси- 3-[2-(3-хинолил)-Этинил]бензгидразид
1.23 7У’-(2-Фтор-6-йодбензоил)-4-метил-3-[2- (3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.24 У-[2-Хлор-6-( трифторметил )бензоил]-4- метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бенз гидр азид
1.25 АГ-[2-Фтор-6-( трифторметил )бензо илфД- метил-З-рфЗ-хинолил)- этинил]бензгидразид
1.26 А>-(2-Хлор-б-метилбензоил)-3-[2-(7- хлорхиноксалин-2-ил)-этинил]-4- метилбензгидразид
1.27 Л>-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(хиноксалин-2-ил)- этинил]бензгидразид
1.28 А’-(Бензоил)-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бенз гидр азид
1.29 У-(2-Хлорникотинил)-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензо-гидразид
- 12 024194
1.30 Л-(2-Мстил бензо ил)-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензо-гидразид
1.31 У-(2-Хлор-6-этилбензоил)-4-метил-3-[2- (3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.32 N ’-(2-Хлор-6-изопропилбензоил)-4- метил-3-[2-(3-хинолил)- этинил]бензгидразид
1.33 Аг’-[2-Хлор-6-(имидазол-1- ил)метилбензоил]-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.34 Лг’-(2-Хлор-6-метоксибензоил)-4-метил- 3-[2-(3-хинолил)-этинил]бензгидразид
1.35 Лг’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [3-(пиразоло( 1,5-йг)-пиримидин-6- ил)этинил]бензгидразид
1.36 7У’-(2-Метил-6-нитробензош1)-4-метил-3- [2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.37 Аг’-[3,5-Бис-1рифторметилбензоил]-4- метил-3-[2-(3-хинолил)- этинил]бензгидразид
1.38 Лг-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [(пиридо(2,3 -/))п иразин-7- ил)этинил]бензгидразид
- 13 024194
1.39 У’-(2-Хлор-6-йодбензоил)-4-метил-3-[2- (3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.40 У’-(2-Хлорбензоил)-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензо-гидразид
1.41 .V -(2,6-Дихлорбензоил)-4-метил-3- [(имидазо( 1,2-6)пиридазин-3- ил)этинил]бензгидразид
1.42 У’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [(имидазо( 1,2-а)пиридин-3- ил)этинил]бензгидразид
1.43 Ν-Τρβηι-6)/ίηιι.ι-Ν’-(2-χ!Κ>ρ-6- метилбензоил)-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.44 У’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(6-метил-3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.45 У-Метил-У-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4- метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.46 У-(2,6-Диметилбензоил)-4-метил-3-[2- (3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.47 У’-(4-Хлор-3-трифторметилбензоил)-4- метил-3-[2-(3-хинолил)-
- 14 024194
этанил]бензгидразид
1.48 Х’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-нафтил)этинил]бензгидразид
1.49 Аг’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(5-от/?ети-б}гаыл-2-фенил-277-пиразол- 3 -ил)этинил] бензги дразцд
1.50 А’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(6-хлор-3-хинолил)- этинил]бензгидразид
1.51 Х’-(3-Хлор-2-тиофенил)-4-метил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.52 Х’-(2-Азидо-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.53 Х’-(3,5-Дихлоризоникотиноил)-4-метил- 3-[2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид
1.54 N ’-(5-Трет-бутил-1 -бензолсульфонил- 1- πиρазοлил)-4-меτил-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.55 Лг’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3- [2-(6-фтор-3-хинолил)- этинил]бензгидразид
1.56 А’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3-
- 15 024194
[2-хинолил )этинил]бензгидразид
1.57 Аг’-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-метил-3-[2- (3 -хинолил )этинил] бензгидразид
1.58 7У’-(2-Хлор-6-метилникотиноил)-4-метил- 3-[2-(3-хинолил)-этинил]бензгидразид
1.59 Аг’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-3-[2-(3- хинолил)этинил]бензгидразид
1.60 гидразид N ’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-6- [2-(3-хинолил)этинил]пиридин-2- карбоновой кислоты
1.61 гидразид А’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-5- [2-(3-хинолил)этинил]тиофен-2- карбоновой кислоты
1.62 гидразид А’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-3- [2-(3-хинолил)этинил]пиразол-4- карбоновой кислоты
1.63 гидразид N ’-(2-Хлор-6-метилбензоил)-2- [2-(3-хинолил)этинил]тиазол-5- карбоновой кислоты гидразид
1.64 2-Χπορ-6-Μ6ΤΗπ-Υ-[4-ΜβτΗπ-3-[2-(3- хинолил)этинил]- тиобензоил]бензгидразид
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) путем конденсации гидразида формулы (III) с диарилацетиленовым соединением формулы (II), где Р, О. X, Υ, Κι и К2 определены ранее для соединения формулы (I), а Ь представляет собой уходящую группу и обозначен ниже в схеме 1.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Р выбрано из 5-14-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и кольцо О выбрано из арильного кольца с 6-10 атомами углерода или 5-10-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, необязательно кольцо Р и кольцо О замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3;
    К| выбран из водорода или -С4-6алкила и К2 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где арильное кольцо содержит 6-10 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-10-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и необязательно замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3;
    X и Υ независимо выбраны из группы, включающей С=О и С=8;
    К3, если замещен на Р, выбран из группы, состоящей из галогена и С1-8алкила;
    К3, если замещен на О- выбран из группы, состоящей из галогена, С1-8алкила и О-С1-8алкила;
    К3, если замещен на К2, выбран из группы, включающей галоген, -ΝΟ2, -Ν3, -С1-8алкил, -(С1-4алкил)гетероциклоалкил, содержащий 5-6 кольцевых атомов с одним или двумя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, -О-С1-8алкил, -С1-8галогеналкил, -арил, гетероарил или -(С4-4алкил)гетероарильную группу, где арильное кольцо содержит 6-10 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-10-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, где каждая из вышеупомянутых К3 групп необязательно может быть замещена одной группой, выбранной из группы, включающей С1-4алкил, галоген и -8Ο2ΝΉ2.
  2. 2. Соединение по п.1, где кольцо Р выбрано из пиридина, тиофена, пиразола, тиазола, хинолина, бензотиазола, пиразина, пиримидина, хиноксалина, хиназолина, имидазо[1,2-а]пиразина, имидазо[1,2а]пиридазина, имидазо[1,2-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиримидина, пиридо[2,3-Ь]пиразина, циннолина, фталазина и кольцо О выбрано из фенила, нафтила, пиридина, тиофена, пиразола, тиазола, хинолина, бензотиазола, пиразина, пиримидина, хиноксалина, хиназолина, имидазо[1,2-а]пиразина, имидазо[1,2а]пиридазина, имидазо[1,2-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиримидина, пиридо[2,3-Ь]пиразина, циннолина, фталазина, при этом необязательно кольцо Р и кольцо О замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К! представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где К2 выбран из арила, гетероарила, где арильное кольцо содержит 6 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-6-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, и необязательно замещены одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3.
    - 49 024194
  5. 5. Соединение по п.4, где К2 представляет собой арил или гетероарильное кольцо, выбранные из фенила, пиридина, тиофена или пиразола, необязательно замещенные одним или несколькими идентичными или различными радикалами К3.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где и X, и Υ представляют собой С=О.
  7. 7. Соединение по пп.1-5, где X представляет собой С=8, а Υ представляет собой С=О.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К3, если замещен на К2, выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -Ν3, -С!-4алкила, -ОМе, -СР3, -(С!-4алкил)гетероциклоалкила, содержащего 5-6 кольцевых атомов с одним или двумя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν, арильную группу, гетероарильную группу или -(С1-4алкил)гетероарильную группу, где арильное кольцо содержит 6 атомов углерода, а гетероарильное кольцо содержит 5-членную кольцевую систему с 1-4 гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из О, 8 и Ν; где каждая из вышеупомянутых К3 групп необязательно может быть замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из С1-4алкила.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1, где X и Υ представляют собой С=О; Κι представляет собой водород; К2 и кольцо О представляют собой арил или гетероарил, а кольцо Р представляет собой гетероарил.
  10. 10. Соединение формулы (I), выбранное из группы, включающей
    2.4.6- трихлор-№-[4-метил-3-[2-(3-хинолил)этинил]бензоил]бензгидразид, №-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3-[2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид, №-(2-йод-6-метилбензоил)-4-метил-3-[2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид, №-(2,6-дихлорбензоил)-4-метил-3 -[2-(3 -хинолил)этинил] бензгидразид, №-(2-фтор-6-метилбензоил)-4-метил-3-[2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид,
    2.4.6- трихлор-№-[3 -[2-(2-имидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)этинил] -4-метилбензоил] бензгидразид, №-(2-хлор-6-метилбензоил)-3-[2-(имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)этинил] -4-метилбензгидразид, №-(2-хлор-6-метилбензоил)-3-[2-(имидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)этинил] -4-метилбензгидразид, №-[2-фтор-6-(трифторметил)бензоил]-4-метил-3-[2-(3-хинолил)этинил]бензгидразид, №-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3-[2-(хиноксалин-2-ил)этинил]бензгидразид, №-(2,6-дихлорбензоил)-4-метил-3-[(имидазо(1,2-Ь)пиридазин-3-ил)этинил]бензгидразид, №-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-метил-3-[2-(6-фтор-3-хинолил)этинил]бензгидразид, №-(2-хлор-6 -фторбензоил) -4 -метил-3 -[2-(3 -хинолил)этинил] бензгидразид, или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201370166A 2011-01-21 2012-01-23 Содержащие диарилацетиленгидразид ингибиторы тирозинкиназы EA024194B8 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN184MU2011 2011-01-21
PCT/GB2012/050132 WO2012098416A1 (en) 2011-01-21 2012-01-23 Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201370166A1 EA201370166A1 (ru) 2014-05-30
EA024194B1 true EA024194B1 (ru) 2016-08-31
EA024194B8 EA024194B8 (ru) 2016-11-30

Family

ID=45540888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370166A EA024194B8 (ru) 2011-01-21 2012-01-23 Содержащие диарилацетиленгидразид ингибиторы тирозинкиназы

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9024021B2 (ru)
EP (1) EP2665709B1 (ru)
JP (1) JP5905028B2 (ru)
KR (1) KR101892574B1 (ru)
CN (1) CN103502217B (ru)
AU (1) AU2012208388C1 (ru)
BR (1) BR112013018212B1 (ru)
CA (1) CA2825367C (ru)
EA (1) EA024194B8 (ru)
ES (1) ES2608829T3 (ru)
MX (1) MX336051B (ru)
WO (1) WO2012098416A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4238566A1 (en) 2012-05-02 2023-09-06 Georgetown University Treating amyotrophic lateral sclerosis with tyrosine kinase inhibitors
CN103664787B (zh) * 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
GB2518873A (en) * 2013-10-03 2015-04-08 Agency Science Tech & Res Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof
KR20160110357A (ko) 2013-11-15 2016-09-21 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 Ｅｂｎａ１ 억제제 및 그의 사용 방법
SG11201708820TA (en) 2015-05-14 2017-11-29 Wistar Inst Ebna1 inhibitors and methods using same
CN107709300A (zh) * 2015-05-18 2018-02-16 太阳医药高级研究有限公司 新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔
EP3418275B1 (en) * 2016-02-16 2021-03-17 Korea Institute of Science and Technology Novel 2,3,5-substituted thiophene compound as protein kinase inhibitor
EA037697B1 (ru) * 2016-06-02 2021-05-12 Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед Лечение болезни паркинсона
US10849887B2 (en) 2016-06-02 2020-12-01 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Treatment of Parkinson's disease
WO2018167803A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel amorphous dispersion of cyclopropanecarboxylic acid (5-{5-[ n'-(2-chloro-6-methylbenzoyl) hydrazinocarbonyl] -2-methyl-phenylethynyl}-pyridin-2-yl) amide
MA47793A (fr) 2017-03-15 2020-01-22 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Nouvelle dispersion amorphe d'hydrazide n'- (2-chloro-6-méthyl-benzoyl) d'acide 4-méthyl-3-quinoline-3-yléthynyle-benzoïque
CN112543634A (zh) 2018-05-17 2021-03-23 威斯达研究所 Ebna1抑制剂晶体形式及其制备和使用方法
AU2020292703A1 (en) 2019-06-11 2022-01-27 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Treatment for synucleinopathies
CA3162405A1 (en) * 2019-12-26 2021-07-01 Xiangyang Chen Crystalline forms of (s) -1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- ( (3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -5- (methylamino) -1h-pyrazole-4-carboxamide
US20230295153A1 (en) 2020-02-28 2023-09-21 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation 3-((8-((1h-pyrazol-4-yl)amino)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethinyl)-n-phenylbenzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of cancer
JP2023536440A (ja) 2020-07-31 2023-08-25 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド アルツハイマー病の治療のためのｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジド
TW202317530A (zh) 2021-06-29 2023-05-01 日商住友化學股份有限公司 雜環化合物及含有其之組成物之抗藥性有害節肢動物防除方法
WO2024042483A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Methods of treating chronic myeloid leukemia using the tyrosine kinase inhibitor vodobatinib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1314723A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-28 Warner-Lambert Company Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2007075869A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ID30460A (id) 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
SI1973545T1 (sl) * 2005-12-23 2013-04-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Spojine bicikličnega heteroarila
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2009100536A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1314723A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-28 Warner-Lambert Company Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2007075869A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012208388C1 (en) 2017-04-27
AU2012208388A1 (en) 2013-08-22
US20130296557A1 (en) 2013-11-07
KR20140016889A (ko) 2014-02-10
JP2014510037A (ja) 2014-04-24
CA2825367C (en) 2018-09-25
AU2012208388A2 (en) 2013-08-22
EP2665709B1 (en) 2016-12-07
BR112013018212A2 (pt) 2020-12-29
WO2012098416A1 (en) 2012-07-26
CN103502217A (zh) 2014-01-08
BR112013018212B1 (pt) 2021-12-14
CN103502217B (zh) 2015-11-25
ES2608829T8 (es) 2017-04-27
EP2665709A1 (en) 2013-11-27
MX2013008296A (es) 2014-03-21
JP5905028B2 (ja) 2016-04-20
ES2608829T3 (es) 2017-04-17
EA024194B8 (ru) 2016-11-30
US9024021B2 (en) 2015-05-05
KR101892574B1 (ko) 2018-08-28
CA2825367A1 (en) 2012-07-26
AU2012208388B2 (en) 2017-01-05
EA201370166A1 (ru) 2014-05-30
MX336051B (es) 2016-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024194B1 (ru) Содержащие диарилацетиленгидразид ингибиторы тирозинкиназы
TWI429644B (zh) 調控ｗｎｔ訊號傳導路徑之組合物及方法
KR101656382B1 (ko) 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
JP2016518328A (ja) 癌治療のための化合物
TW202039489A (zh) Mat2a之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法
EP3004109A1 (en) Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
JP2009530288A (ja) 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
KR20120034729A (ko) 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법
JP2015524448A (ja) アルキニルへテロ芳香環化合物及びその応用
EP3936504A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives, preparation method therefor and use thereof
KR101789430B1 (ko) Smo 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
KR20140014104A (ko) 치환된 이미다조퀴놀린 유도체
JP2020523348A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物
KR20180054858A (ko) 이중 dyrk1/clk1 억제제로서의 신규한 이미다조[4,5-b]피리딘 유도체
Cee et al. Alkynylpyrimidine amide derivatives as potent, selective, and orally active inhibitors of Tie-2 kinase
CN103214481B (zh) 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
WO2022237676A1 (zh) Shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
JP2007513967A (ja) 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
CN110835336A (zh) 含氧杂环取代唑类化合物及其用途
US6448272B1 (en) Myt1 kinase inhibitors
JP2004532241A (ja) 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体
US20180244695A1 (en) Quinoline derivative, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
AU2012203023C1 (en) N-(hetero)aryl, 2- (hetero)aryl-substituted acetamides for use as Wnt signaling modulators
Schenone et al. Src Kinase Inhibitors: An update on patented compounds
KR20230168982A (ko) 페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물