TWI429644B - 調控ｗｎｔ訊號傳導路徑之組合物及方法 - Google Patents

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Description

調控WNT訊號傳導路徑之組合物及方法
本發明係關於一種調控Wnt訊號傳導路徑之組合物及方法。
本申請案主張2009年3月2日申請之美國臨時申請案第61/156,599號及2009年9月23日申請之美國臨時申請案第61/245,187號之權利，其各者皆以全文引用的方式併入本文中。
Wnt基因家族編碼一大類與Int1/Wnt1原致癌基因及果蠅無翅基因(「Wg」)(果蠅Wnt1同源基因)有關之分泌蛋白(Cadigan等人，(1997) Genes & Development 11:3286-3305)。Wnt表現於各種組織及器官中且在許多發育過程中具有重要作用，包括果蠅分節；線蟲(C. elegans)內胚層發育；及哺乳動物中確立四肢極性、神經脊分化、腎臟形態發生、性別確定及腦發育(Parr等人，(1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528)。Wnt路徑為動物發育(胚胎發生期間與成熟有機體中)之主要調節器(Eastman等人，(1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240；Peifer等人，(2000) Science 287: 1606-1609)。
Wnt訊號係由Frizzled(「Fz」)家族之七個跨膜域受體傳導(Bhanot等人，(1996) Nature 382:225-230)。Wnt配位體結合Fzd，且藉此活化細胞質蛋白質Dishevelled(人類及小鼠中之Dvl-1、2及3)(Boutros等人，(1999) Mech Dev 83:27-37)且使LRP5/6磷酸化。由此產生訊號防止犰狳蛋白(Armadillo)/β-索烴素之磷酸化及降解，又從而使β-索烴素穩定(Perrimon(1994) Cell 76:781-784)。該穩定由Dvl與軸蛋白(axin)結合所引起(Zeng等人，(1997) Cell 90:181-192)，軸蛋白為一種支架蛋白，其使包括GSK3、APC、CK1及β-索烴素之各種蛋白質聚集在一起形成β-索烴素破壞複合物。
無翅型(Wnt)Frizzled蛋白受體路徑涉及攜有與原發癌相關之多形性的重要調節基因。在下游訊號傳導過程中，胞內β-索烴素積聚、移位至細胞核中，且隨後藉由與其他轉錄因子複合來增強基因表現(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31:56-62(2001))。缺乏Wnt訊號時，游離胞內β-索烴素被併入由軸蛋白、腺瘤性息肉(APC)基因產物及肝糖合成酶激酶(GSK)-3β組成之複合物中。GSK-3β使軸蛋白、APC及β-索烴素發生結合性磷酸化可為β-索烴素指定泛素路徑且指定β-索烴素由蛋白酶體降解(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31:56-62(2001)；Matsuzawa等人，Mol Cell, 7:915-926(2001))。
Disheveled(Dvl)為位於frizzled受體下游及β-索烴素上游的Wnt訊號傳導正向介體。GSK-3使Wnt路徑中之若干蛋白質磷酸化且有助於β-索烴素之下游調節。APC基因突變為偶發性與遺傳性結腸直腸腫瘤形成之引發事件。APC突變體與腫瘤形成相關，因為該異常蛋白為Wnt訊號傳導級聯不可分割的部分。蛋白質產物含有若干充當β-索烴素結合位點及降解位點之功能域。發生於β-索烴素胺基端區段之突變通常與磷酸化依賴性、泛素介導之降解有關且因此使β-索烴素穩定。當穩定之細胞質索烴素積聚時，其移位至細胞核，與調控諸如c-myc之致癌基因表現的Tcf/Lef高遷移類轉錄因子相互作用。
已知Wnt/β-索烴素訊號傳導可提高各種細胞類型之細胞存活(Orford等人，J Cell Biol, 146:855-868(1999)；Cox等人，Genetics, 155:1725-1740(2000)；Reya等人，Immunity, 13:15-24(2000)；Satoh等人，Nat Genet, 24:245-250(2000)；Shin等人，Journal of Biological Chemistry, 274:2780-2785(1999)；Chen等人，J Cell Biol, 152:87-96(2001)；Ioannidis等人，Nat Immunol, 2:691-697(2001))。亦咸信Wnt訊號傳導路徑與腫瘤發展及/或進程相關(Polakis等人，Genes Dev, 14:1837-1851(2000)；Cox等人，Genetics, 155:1725-1740(2000)；Bienz等人，Cell, 103:311-320(2000)；You等人，J Cell Biol, 157:429-440(2002))。Wnt訊號傳導路徑之異常活化與各種人類癌症相關，該等癌症與c-Myc過度表現或擴增有關(Polakis等人，Genes Dev, 14:1837-1851(2000)；Bienz等人，Cell, 103:311-320(2000)；Brown等人，Breast Cancer Res, 3:351-355(2001)；He等人，Science, 281:1509-1512(1998)；Miller等人，Oncogene, 18:7860-7872(1999))。此外，c-Myc經鑑定為結腸直腸癌細胞中β-索烴素/Tcf之轉錄靶之一(He等人，Science, 281:1509-1512(1998)；de La Coste等人，Proc Natl Acad Sci USA, 95:8847-8851(1998)；Miller等人，Oncogene, 18:7860-7872(1999)；You等人，J Cell Biol, 157:429-440(2002))。
因此，需要調控Wnt訊號傳導路徑之藥劑及方法，藉此治療、診斷、預防及/或改善與Wnt訊號傳導相關之病症。
本發明係關於調控Wnt訊號傳導路徑之組合物及方法。
在一態樣中，本發明提供一種具有式(1)或(2)之化合物：
或其生理學上可接受之鹽，其中：環E為視情況經取代之芳基或雜芳基；A1 及A2 獨立地為C1-5 雜環、喹啉基或選自以下之雜芳基：
及其中A1 及A2 之任何雜環可視情況經-LC(O)R10 取代；其中氮可視情況經氧化(參見例如表1之化合物156)。
B為苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，其各視情況經1-3個R6 基團取代；X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為CR7 或N；Y為苯基或含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基；Z為芳基、C1-5 雜環或含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基；Y及Z各視情況經1-3個R6 基團取代；R1 及R5 獨立地為H或C1-6 烷基；R2 及R3 獨立地為H、C1-6 烷基或鹵基；R4 為鹵基、氰基、C1-6 烷氧基或視情況經鹵基、烷氧基或胺基取代之C1-6 烷基；R6 為氫、鹵基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R10 、-C(O)NR8 R9 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代；鹵基、CN、-L-W、NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)OR10 、-L-C(O)NR8 R9 、OR10 、-L-S(O)2 R10 或-L-S(O)2 NR8 R9 ；R7 為H、鹵基、C1-6 烷氧基、-L-S(O)2 R10 、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基(視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代)；NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)NR8 R9 、OR10 、-L-S(O)2 R10 或-L-S(O)2 NR8 R9 ；R8 及R9 獨立地為H、-L-W或各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R8 及R9 連同與其連接之原子可形成環；R10 為H、-L-W或各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；L為一鍵或(CR2 )1-4 ，其中R為H或C1-6 烷基；W為C3-7 環烷基、C1-5 雜環、芳基或雜芳基；m為0-4；n為0-3；且p為0-2；及其溶劑合物、水合物、N-氧化物衍生物或前藥。
在上式(1)中，Y為苯基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各視情況經1-2個R6 基團取代。在其他實例中，Z為苯基、吡啶基、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡唑或1,2,3,6-四氫吡啶，其各視情況經1-2個R6 基團取代。
在一實施例中，本發明提供一種式(3)化合物：
其中R1 、R2 、R3 、X1 、X2 、X3 、X4 、A2 及R6 係如上所定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式(4)化合物：
其中R1 、R2 、R3 、X1 、X2 、X3 、X4 、A1 及Z係如上所定義。
在上述式(1)、(2)、(3)或(4)之任一者中，A1 及A2 獨立地為嗎啉基、哌嗪基、喹啉基、、或選自以下基團之雜芳基：
及其中A1 及A2 之任何雜環可視情況經-C(O)CH3 取代；其中R4 及n係如上所定義。
在一些實例中，上述式(1)、(2)、(3)或(4)任一者中之環E為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各視情況經R7 取代，其中R7 係如上所定義。在特定實例中，R7 可為H、鹵基、氰基或視情況經鹵化之C1-6 烷基。
在又一實施例中，本發明提供一種式(5)化合物：
其中A1 為經-C(O)CH3 取代之哌嗪基、或選自以下：
及環E為苯基或X1 、X2 、X3 及X4 之一為N且其餘為CR7 ；X5 、X6 、X7 及X8 之一為N且其餘為CR11 ；Z為各含有1-2個氮雜原子之6員雜環或6員雜芳基，且其各視情況經1-2個R6 基團取代；R1 、R2 及R3 為H或C1-6 烷基；R4 及R6 獨立地為氫、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、-C(O)NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)OR10 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；R10 為C1-6 烷基或-L-W；L為一鍵或(CR2 )1-4 ，其中R為H或C1-6 烷基；W為C3-7 環烷基；R7 及R11 獨立地為H、鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、或視情況經鹵化之C1-6 烷基；且m及n獨立地為0-1。
在另一實施例中，關於式(5)，A1 為經-C(O)CH3 取代之哌嗪基、或選自以下：
及環E為苯基或X1 、X2 、X3 及X4 之一為N且其餘為CR7 ；X5 、X6 、X7 及X8 之一為N且其餘為CR11 ；Z為各含有1-2個氮雜原子之6員雜環或6員雜芳基，且其各視情況經1-2個R6 基團取代；R1 、R2 及R3 為H或C1-6 烷基；R4 及R6 獨立地為氫、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、-C(O)NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)OR10 、視情況經鹵基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；R10 為C1-6 烷基或-L-W；L為一鍵或(CR2 )1-4 ，其中R為H或C1-6 烷基；W為C3-7 環烷基；R7 及R11 獨立地為H、鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、或視情況經鹵化之C1-6 烷基；且m及n獨立地為0-2。
在一些實例中，式(5)中之R10 為C1-6 烷基。在其他實例中，式(5)中之Z為含有2個氮雜原子之6員雜芳基或含有2個氮雜原子之6員C4 雜環。在其他實例中，X1 、X2 、X3 及X4 之一為N且其餘為CR7 。
在又一實施例中，本發明提供一種式(6)化合物：
其中X1 、X2 、X3 及X4 係選自N及CR7 ；X5 、X6 、X7 及X8 之一為N且其餘為CH；X9 係選自N及CH；Z係選自苯基、吡嗪基、吡啶基及哌嗪基；其中Z之各苯基、吡嗪基、吡啶基或哌嗪基視情況經R6 基團取代；R1 、R2 及R3 為氫；m為1；R4 係選自氫、鹵基、二氟甲基、三氟甲基及甲基；R6 係選自氫、鹵基及-C(O)R10 ；其中R10 為甲基；且R7 係選自氫、鹵基、氰基、甲基及三氟甲基。
在上述式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之任一者中，R1 、R2 及R3 可為H。在其他實例中，R4 及R6 係獨立地選自氫、鹵基、三氟甲基、甲基及-C(O)CH3 。
本發明化合物之實例包括(但不限於)：4-(5-{2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯、N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(喹啉-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-(喹啉-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-(6-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-(吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[4-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[4-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺、N-(異喹啉-3-基)-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、2-[4-(吡啶-4-基)苯基]-N-(喹啉-2-基)乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基吡啶-2-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-乙基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙醯胺、2-[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺、N-[4-(4-甲氧苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[4-(3,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、N-(5-苯基吡啶-2-基)-2-[4-(噠嗪-4-基)苯基]乙醯胺、N-[5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[5-(3-甲氧苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[5-(2-甲氧苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[5-(4-甲氧苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基吡嗪-2-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺、N-[5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-三氟甲基)苯基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-苯基噠嗪-3-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基苯基)乙醯胺、2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(2-苯基嘧啶-5-基)乙醯胺、2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺、N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-[4-(噠嗪-4-基)苯基]乙醯胺、N-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-{5-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-基}-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]乙醯胺、N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(噠嗪-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基嘧啶-2-基)乙醯胺、N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基-2-[4-(吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(噠嗪-4-基)苯基]-N-[4-(吡啶-3-基)苯基]乙醯胺、N-(6-苯基噠嗪-3-基)-2-[4-(噠嗪-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[4-(噠嗪-4-基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、2-[3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基]乙醯胺、N-[5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基]-2-[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺、N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-[6-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、4-(5-{2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸甲酯、N-[6-(1-甲磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺、2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(5-苯基嘧啶-2-基)乙醯胺、N-[5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基]-2-[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、4-(5-{2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸乙酯、4-(5-{2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸丙-2-基酯、4-(5-{2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺基}吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸1-甲基環丙酯、2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺、N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[4-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺、N-[6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[6-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙醯胺、N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、N-(6-苯基噠嗪-3-基)-2-[6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基]乙醯胺、2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基噠嗪-3-基)乙醯胺及N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺、N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺、N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺、N-(6-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺、4-(5-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯、N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙醯胺、N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺、N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺、N-(2-(3-氟苯基)嘧啶-5-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯、N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺、2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯、2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺、2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺、4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯、2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N-(6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺、2-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺、4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲醯胺、N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(6-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺、2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)乙醯胺、2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(4-(噠嗪-3-基)苯基)乙醯胺、2-(2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物、2',3-二甲基-5-(2-側氧基-2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基胺基)乙基)-2,4'-聯吡啶-1'-氧化物、2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺、N-(5-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、(R)-N-(6-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、(S)-N-(6-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、(S)-N-(6-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、(R)-N-(6-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-((3S,5R)-4-乙醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、4-(6-(2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯、4-(6-(2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、4-(6-(2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸乙酯、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺、2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(4-丙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺、2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、(S)-N-(5-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、(R)-N-(5-(4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、4-(6-(2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸異丙酯、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-3-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(5-氟嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-3-(甲磺醯基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(6-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基苯基)乙醯胺、2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺、2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺、2-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺及2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺，或其生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，化合物具有式(10)或(11)：
或其生理學上可接受之鹽，其中：環E為視情況經取代之芳基或雜芳基；A1 及A2 獨立地為C1-5 雜環、喹啉基或選自以下基團之雜芳基：
其中A1 及A2 之任何雜環可視情況經-LC(O)R10 取代；其中氮可視情況經氧化(參見例如表1之化合物156)。
B為苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，其各視情況經1-3個R6 基團取代；X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為CR7 或N；Y為苯基或含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基；Z為芳基、C1-5 雜環或含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基；Y及Z各視情況經1-3個R6 基團取代；R1 及R5 獨立地為H或C1-6 烷基；R2 及R3 獨立地為H、C1-6 烷基或鹵基；R4 為鹵基、氰基、C1-6 烷氧基或視情況經鹵基、烷氧基或胺基取代之C1-6 烷基；R6 為氫、鹵基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R10 、-C(O)NR8 R9 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代；鹵基、CN、-L-W、NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)OR10 、-L-C(O)NR8 R9 、OR10 、-L-S(O)2 R10 或-L-S(O)2 NR8 R9 ；R7 為H、鹵基、C1-6 烷氧基、-L-S(O)2 R10 、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基(視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代)；NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)NR8 R9 、OR10 、-L-S(O)2 R10 或-L-S(O)2 NR8 R9 ；R8 及R9 獨立地為H、-L-W或各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R8 及R9 連同與其連接之原子可形成環；R10 為H、-L-W或各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；L為一鍵或(CR2 )1-4 ，其中R為H或C1-6 烷基；W為C3-7 環烷基、C1-5 雜環、芳基或雜芳基；m為0-4；n為0-3且p為0-2，及其溶劑合物、水合物、n-氧化物衍生物或前藥。
在另一實施例中，式10及11之化合物係選自由以下組成之群：N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(噠嗪-4-基)苯基)乙醯胺、2-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(噠嗪-3-基)苯基)乙醯胺、2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)乙醯胺、2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺、2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-6-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺、2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)乙醯胺及N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氰基-2'-甲基-3,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供包含具有式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之化合物及生理學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供抑制細胞中Wnt訊號傳導之方法，其包含使有效量之具有式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之化合物或其醫藥組合物與細胞接觸。
在另一態樣中，本發明提供抑制細胞中豪豬基因(Porcupine gene)之方法，其包含使有效量之具有式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之化合物或其醫藥組合物與細胞接觸。
本發明亦提供治療、改善或預防哺乳動物所罹患之Wnt介導病症的方法，其包含將治療有效量之具有式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之化合物或其醫藥組合物視情況與第二種治療劑組合投與該哺乳動物。或者，本發明提供具有式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之化合物視情況與第二種治療劑組合的用途，係用於製造供治療Wnt介導病症的藥物。
本發明之化合物可投與例如罹患Wnt介導病症的哺乳動物，該病症選自瘢痕瘤、纖維化，諸如皮膚纖維化、特發性肺纖維化、腎間質纖維化及肝臟纖維化；蛋白尿、腎臟移植排斥、骨關節炎、帕金森氏症(Parkinson's disease)、囊樣黃斑部水腫(CME)，諸如葡萄膜炎相關CME；視網膜病變，諸如糖尿病性視網膜病變或早產兒視網膜病變；黃斑退化及與異常Wnt訊號傳導活性相關之細胞增殖病。
在特定實例中，本發明化合物可單獨或與化學治療劑組合用於治療細胞增殖病，其包括(但不限於)結腸直腸癌、乳癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、基底細胞癌、黑色素瘤、頭頸癌、子宮頸癌及前列腺癌。
定義
「烷基」係指一部分及作為其他基團(例如經鹵基取代之烷基及烷氧基)之結構元素，且可為直鏈或分支鏈。如本文所用之視情況經取代之烷基、烯基或炔基可視情況經鹵化(例如CF3 )，或其中一或多個碳可經雜原子(諸如NR、O或S)取代或置換，例如-OCH2 CH2 O-、烷硫基、硫代烷氧基、烷胺基等。
如本文所用之「碳環」係指含有碳原子之飽和或部分不飽和環、單環、稠合雙環或橋聯多環，其可視情況經例如=O取代。碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙烯、環己酮等。
如本文所用之「雜環」係如上述碳環所定義，其中一或多個環碳為雜原子。舉例而言，雜環可含有N、O、S、-N=、C(O)(參見例如表1化合物141)、-S-、-S(O)、-S(O)2 -或-NR-，其中R可為氫、C1-4 烷基或保護基。雜環之實例包括(但不限於)N-嗎啉基(morpholino)、吡咯啶基、吡咯啶基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。
如本文中所用，任何取代基(例如CH2 )中之H原子涵蓋所有適合之同位素變化，例如H、2 H及3 H。
「Wnt蛋白」為Wnt訊號傳導路徑組份之配體，其與Frizzled受體結合以活化Wnt訊號傳導。Wnt蛋白之特定實例包括至少19個成員，包括：Wnt-1(參考序列：NM_005430)、Wnt-2(參考序列：NM_003391)、Wnt-2B(Wnt-13)(參考序列：NM_004185)、Wnt-3(參考序列：NM_030753)、Wnt3a(參考序列：NM_033131)、Wnt-4(參考序列：NM_030761)、Wnt-5A(參考序列：NM_003392)、Wnt-5B(參考序列：NM_032642)、Wnt-6(參考序列：NM_006522)、Wnt-7A(參考序列：NM_004625)、Wnt-7B(參考序列：NM_058238)、Wnt-8A(參考序列：NM_058244)、Wnt-8B(參考序列：NM_003393)、Wnt-9A(Wnt-14)(參考序列：NM_003395)、Wnt-9B(Wnt-15)(參考序列：NM_003396)、Wnt-10A(參考序列：NM_025216)、Wnt-10B(參考序列：NM_003394)、Wnt-11(參考序列：NM_004626)、Wnt-16(參考序列：NM_016087)。雖然各成員具有不同程度的序列一致性，但其各含有23-24個顯示高度保守間距的保守半胱胺酸殘基(McMahon,AP等人，Trends Genet. 8: 236-242(1992)；Miller J R.,Genome Biol . 3(1): 3001.1-3001.15(2002))。出於本發明之目的，Wnt蛋白及其活性變異體為結合Frizzled ECD或該Frz ECD之CRD組份之蛋白質。
「Wnt介導病症」為以異常Wnt訊號傳導為特徵之病症、病狀或疾病病況。在一特定態樣中，異常Wnt訊號傳導為懷疑病變細胞或組織中Wnt訊號傳導之程度超過類似無病變細胞或組織中Wnt訊號傳導之程度。在一特定態樣中，Wnt介導病症包括癌症。
術語「癌症」係指哺乳動物之生理病狀，其典型特徵為調節異常之細胞生長/增殖。癌症之實例包括(但不限於)：癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤及白血病。更特定之癌症實例包括(但不限於)：慢性淋巴球性白血病(CLL)、肺癌(包括非小細胞肺癌(NSCLC))、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、結腸直腸癌、腸類癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、肝臟(肝細胞)癌、肝母細胞瘤、食道癌、肺腺癌、間皮瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、頭頸鱗狀細胞癌、青少年鼻咽血管纖維瘤、脂肉瘤、甲狀腺癌、黑色素瘤、基底細胞癌(BCC)、神經管胚細胞瘤及硬纖維瘤。
「治療」或「緩解」係指治療性處理及預防性措施，其中目標為預防或減緩(減輕)靶病理疾病或病狀或病症。需要治療者包括已患病者以及易患病者或欲預防病症者。當Wnt介導病症為癌症時，若患者根據本發明方法接受治療量之Wnt拮抗劑後顯示可觀察及/或可量測之以下一或多者之減少或消失，則該個體或哺乳動物「治療」成功或顯示減小之腫瘤負荷：癌細胞數目減少或癌細胞消失；腫瘤尺寸減小；癌細胞浸潤至周邊器官(包括癌症擴散至軟組織及骨骼)被抑制；腫瘤轉移被抑制；腫瘤生長在某種程度上被抑制及/或一或多種與特定癌症相關之症狀在某種程度上緩解；發病率及死亡率減少及生活品質改善。就Wnt拮抗劑可預防癌細胞生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可為細胞生長抑制劑及/或細胞毒性劑。患者亦可感知此等病徵或症狀之減輕。
「哺乳動物」係指歸類為哺乳動物之任何動物，包括人類、家畜及農畜以及動物園動物、運動型動物或寵物，諸如狗、貓、牛、馬、綿羊、豬、山羊、兔等。在某些實施例中，哺乳動物為人類。
與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)及以任何順序連續投與。
如本文所用之術語「醫藥組合」係指由混合或組合活性成份獲得之產物且包括活性成份之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂例如式(1)化合物及輔劑之活性成份均以單個實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂例如式(1)化合物及輔劑之活性成份均作為獨立實體同時、並行或無特定時間限制而依序投與患者，其中該投藥在患者體內提供治療有效量之活性成份。後者亦應用於混合療法，例如投與三種或三種以上活性成份。
如本文中所用之「載劑」包括醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑，其在所用劑量及濃度下，對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒。通常，生理上可接受之載劑為pH緩衝水溶液。生理上可接受之載劑實例包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS。
化合物(例如Wnt拮抗劑)之「有效量」為足以實現特定目的之量。「有效量」可憑經驗且可針對所述目的以常規方式判定。
術語「治療有效量」係指Wnt拮抗劑有效「治療」個體或哺乳動物之Wnt介導病症的量。在癌症狀況下，治療有效量之藥物可減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即，在某種程度上減緩或中止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上緩解一或多種與癌症相關之症狀。參見本文中「治療」之定義。就藥物可預防癌細胞生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可為細胞生長抑制劑及/或細胞毒性劑。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括；烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN環磷醯胺；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲密胺(altretamine)、三伸乙基密胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)及三羥甲基密胺(trimethylolomelamine)；多聚乙醯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；Δ-9-四氫大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol，MARINOL))；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康(topotecan)(HYCAMTIN)、CPT-11(伊諾替康(irinotecan，CAMPTOSAR)、乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、斯考普萊叮(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利斯塔叮(callystatin)；CC-1065(包括其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin))；足葉草毒素(podophyllotoxin)；足葉草酸(podophyllinic acid)；替尼泊甙(teniposide)；念珠藻環肽(cryptophycin)(尤其念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；沙考的汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、鹽酸二氯甲二乙胺氧化物(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及拉甯司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如刺孢黴素(calicheamicin)，尤其刺孢黴素γ1I及刺孢黴素ωI1(參見例如Agnew,Chem Intl. Ed. Engl.,33:183-186(1994))；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；埃斯波黴素(esperamicin)；以及新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、克拉斯米辛(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、奧斯拉米辛(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、克羅米辛(chromomycinis)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN阿黴素(doxorubicin)(包括N-嗎啉基-阿黴素(morpholino-doxorubicin)、氰基-N-嗎啉基-阿黴素(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-N-吡咯啉基-阿黴素(2-pyrrolino-doxorubicin)及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄性激素，諸如二甲睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；伊利盧拉(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗利散(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；乙環氧啶(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多醣(lentinan)；羅尼達寧(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及美登木素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；硝拉維林(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多醣複合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴菌素(rhizoxin)；西佐糖(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙基胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、弗納庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)(ELDISINE，FILDESIN)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(「Ara-C」)；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如TAXOL太平洋紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANETM (不含十六醇聚氧乙烯醚、白蛋白經工程改造之太平洋紫杉醇奈米微粒調配物)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il1.)及TAXOTERE多西他賽(doxetaxel)(Rhne-Poulenc Rorer,Antony,France)；克羅南布(chloranbucil)；吉西他濱(gemcitabine)(GEMZAR)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)(VELBAN)；鉑；依託泊苷(etoposide，VP-l6)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)(ONCOVIN)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；盧考弗文(leucovovin)；長春瑞賓(vinorelbine)(NAVELBINE)；小藍莓(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine，DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)(XELODA)；以上任一種治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩種或兩種以上治療劑之組合，諸如CHOP(環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼與潑尼松龍(prednisolone)之組合療法之縮寫)及FOLFOX(奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及盧考弗文組合治療方案之縮寫)。
此外，「化學治療劑」可包括抗激素劑，其作用為調節、減少、阻斷或抑制可促進癌生長之激素的效應，且通常呈系統性或全身性治療之形式。其可為激素本身。實例包括抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如它莫西芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX它莫西芬)、EVISTA雷洛西芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基它莫西芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬鹽酸鹽(keoxifene)、LY117018、歐納氏酮(onapristone)及FARESTON托瑞米芬(toremifene)；抗黃體酮；雌激素受體減量調節劑(ERD)；具有抑制或制止卵巢之功能的藥劑，例如黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑，諸如LUPRON及ELIGARD醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)及曲特瑞林(tripterelin)；其他抗雄性激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)；以及抑制芳香酶的芳香酶抑制劑(芳香酶可調節腎上腺中之雌激素產生)，諸如4(5)-咪唑、氨魯米特、MEGASE醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、AROMASIN依西美坦(exemestane)、弗米斯坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR伏氯唑(vorozole)、FEMARA來曲唑(letrozole)及ARIMIDEX阿那曲唑(anastrozole)。此外，該定義之化學治療劑包括：雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)(例如BONEFOS或OSTAC)、DIDROCAL依替膦酸鹽(etidronate)、NE-58095、ZOMETA唑來膦酸/唑來膦酸鹽(zoledronic acid/zoledronate)、FOSAMAX阿侖膦酸鹽(alendronate)、AREDIA帕米膦酸鹽(pamidronate)、SKELID替魯膦酸鹽(tiludronate)或ACTONEL利塞膦酸鹽(risedronate)；以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其抑制牽涉異常細胞增殖之訊號傳導路徑中之基因表現的彼等者，諸如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE疫苗及基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN疫苗、LEUVECTIN疫苗及VAXID疫苗；LURTOTECAN拓撲異構酶1抑制劑；ABARELIXrmRH；二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(ErbB-2與EGFR二元酪胺酸激酶小分子抑制劑，亦稱GW572016)；及以上任一治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
本發明係關於調控Wnt訊號傳導路徑之組合物及方法。
在一態樣中，本發明提供一種具有式(1)或(2)之化合物：
或其生理學上可接受之鹽，其中：環E為視情況經取代之芳基或雜芳基；A1 及A2 獨立地為C1-5 雜環、喹啉基或選自以下基團之雜芳基：
及其中A1 及A2 之任何雜環可視情況經-LC(O)R10 取代；B為苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，其各視情況經1-3個R6 基團取代；X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為CR7 或N；Y為苯基或含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基；Z為芳基、C1-5 雜環或含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基；Y及Z各視情況經1-3個R6 基團取代；R1 及R5 獨立地為H或C1-6 烷基；R2 及R3 獨立地為H、C1-6 烷基或鹵基；R4 為鹵基、氰基、C1-6 烷氧基或視情況經鹵基、烷氧基或胺基取代之C1-6 烷基；R6 為氫、鹵基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R10 、-C(O)NR8 R9 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代；鹵基、CN、-L-W、NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)OR10 、-L-C(O)NR8 R9 、OR10 、-L-S(O)2 R10 或-L-S(O)2 NR8 R9 ；R7 為H、鹵基、C1-6 烷氧基、-L-S(O)2 R10 、視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基；NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)NR8 R9 、OR10 、-L-S(O)2 R10 或-L-S(O)2 NR8 R9 ；R8 及R9 獨立地為H、-L-W或各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R8 及R9 連同與其連接之原子可形成環；R10 為H、-L-W或各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；L為一鍵或(CR2 )1-4 ，其中R為H或C1-6 烷基；W為C3-7 環烷基、C1-5 雜環、芳基或雜芳基；m為0-4；n為0-3且p為0-2。
在另一態樣中，Y為苯基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各視情況經1-2個R6 基團取代且R6 係如本發明之揭示內容中所定義。
在另一態樣中，Z為苯基、吡啶基、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡唑或1,2,3,6-四氫吡啶，其各視情況經1-2個R6 基團取代且R6 係如本發明之揭示內容中所定義。
在另一態樣中，A1 及A2 獨立地為嗎啉基、哌嗪基、喹啉基、或選自以下基團之雜芳基：
及其中A1 及A2 之任何雜環可視情況經-C(O)CH3 取代；R4 、m、n及p係如本發明之揭示內容中所定義。
另一態樣為一種式(3)化合物：
其中R1 、R2 、R3 、X1 、X2 、X3 、X4 、A2 及R6 係如本發明之揭示內容中所定義。
另一態樣為一種式(4)化合物：
其中R1 、R2 、R3 、X1 、X2 、X3 、X4 、A1 及Z係如本發明之揭示內容中所定義。
在另一態樣中，環E為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各視情況經R7 取代。
在另一態樣中，R7 為H、鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 或視情況經鹵化之C1-6 烷基。
另一態樣為一種式(5)化合物：
其中A1 為經-C(O)CH3 取代之哌嗪基、或選自：
及環E為苯基或X1 、X2 、X3 及X4 之一為N且其餘為CR7 ；X5 、X6 、X7 及X8 之一為N且其餘為CR11 ；Z為各含有1-2個氮雜原子之6員雜環或6員雜芳基且其各視情況經1-2個R6 基團取代；R1 、R2 及R3 為H或C1-6 烷基；R4 及R6 獨立地為氫、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、-C(O)NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)OR10 、視情況經鹵基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；R10 為C1-6 烷基或-L-W；L為一鍵或(CR2 )1-4 ，其中R為H或C1-6 烷基；W為C3-7 環烷基；R7 及R11 獨立地為H、鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 或視情況經鹵化之C1-6 烷基；且m、n及p獨立地為0-2。
在另一態樣中，A1 為經-C(O)CH3 取代之哌嗪基、或選自：
及且m為0-2；n為0-2；且p為0-1。
在另一態樣中，X1 、X2 、X3 及X4 之一為N且其餘為CR7 。
另一態樣為一種式(6)化合物：
其中X1 、X2 、X3 及X4 係選自N及CR7 ；X5 、X6 、X7 及X8 之一為N且其餘為CH；X9 係選自N及CH；Z係選自苯基、吡嗪基、吡啶基及哌嗪基，其中Z之各苯基、吡嗪基、吡啶基或哌嗪基視情況經R6 基團取代；R1 、R2 及R3 為氫；m為1；R4 係選自氫、鹵基及甲基；R6 係選自氫、鹵基及-C(O)R10 ，其中R10 為甲基；且R7 係選自氫、甲基及三氟甲基。
在另一態樣中，R1 、R2 及R3 為H；且R4 及R6 係獨立地選自氫、鹵基、甲基及-C(O)CH3 。
在上述各式中，任何不對稱碳原子可呈(R)、(S)或(R,S)構型存在。因此，化合物可呈異構體混合物形式或呈純異構體形式存在，例如呈純對映異構體或非對映異構體形式存在。本發明進一步涵蓋本發明化合物之可能互變異構體。
本發明亦包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的所有適合同位素變體。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的同位素變體定義為其中至少一個原子已置換為具有相同原子序數但原子質量與自然界中一般發現之原子質量不同之原子。可併入本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽中的同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮及氧之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、35 S、18 F、36 Cl及123 I。本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽的某些同位素變體(例如合併諸如3 H或14 C之放射性同位素之彼等者)適用於藥物及/或基質組織分布研究。
在特定實例中，可使用易製備且可偵測之2 H、3 H及14 C同位素。在其他實例中，以諸如2 H之同位素取代可產生由較大代謝穩定性導致的特定治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需要量減少。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的同位素變體一般可藉由習知程序使用適合試劑的適當同位素變體製備。化合物之同位素變體可能會改變化合物代謝結果及/或使物理性質(諸如疏水性及其類似性質)發生微小改變。同位素變體可能會增強功效及安全性、增強生物可用性及半衰期、改變蛋白質結合、改變生物分布、增加活性代謝物比例及/或降低反應性或毒性代謝物形成。
本發明亦提供一種抑制細胞中Wnt訊號傳導之方法，其包含使細胞與有效量Wnt拮抗劑接觸。在一實施例中，細胞包含在哺乳動物中且投與量為治療有效量。在一實施例中，Wnt訊號傳導之抑制進一步導致細胞生長之抑制。在另一實施例中，細胞為癌細胞。
使用熟習此項技術者已知之方法量測細胞增殖之抑制。舉例而言，適用於量測細胞增殖之檢定為可購自Promega(Madison,Wis.)之CellTiter-GloTM 發光細胞存活率檢定。該檢定係根據定量存在之ATP(其為代謝活性細胞之指示)測定培養物中活細胞的數目。參見Crouch等人，(1993)J. Immunol. Meth. 160:81-88；美國專利第6,602,677號。該檢定可在96孔或384孔格式中進行，從而可達成自動高產量篩檢(HTS)。參見Cree等人，(1995)AntiCancer Drugs 6:398-404。該檢定程序涉及直接向培養細胞中添加單一試劑(CellTiter-Glo試劑)。由此引起細胞溶解且生成藉由螢光素酶反應產生之發光訊號。發光訊號與ATP存在之量成比例，而ATP存在之量與培養物中存在之活細胞數目成正比。可由光度計或CCD相機成像裝置來記錄數據。發光輸出係以相對光單位(RLU)表示。細胞增殖之抑制亦可使用此項技術中已知之群落形成檢定來量測。
此外，本發明提供治療哺乳動物所罹患之Wnt介導病症的方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之Wnt拮抗劑。在一實施例中，該病症為與Wnt訊號傳導表現活性異常(例如增加)相關之細胞增殖病。在另一實施例中，該病症由Wnt蛋白質表現增加所引起。在又一實施例中，細胞增殖病為癌症，諸如結腸癌、結腸直腸癌、乳癌；與各種HSC相關性病症有關之癌症，諸如白血病及各種其他血液相關癌症；及與神經元增生病有關之癌症，包括腦腫瘤，諸如神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、許旺氏細胞瘤(Schwannomas)、垂體瘤、原始神經外胚層瘤(PNET)、髓質母細胞瘤、顱咽管瘤、松果體區腫瘤及皮膚癌，包括基底細胞癌及鱗狀細胞癌。
藉由投與Wnt拮抗劑治療細胞增殖病產生可觀察及/或可量測之以下一或多者之減少或消失：癌細胞數目減少或癌細胞消失；腫瘤尺寸減小；癌細胞浸潤至周邊器官(包括癌症擴散至軟組織及骨骼)被抑制；腫瘤轉移被抑制；在某種程度上抑制腫瘤生長及/或在某種程度上緩解一或多種與特定癌症相關之症狀；發病率及死亡率減少及生活品質改善。就Wnt拮抗劑可預防癌細胞生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可為細胞生長抑制劑及/或細胞毒性劑。患者亦可感知此等病徵或症狀之減輕。
用於評定疾病之成功治療及改善之以上參數可易由醫師所熟知之常規程序量測。對於癌症療法而言，可例如藉由評定疾病進展時間(TDP)及/或測定反應率(RR)來量測功效。可藉由分期測試及藉由骨骼掃描及鈣含量測試及可測定擴散至骨骼之其他酶之測試來測定癌轉移。亦可進行CT掃描來檢查擴散至骨盆及該區域中之淋巴結。使用胸部X射線及藉由已知方法量測肝酶含量來分別檢查癌轉移至肺及肝。監測疾病之其他常規方法包括經直腸超音波檢查術(TRUS)及經直腸穿刺生檢(TRNB)。在一特定實施例中，投與Wnt拮抗劑可減小腫瘤負荷(例如減小癌症尺寸或嚴重程度)。在另一特定實施例中，投與Wnt拮抗劑可殺死癌症。
藥理學及效用
本發明係關於調控Wnt訊號傳導路徑之組合物及方法。在特定實施例中，本發明提供的組合物及方法可藉由調控Wnt路徑之活化來抑制Wnt訊號轉導活性，藉此治療、診斷、預防及/或改善Wnt訊號傳導相關病症。
開發Wnt訊號傳導相關病症療法之當前範例係依靠靶向β-索烴素或β-索烴素下游Wnt路徑組份。然而，最近研究表明即使引發Wnt訊號傳導之事件可能已在下游發生，抑制胞外配位體-受體相互作用組份亦有效降低致瘤性。此外，無效frizzled受體(Frz7胞外域)轉染至癌細胞株(SK-CO-1)中可恢復正常β-索烴素表型。該細胞株由於同種接合子APC-/- 突變而具有活性Wnt訊號傳導。該等細胞當轉移於活體內時亦未顯示腫瘤形成。Vincan等人，Differentiation 2005;73: 142-153。此情況表明在細胞外層面抑制Wnt訊號傳導可下調由下游胞內Wnt訊號傳導路徑組份活化所產生之Wnt訊號傳導。此情況進一步表明，不論已活化Wnt訊號傳導之特定方式，Wnt訊號傳導路徑之抑制劑可用於治療任何Wnt介導病症。
與Wnt訊號傳導活性相關之病症
Wnt訊號傳導路徑之調節異常可由編碼各種Wnt訊號傳導路徑組份之基因的體細胞突變所引起。舉例而言，異常Wnt訊號傳導活性已與以下病症之Wnt配位體過度表現相關：非小細胞肺癌(NSCLC)[You等人，Oncogene 2004;23: 6170-6174]、慢性淋巴球性白血病(CLL)[Lu等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004;101: 3118-3123]、胃癌[Kim等人，Exp. Oncol. 2003;25: 211-215；Saitoh等人，Int. J. Mol. Med. 2002;9: 515-519]、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)[Rhee等人，Oncogene 2002;21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe等人，J. Clin. Pathol-Mol. Pathol. 2002;55: 220-226]、卵巢癌[Ricken等人，Endocrinology 2002;143: 2741-2749]、基底細胞癌(BCC)[Lo Muzio等人，Anticancer Res. 2002;22: 565-576]及乳癌。此外，諸如sFRP及WIF-1之各種Wnt配位體調節分子之減少已與以下相關：乳癌[Klopocki等人，Int. J. Oncol. 2004;25: 641-649；Ugolini等人，Oncogene 2001;20: 5810-5817；Wissmann等人，J. Pathol 2003;201: 204-212]、膀胱癌[Stoehr等人，Lab Invest. 2004;84: 465-478；Wissmann等人，見上]、間皮瘤[Lee等人，Oncogene 2004;23: 6672-6676]、結腸直腸癌[Suzuki等人，Nature Genet. 2004;36: 417-422；Kim等人，Mol. Cancer Ther. 2002;1: 1355-1359；Caldwell等人，Cancer Res. 2004;64: 883-888]、前列腺癌[Wissman等人，見上]、NSCLC[Mazieres等人，Cancer Res. 2004;64: 4717-4720]及肺癌[Wissman等人，見上]。
由Frz-LRP受體複合物之各種組份之過度表現所產生的異常Wnt訊號傳導亦已與某些癌症相關。舉例而言，LRP5過度表現已與骨肉瘤相關[Hoang等人，Int. J. Cancer 2004;109: 106-111]，而Frz過度表現已與諸如以下之癌症相關：前列腺癌[Wissmann等人，見上]、HNSCC[Rhee等人，Oncogene 2002;21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe等人，見上]、卵巢癌[Wissman等人，見上]、食道癌[Tanaka等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998;95: 10164-10169]及胃癌[Kirikoshi等人，Int. J. Oncol. 2001;19: 111-115]。另外，諸如Dishevelled之Wnt訊號傳導路徑組份之過度表現已與諸如以下之癌症相關：前列腺癌[Wissman等人，見上]、乳癌[Nagahata等人，Cancer Sci. 2003;94: 515-518]、間皮瘤[Uematsu等人，Cancer Res. 2003;63: 4547-4551]及子宮頸癌[Okino等人，Oncol Rep. 2003;10: 1219-1223]。Frat-1過度表現已與諸如胰腺癌、食道癌、子宮頸癌、乳癌及胃癌之癌症相關。[Saitoh等人，Int. J. Oncol. 2002;20: 785-789；Saitoh等人，Int. J. Oncol 2001;19: 311-315]。軸蛋白功能損失(LOF)型突變已與以下癌症相關：肝細胞癌[Satoh等人，Nature Genet. 2000;24: 245-250；Taniguchi等人，Oncogene 2002;21: 4863-4871]及神經管胚細胞瘤[Dahmen等人，Cancer Res. 2001;61: 7039-7043；Yokota等人，Int. J. Cancer 2002;101: 198-201]。
此外，多種癌症已與經由破壞「降解複合物」(諸如β-索烴素中之功能增加型突變或APC中之功能損失型突變)活化β-索烴素相關。β-索烴素降解之減少致使細胞中存在較大量之功能性β-索烴素，其接著造成靶基因轉錄增加，導致異常細胞增殖。舉例而言，β-索烴素編碼基因(亦即CTNNB1)中之突變已與諸如以下之癌症相關：胃癌[Clements等人，Cancer Res. 2002;62: 3503-3506；Park等人，Cancer Res. 1999;59: 4257-4260]、結腸直腸癌[Morin等人，Science 1997;275: 1787-1790；Ilyas等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997;94: 10330-10334]、腸類癌[Fujimori等人，Cancer Res. 2001;61: 6656-6659]、卵巢癌[Sunaga等人，Genes Chrom. Cancer 2001;30: 316-321]、肺腺癌[Sunaga等人，見上]、子宮內膜癌[Fukuchi等人，Cancer Res. 1998;58: 3526-3528；Kobayashi等人，Japan. J. Cancer Res. 1999;90: 55-59；Mirabelli-Primdahl等人，Cancer Res. 1999;59: 3346-3351]、肝細胞癌[Satoh等人，supra.；Wong等人，Cancer 2001;92: 136-145]、肝母細胞瘤[Koch等人，Cancer Res. 1999;59: 269-273]、髓質母細胞瘤[Koch等人，Int. J. Cancer 2001;93: 445-449]、胰臟癌[Abraham等人，Am. J. Pathol 2002;160: 1361-1369]、甲狀腺癌[Garcia-Rostan等人，Cancer Res. 1999;59: 1811-1815；Garcia-Rostan等人，Am. J. Pathol 2001;158: 987-996]、前列腺癌[Chesire等人，Prostate 2000;45: 323-334；Voeller等人，Cancer Res. 1998;58: 2520-2523]、黑色素瘤[Reifenberger等人，Int. J. Cancer 2002;100: 549-556]、毛髮基質瘤[Chan等人，Nature Genet. 1999;21: 410-413]、威爾姆氏腫瘤[Koesters等人，J. Pathol 2003;199: 68-76]、胰母細胞瘤[Abraham等人，Am. J. Pathol 2001;159: 1619-1627]、脂肉瘤[Sakamoto等人，Arch. Pathol. Lab Med. 2002;126: 1071-1078]、青少年鼻咽血管纖維瘤[Abraham等人，Am. J. Pathol. 2001;158: 1073-1078]、硬纖維瘤[Tejpar等人，Oncogene 1999;18: 6615-6620；Miyoshi等人，Oncol. Res. 1998;10: 591-594]、滑膜肉瘤[Saito等人，J. Pathol 2000;192: 342-350]。雖然功能損失型突變已與諸如以下之癌症相關：結腸直腸癌[Fearon等人，Cell 1990;61: 759-767；Rowan等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000;97: 3352-3357]、黑色素瘤[Reifenberger等人，Int. J. Cancer 2002;100: 549-556;Rubinfeld等人，Science 1997;275: 1790-1792]、髓質母細胞瘤[Koch等人，Int. J. Cancer 2001;93: 445-449；Huang等人，Am. J. Pathol 2000;156: 433-437]及硬纖維瘤[Tejpar等人，Oncogene 1999;18: 6615-6620；Alman等人，Am J. Pathol. 1997;151: 329-334]。
其他與異常Wnt訊號傳導相關之病症包括(但不限於)骨質疏鬆症、骨關節炎、多囊性腎病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心臟疾病、非致癌性增生疾病及諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之神經退化性疾病。
癌症及白血病中之異常Wnt訊號傳導
經由p-索烴素之穩定發生的異常Wnt路徑活化在許多結腸直腸癌之腫瘤形成中起著重要作用。據估計80%結腸直腸癌(CRC)在腫瘤抑制因子APC中具有失活突變，使得Wnt訊號傳導連續不斷。此外，有愈來愈多的跡象表明Wnt路徑活化可能與黑色素瘤、乳癌、肝癌、肺癌、胃癌及其他癌症有關。
調節異常之Wnt訊號傳導路徑之活化亦為白血病發展之先兆。實驗證明骨髓及淋巴譜系之致癌性生長取決於Wnt訊號傳導。Wnt訊號傳導已涉及調控骨髓白血病之慢性及急性形式。慢性骨髓性白血病患者之粒細胞-巨噬細胞祖細胞(Granulocyte-macrophage progenitor，GMP)及對治療具有抵抗性之患者的急性轉化期(blast crisis)細胞顯示活化之Wnt訊號傳導。此外，經由軸蛋白之異位表現來抑制β-索烴素可降低活體外白血病細胞之繼代能力，表明慢性骨髓性白血病前驅細胞之生長及更新依賴於Wnt訊號傳導。Wnt過度表現亦使GMP獲得類似幹細胞之長期自我更新特性，證明Wnt訊號傳導對血液譜系正常發展至關重要之假設，但異常Wnt訊號傳導導致祖細胞轉型。
最近研究亦表明淋巴瘤形成亦可受Wnt訊號傳導影響。Wnt-16在攜有E2A-PbX移位的前B細胞白血病細胞株中過度表現，表明自分泌Wnt活性會引起腫瘤形成。McWhirter等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 11464-11469(1999)。Wnt訊號傳導在正常B細胞祖細胞之生長及存活中之作用進一步證明該觀點。Reya等人，Immunity 13: 15-24(2000)；Ranheim等人，Blood 105: 2487-2494(2005)。亦已提出依賴於Wnt之自分泌可調節多發性骨髓瘤(終末分化B細胞癌症)之生長。Derksen等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6122-6127(2004)。亦發現原發性骨髓瘤及骨髓瘤細胞株可穩定地表現(亦即獨立於降解複合物)。雖然Wnt訊號傳導組份中不存在突變，但包括Wnt-5A及Wnt-10B之若干組份過度表現表明腫瘤依賴性及癌症自我更新不必定依賴於Wnt訊號傳導路徑組份中出現之突變，而僅依賴於路徑本身之組成性活化。
自我更新之多能幹細胞轉變為骨髓祖細胞的同時伴隨Wnt訊號傳導之下調。Reya等人，Nature 423: 409-414(2003)。類似地，β-索烴素在淋巴祖細胞中之穩定表現可恢復多種分化選擇，即使該等細胞不具有通常與任一細胞類型相關之標記。Baba等人，Immunity 23: 599-609(2005)。
神經病症中之異常Wnt訊號傳導
亦已觀察到經由β-索烴素活化Wnt訊號傳導可增加神經祖細胞之循環及擴增且該訊號傳導之損失會引起祖細胞代謝區之損失。Chenn等人，Science 297: 365-369(2002)；Zechner等人，Dev. Biol. 258: 406-418(2003)。正如Wnt訊號傳導之正常活化可促進神經元幹細胞之自我更新，異常Wnt路徑活化可在神經系統中致瘤。證明該結論之實驗證據為發現髓質母細胞瘤(小腦兒科腦腫瘤)在β-索烴素及軸蛋白中含有突變，由此表明髓質母細胞瘤由響應於無控制的Wnt訊號傳導而轉型之原始祖細胞產生。Zurawel等人，Cancer Res. 58: 896-899(1998)；Dahmen等人，Cancer Res. 61: 7039-7043(2001)；Baeza等人，Oncogene 22: 632-636(2003)。因此，有力表明藉由本發明Wnt拮抗劑抑制Wnt訊號傳導可為治療各種神經元增生性病症之有效療法，包括腦腫瘤，諸如神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、許旺氏細胞瘤、垂體瘤、原始神經外胚層瘤(PNET)、髓質母細胞瘤、顱咽管瘤、松果體區腫瘤及非癌性神經纖維瘤。
造血幹細胞中之Wnt訊號傳導
造血幹細胞在多潛能造血幹細胞(HSC)轉變為譜系定型祖細胞(lineage-committed progenitor cell)之過程中產生循環系統之成熟血細胞。亦顯然，Wnt訊號傳導可促進HSC之自我更新及維持且功能異常Wnt訊號傳導導致由HSC產生之各種病症，諸如白血病及各種其他血液相關癌症。Reya等人，Nature 434: 843-850(2005)；Baba等人，Immunity 23: 599-609(2005)；Jamieson等人，N. Engl. J. Med. 351(7): 657-667(2004)。Wnt訊號傳導通常在幹細胞轉變成定型骨髓祖細胞時減少。Reya等人，Nature 423: 409-414(2003)。
不僅Wnt配位體本身由HSC產生，而且Wnt訊號傳導亦具有活性，由此表明自分泌或旁分泌調節。Rattis等人，Curr. Opin. Hematol. 11: 88-94(2004)；Reya等人，Nature 423: 409-414(2003)。另外，β-索烴素與Wnt3a均可促進鼠類HSC及祖細胞之自我更新，而Wnt-5A施用於人類造血祖細胞可促進活體外未分化祖細胞之擴增。Reya等人，見上；Willert等人，Nature 423: 448-452(2003)；Van Den Berg等人，Blood 92: 3189-3202(1998)。
除HSC外，顯然，胚胎幹細胞、表皮幹細胞及上皮幹細胞亦回應或依賴於Wnt訊號傳導而維持在未分化之增殖狀態。Willert等人，見上；Korinek等人，Nat. Genet. 19: 379-383(1998)；Sato等人，Nat. Med. 10: 55-63(2004)；Gat等人，Cell 95: 605-614(1998)；Zhu等人，Development 126: 2285-2298(1999)。因此使用本發明Wnt拮抗劑抑制Wnt訊號傳導可為治療造血功能異常所引起之病症(諸如白血病及各種血液相關癌症，諸如急性、慢性、淋巴及骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及骨髓增生病症)之療法。該等病症包括骨髓瘤、淋巴瘤(例如霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤)、慢性及非進行性貧血、進行性及症狀性血細胞缺乏症、真性紅血球增多症、特發性或原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、套細胞淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobinemia)。
老年化中之Wnt訊號傳導
Wnt訊號傳導路徑亦可在老年化及年齡相關病症中起關鍵作用。如Brack A S等人，Science ,317(5839):807-10(2007)中所報導，老年化小鼠之肌肉幹細胞經觀察在其開始增殖時可自肌原性譜系轉變為纖維發生譜系。該轉變與老年化肌原性祖細胞中典型Wnt訊號傳導路徑活性增加有關且可由Wnt抑制劑抑制。另外，老年化小鼠之血清組份結合Frizzled蛋白且可造成老年化細胞中Wnt訊號傳導之升高。注射Wnt3A至幼年再生肌肉中可減少增生且增加結締組織之沈積。
在使用加速老年化之Klotho小鼠模型的研究中，Wnt訊號傳導路徑已進一步涉及老年化過程，其中經測定，Klotho蛋白與Wnt蛋白在實體上相互作用且抑制Wnt蛋白。Liu H等人，Science,317(5839):803-6(2007)。在細胞培養模型中，Wnt-Klotho相互作用導致Wnt生物活性之抑制，而Klotho缺乏動物之組織及器官顯示Wnt訊號傳導增加之跡象。
投藥及醫藥組合物
一般而言，本發明化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知之任何常用及可接受之方式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可廣泛地視以下因素而變化：疾病嚴重程度、個體年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素。一般而言，以每公斤體重約0.03至2.5 mg之日劑量全身性投藥顯示可獲得滿意結果。較大型哺乳動物(例如人類)之指定日劑量係在約0.5 mg至約100 mg之範圍內，其可以例如高達一天四次之分次劑量或以延緩形式方便地投藥。適用於口服之單位劑型包含約1至50 mg活性成份。
本發明化合物可作為醫藥組合物經由任何習知之路徑投藥，尤其經腸，例如經口，例如呈錠劑或膠囊之形式；或非經腸，例如呈可注射溶液或懸浮液之形式；局部，例如呈洗劑、凝膠、軟膏或乳膏之形式，或呈經鼻或栓劑之形式投藥。
包含呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之本發明化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑結合的醫藥組合物可以習知方式藉由混合、粒化或塗覆方法製造。舉例而言，口服組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成份以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；及(若需要)d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽，或發泡性混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物可為等張水溶液或懸浮液，且栓劑可由脂肪乳液或懸浮液製備。
該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑)、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。適用於經皮施用之調配物包括有效量之本發明化合物及載劑。載劑可包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以有助於通過主體皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，其包含襯底部件；儲集層，其含有化合物及視情況可選用之載劑；視情況可選用之速率控制障壁層以使化合物依可控且預定之速率在延長之時段內傳遞至主體之皮膚；及將裝置緊固於皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。適於局部施用(例如用於皮膚及眼睛)之調配物可為此項技術中熟知之水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本發明化合物可以治療有效量與一或多種治療劑組合(醫藥組合)投與。舉例而言，當本發明化合物與化學治療劑組合使用時可出現協同效應。當本發明化合物與其他療法結合投與時，共投與化合物之劑量當然將根據所用共投藥之類型、所用特殊藥物、所治療之病狀等而變化。
本發明亦提供一種醫藥組合，例如套組，其包含：a)第一種藥劑，其為如文中所揭示之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物，及b)至少一種輔劑。該套組可包含其投藥說明書。
製造本發明化合物之方法
一般而言，式(1)化合物可按照以下實例中所述之任一種合成方法製備。在所述反應中，最終產物中所需要之反應性官能基(例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)可加以保護以避免其不當地參與反應。習知保護基可根據標準實務使用(參見例如T.W. Greene及P. G. M. Wuts in「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley and Sons,1991)。適用於所述合成方法之離去基包括鹵素離去基(例如氯或溴)及熟習此項技術者已知之其他習知離去基。
本發明化合物(包括其鹽)亦可呈水合物形式獲得，或其結晶體可包括例如用於結晶的溶劑(呈溶劑合物形式存在)。鹽通常可轉化成呈游離形式之化合物，例如用適合鹼性試劑，例如用鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬氫氧化物(諸如碳酸鉀或氫氧化鈉)處理。呈鹼加成鹽形式之本發明化合物可藉由適合酸(例如鹽酸等)處理而轉化為相應游離酸。由於呈游離形式之新穎化合物與呈其鹽(包括可用作中間物之彼等鹽，例如在純化或鑑別新穎化合物時)形式之彼等化合物之間的關係緊密，因此對游離化合物之任何提及適當時應理解為亦提及相應鹽。
可以本來已知之方式製備具有成鹽基團之本發明化合物之鹽。因此可藉由酸或適合陰離子交換劑處理而獲得式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)化合物之酸加成鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可由具有鹼性氮原子之式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)化合物在有機或無機酸存在下形成為例如酸加成鹽。
適合無機酸包括(但不限於)氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸包括(但不限於)羧酸、磷酸、磺酸或胺基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺基磺酸、N-甲基-胺基磺酸、N-乙基-胺基磺酸或N-丙基-胺基磺酸或其他有機質子酸，諸如抗壞血酸。為分離或純化目的，亦可使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途而言，僅採用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(適當時採用醫藥製劑形式)。
呈未氧化形式之本發明化合物可由本發明化合物之N-氧化物在0至80℃下在適合之惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或其類似物)中以還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)處理來製備。
本發明化合物之前藥衍生物可依據一般技術者已知之方法(更多詳情參見例如Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)加以製備。舉例而言，適當之前藥可藉由使未衍生之本發明化合物與適合之胺基甲醯化劑(例如氯甲酸1,1-醯氧基烷酯、碳酸對硝基苯酯或其類似物)反應而製備。
本發明化合物之受保護衍生物可由一般技術者已知之方式製得。適用於保護基之形成及其移除之技術的詳細描述可見於T. W. Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第三版，John Wiley and Sons,Inc.,1999。
本發明化合物可如下呈其個別立體異構體之形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非對應異構化合物，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。對映異構體之解析可使用本發明化合物之共價非對映異構衍生物或使用可分離錯合物(例如結晶之非對映異構鹽)來進行。非對映異構體具有不同物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且可利用此等相異性而容易地分離。該等非對映異構體可藉由分級結晶、層析或藉由分離/解析技術基於溶解度差異而分離。接著藉由不會產生外消旋作用之任何實用方式回收光學純對映異構體以及解析劑。適用於將化合物之立體異構體自其外消旋混合物解析之技術的更詳細描述可見於Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H. Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」，John Wiley And Sons,Inc.,1981。
總之，本發明化合物可藉由如實例中所述之方法來製得；且
(a)視情況將本發明化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽；
(b)視情況將鹽形式之本發明化合物轉化為非鹽形式；
(c)視情況將呈未氧化形式之本發明化合物轉化為醫藥學上可接受之N-氧化物；
(d)視情況將呈N-氧化物形式之本發明化合物轉化為其未氧化形式；
(e)視情況自異構體混合物解析出本發明化合物之個別異構體；
(f)視情況將未衍生之本發明化合物轉化為醫藥學上可接受之前藥衍生物；且
(g)視情況將本發明化合物之前藥衍生物轉化為其未衍生形式。
若未特定描述起始物質之製備，則該等化合物為已知的，或可類似於此項技術中已知的方法或如下文實例中所揭示之方法加以製備。熟悉此項技術者應瞭解，上述轉化僅代表製備本發明化合物之方法，且可類似地使用其他熟知之方法。本發明進一步藉由(但不限於)以下說明本發明化合物製備之實例來例示。
實例1 N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(3)
在攪拌下向2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酸3-1(45 mg,0.21 mmol)、6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺3-2(36 mg,0.20 mmol)及DIEA(32 mg,0.25 mmol)於DMF(0.5 mL)中之混合物中添加HATU(84 mg,0.22 mmol)。攪拌溶液2小時後進行逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物3。MSm/z 376.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ12.60(s,1H),8.70(m,2H),7.87(m,2H),7.78(m,2H),7.72(d,1H,1=8.8 Hz),7.63(d,1H,J=2.8 Hz),7.58(m,2H),7.11(dd,1H,J1=8.8 Hz,J2=2.4Hz),3.96(s,2H),3.86(s,3H)。
實例2 2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙醯胺(24)
步驟1：在室溫下，向3-甲基-4-溴苯甲酸24-1(2.15 g,10 mmol)於甲苯(15 mL，無水)中之懸浮液中添加SOCl2 (1.4 mL，約1.9當量)及3滴DMF。在攪拌下使混合物回流2小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於THF(25 mL，無水)中且隨後在0℃下添加NEt3 (2.2 mL)及TMSCHN2 (8.2 mL×2.0 M，含於己烷中)。攪拌12小時後，將混合物傾入飽和NaHCO3 溶液(60 mL)中且以乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。以鹽水洗滌所合併之萃取物，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到粗中間物24-3。在攪拌下，該粗中間物分數小份添加至NEt3 (4.2 mL)、PhCO2 Ag(0.70 g)於第三丁醇(50 mL)及甲苯(20 mL)中之回流溶液中。回流1小時後，冷卻反應混合物至室溫。添加活性碳粉末至反應混合物中，接著經矽藻土過濾。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋濾液且以鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥後，在減壓下濃縮所得溶液。殘餘物藉由以DCM-EtOAc(30:1)作為溶離劑之矽膠管柱層析加以純化，產生第三丁基酯24-4。
步驟2：溶解酯24-4(810 mg,2.84 mmol)於DCM(16 mL)中且添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑DCM且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中並以Na2 CO3 溶液(10%水溶液，50 mL)萃取該有機溶液。以HCl溶液使水相酸化至pH 2且以乙酸乙酯(50 mL)萃取沈澱物。經Na2 SO4 乾燥後，蒸發有機溶劑得到酸24-5。
步驟3：向化合物24-5(92 mg,0.4 mmol)、4-苯基-2-胺基噻唑24-6(76 mg,0.44 mmol)及HATU(167 mg,0.44 mmol)於DMF(1.6 mL)中之混合物中添加DIEA(100 μL,0.58 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著將其再分配於乙酸乙酯(50 mL)與水(40 mL)之間。經Na2 SO4 乾燥有機相且蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠層析得到化合物24-7。
步驟4：在96℃下，在氬氣下攪拌化合物24-7(33 mg,0.085 mmol)、2-甲基吡啶-4-基酸(23 mg,0.17 mmol)、Pd(PPh3 )4 (9.8 mg,0.0085 mmol)及K3 PO4 (36 mg,0.17 mmol)於二噁烷(0.6 mL)及水(0.06 mL)中之混合物隔夜。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾反應混合物，以乙酸乙酯(50 mL)稀釋且以水(50 mL×2)洗滌有機溶液並經Na2 SO4 乾燥。蒸發後，對所得殘餘物進行逆相HPLC，得到呈白色固體狀之化合物24。MSm/z 400.14(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ12.58(s,1H),8.56(d,1H,J=5.6 Hz),7.92(m,2H),7.63(s,1H),7.46(m,2H),7.36(m,1H),7.33(m,4H),7.24(d,1H,J=8.0 Hz),3.83(s,2H),2.56(s,3H),2.27(s,3H)。
實例3 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺(26)
步驟1：向密封管中添加2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(2.2 g,10 mmol)、2-(4-碘苯基)乙酸乙酯26-1(2.9 g,10 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.231 g,0.2 mmol)、甲苯(30 mL)、乙醇(10 mL)及2 M Na2 CO3 (10 mL)。以氮氣沖洗反應混合物且在90℃下攪拌10小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於200 mL乙酸乙酯中稀釋且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且隨後以鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相且隨後旋轉蒸發至乾。粗產物藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之50%乙酸乙酯溶離)純化，得到呈油狀之2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸乙酯26-2。MSm/z 256.1(M+1)。
步驟2：在60℃下攪拌2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸乙酯26-2(1.81 g,7.1 mmol)、LiOH(0.17 g,7.1 mmol)於THF(30 mL)、甲醇(10 mL)及H2 O(10 mL)中之混合物1小時。冷卻至0℃後，在0℃下以1 N HCl中和混合物且隨後旋轉蒸發至乾，產生2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸26-3。產物無需進一步純化即可用於下一步驟。MSm/z 228.1(M+1)。
步驟3：在室溫下向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸26-3(50 mg,0.2 mmol)、5-苯基吡啶-2-胺(41 mg,0.24 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(114 mg,0.3 mmol)於1.5 mL DMF中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(DIEA，104 μL,0.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺26。MSm/z 380.17(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 ) δ10.84(s,1H),8.60(d,1H,J=2.4Hz),8.42(d,1H,J=6.4Hz),8.10(d,1H,J=8.8 Hz),8.04(dd,1H,J1 =8.8Hz,J2=2.4 Hz),7.70(m,2H),7.65(m,2H),7.51(m,1H),7.44(m,5H),7.33(m,1H),3.76(s,2H),2.46(s,3H)。
實例4 N-(5-苯基吡啶-2-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙醯胺(37)
步驟1：向密封管中添加4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基酸37-2(310 mg,1.5 mmol)、4-溴噠嗪37-1(158 mg,1mmol)、Pd(PPh3 )4 (70 mg,0.1 mmol)、甲苯(4 mL)、乙醇(1 mL)及2 M Na2 CO3 (1.5 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡2分鐘且在90℃下攪拌10小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相且隨後藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之50%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙酸乙酯37-3。MSm/z 243.1(M+1)。
步驟2：使2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙酸乙酯37-3(150 mg,0.62 mmol)及NaOH(120 mg,3 mmol)混合於二噁烷(1.5 mL)及H2 O(1.5 mL)中且在80℃下攪拌1小時。冷卻至0℃後，以1 N HCl水溶液處理混合物至pH 1，且旋轉蒸發至乾。以乙酸乙酯(100 mL×3)萃取粗產物。濃縮所合併之有機相，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙酸37-4。MSm/z 215.1(M+1)。
步驟3：在室溫下向2-(4-(噠嗪-4-基)苯基)乙酸37-4(43 mg,0.2 mmol)、5-苯基吡啶-2-胺(41 mg,0.24 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(117 mg,0.3 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(104 μL,0.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(5-苯基吡啶-2-基)-2-2(4-噠嗪-4-基)苯基)乙醯胺37。MSm/z 367.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ9.45-9.44(m,1H),9.22(dd,1H,J 1 =1.2 Hz,J 2 =11.2 Hz),8.44(d,1H,J =2.4 Hz),8.29(d,1H,J =8.8 Hz),7.92(dd,1H,J 1 =16.8 Hz,J 2 =2.4 Hz),7.70-7.66(m,3H),7.56-7.51(m,4H),7.46-7.43(m,2H),7.39-7.35(m,1H),3.85(s,2H)。
實例5 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺(46)
步驟1：向含有3-三氟甲基-4-溴苯甲腈46-1 (5.0 g,20 mmol)之燒瓶中添加水(20 mL)且逐滴滴加濃硫酸(20 mL)。在100℃下攪拌反應混合物10小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入二氯甲烷(150 mL)及水(100 mL)中。以碳酸鈉粉末中和混合物至pH 9。以1 N鹽酸水溶液酸化水層至pH 1，且以乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。以鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且隨後旋轉蒸發至乾，產生呈白色固體狀之4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸46-2。MSm/z 269.1(M+1)。
步驟2：在0℃下向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸46-2 (1.35 g,5 mmol)之THF(10 mL)溶液中緩慢添加含有1 M BH3 ‧THF之THF(20 mL)。使混合物升至室溫且攪拌4小時。在0℃下以水淬滅反應。蒸發所有溶劑且使殘餘物再溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，以飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且隨後濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之40%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇46-3 。MSm/z 237.1(M+1)。
步驟3：在10℃下向(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇46-3 (956 mg,3.75 mmol)及三乙胺(455 mg,4.5 mmol)於THF(9 mL)中之溶液中緩慢添加甲烷磺醯氯(430 mg,3.75 mmol)之THF(1 mL)溶液。攪拌混合物1小時。濾出固體且以乙醚洗滌。蒸發濾液產生呈淺黃色固體狀之甲烷磺酸4-溴-3-(三氟甲基)苄基酯46-4 。MSm/z 233.1(M+1)。
步驟4：向甲烷磺酸4-溴-3-(三氟甲基)苄基酯46-4 (1.295 g,3.75 mmol)之乙醇(10 mL)溶液中添加氰化鉀(364 mg,5.6 mmol)之水(2 mL)溶液。使混合物回流2小時。混合物冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且使殘餘物再溶解於二氯甲烷(50 mL)中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾，得到呈深棕色油狀之2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙腈46-5 ，其係直接用於下一步驟。MSm/z 264.1(M+1)。
步驟5：向含有2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙腈46-5 (880 mg,3.3 mmol)之燒瓶中添加水(4.5 mL)且逐滴滴加濃硫酸(4.5 mL)。在115℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入水(100 mL)中。以碳酸鈉粉末中和所得溶液至pH 12，以1 N HCl水溶液處理至pH為約2且以二氯甲烷(50 mL×3)萃取。以鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且隨後旋轉蒸發至乾，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙酸46-6 。MSm/z 283.1(M+1)。
步驟6：在室溫下向2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙酸46-6 (71 mg,0.25 mmol)、5-苯基吡啶-2-胺(64 mg,0.38 mmol)及HATU(148 mg,0.38 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(125 μL,0.75 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物，以飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之40%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺46-7 。MSm/z 435.2(M+1)。
步驟7：向密封管中添加2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺46-7 (73 mg,0.17 mmol)、2-甲基吡啶-4-基酸(35 mg,0.255 mmol)、Pd(PPh3 )4 (12 mg,0.017 mmol)、甲苯(0.8 mL)、乙醇(0.2 mL)及2 M Na2 CO3 (0.5 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡2分鐘且在90℃下攪拌10小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物且以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺46 。MSm/z 448.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.48-8.45(m,2H),8.28(d,1H,J =8.4 Hz),7.92(dd,1H,J 1 =8.4 Hz,J 2 =2.4 Hz),7.75(s,1H),7.61(dd,1H,J 1 =8.0 Hz,J 2 =1.2 Hz),7.54-7.52(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.28(d,1H,J =7.6 Hz),7.14(s,1H),7.10(d,1H,J =5.2 Hz),3.86(s,2H),2.59(s,3H)。
實例6 2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺(53)
步驟1：在室溫下向2-(4-碘苯基)乙酸53-1 (816 mg,3.14 mmol)、5-苯基吡啶-2-胺53-2 (534 mg,3.14 mmol)及HATU(1.19 g,3.14 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加DIEA(1.57 mL,9.42 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物,以飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌,經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之40%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-碘苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺53-3 。MSm /z 415.2(M+1)。
步驟2：在100℃、乾燥氬氣氛圍下攪拌2-(4-碘苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺53-3 (41 mg,0.1 mmol)、咪唑(10 mg,0.15 mmol)、磷酸鉀(41 mg,0.3 mmol)、CuI(2 mg,0.01 mmol)及L-脯胺酸(2.3 mg,0.02 mmol)於DMSO(0.5 mL)中之混合物10小時。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙醯胺53 。MSm /z 355.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.47-8.46(m,1H),8.29(d,1H,J =8.8 Hz),7.99(s,1H),7.92(dd,1H,J 1 =16.8 Hz,J 2 =2.4 Hz),7.88(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.49-7.38(m,6H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),3.83(s,2H)。
實例7 N-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(65)
步驟1：在室溫下向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸65-1 (300 mg,1.3 mmol)、5-碘吡啶-2-胺(344 mg,1.6 mmol)及HATU(590 mg,1.6 mmol)於DMF(8 mL)中之溶液中添加DIEA(503 mg,3.9 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，使反應混合物於乙酸乙酯中稀釋且依次以飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相。移除溶劑且藉由矽膠急驟層析純化粗產物，產生呈灰白色固體狀之N-(5-碘吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺65-2 。MSm/z 430.1(M+1)。
步驟2：使N-(5-碘吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺65-2 (20 mg,0.046 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(13.5 mg,0.07 mmol)及Pd(PPh3 )4 (5 mg,0.004 mmol)於甲苯(3 mL)/乙醇(1 mL)/Na2 CO3 (2 M,1mL)中混合。在90℃下攪拌反應混合物10小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑且使殘餘物溶解於DMSO中。藉由過濾移除無機鹽。藉由逆相HPLC純化含於DMSO中之粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺65 。MSm/z 370.2(M+1)。
實例8 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-N-嗎啉基吡啶-3-基)乙醯胺(73)
在室溫下向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸73-1 (40 mg,0.18 mmol)、6-N-嗎啉基吡啶-3-胺(40 mg,0.22 mmol)及HATU(80 mg,0.21 mmol)於2 mL DMF中之混合物中添加DIEA(104 μL,0.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物73 。MS m/z 389.19(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 ) δ11.30(s,1H),8.82(d,1H,J=6.4Hz),8.57(d,1H,J=2.4Hz),8.35(m,1H),8.24(dd,1H,J1 =6.4 Hz,J2 =1.6 Hz),8.19(dd,1H,J1 =10.0 Hz,J2 =2.8 Hz),8.02(m,2H),7.63(m,2H),7.42(d,2H,J=9.6 Hz),3.87(s,2H),3.75(m,4H),3.66(m,4H),2.80(s,3H)。
實例9 N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺(74)
步驟1：在0℃下，向(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇74-1 (1.57 g,10 mmol)之二氯甲烷(15 mL)溶液中緩慢地逐滴滴加亞硫醯氯(3.6 mL,50 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，以二氯甲烷(100 mL)及水(100 mL)稀釋，以碳酸鈉粉末中和至pH 8。以二氯甲烷(50 mL)進一步萃取水層。以鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾，產生呈淺黃色固體狀之2-氯-5-(氯甲基)-3-甲基吡啶74-2 ，其係直接用於下一步驟。MSm/z 176.1(M+1)。
步驟2：在40℃下攪拌2-氯-5-(氯甲基)-3-甲基吡啶74-2 (1.64 g,9.4 mmol)、氰化鈉(1.85 g,37 mmol)及15-冠-5醚(0.1 mL,0.47 mmol)於乙腈(30 mL)中之混合物4小時。在混合物冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾，產生呈淡紅色固體狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙腈74-3 ，其無需進一步純化即可用於下一步驟。MSm/z 167.1(M+1)。
步驟3：向含有2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙腈74-3 (1.12 g,6.75 mmol)之燒瓶中添加水(9.0 mL)且逐滴滴加濃硫酸(9.0 mL)。在100℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入水(100 mL)中。以碳酸鈉粉末中和所得溶液至pH約為3且以乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。以鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且隨後藉由旋轉蒸發進行乾燥，得到呈淺黃色固體狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸74-4 ，其係直接用於下一步驟。MSm/z 186.1(M+1)。
步驟4：在室溫下向2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸74-4 (222 mg,1.2 mmol)、5-苯基吡啶-2-胺(336 mg,1.8 mmol)及HATU(684 mg,1.8 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物中添加DIEA(600 μL,3.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物，以飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之40%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈暗黃色固體狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺74-5 。MSm/z 356.1(M+1)。
步驟5：在氬氣下，向含有2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺74-5 (54 mg,0.15 mmol)、4-(三丁基錫烷基)噠嗪(55mg,0.15 mmol)及Pd(PPh3 )4 (16 mg,0.015 mmol)之反應管中添加DMF(0.8 mL)。在120℃下攪拌混合物10小時。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)乙醯胺74 。MSm/z 400.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ9.42(dd,1H,J 1 =4.8 Hz,J 2 =1.2 Hz),9.29(dd,1H,J 1 =10.4 Hz,J 2 =1.2 Hz),8.56(d,1H,J =1.6 Hz),8.46(d,1H,J =1.6 Hz),8.28(d,1H,J =8.8 Hz),7.90(dd,1H,J 1 =17.6 Hz,J 2 =2.4 Hz),7.72(d,1H,J =1.6 Hz),7.70(dd,1H,J 1 =10.8 Hz,J 2 =2.0 Hz),7.44-7.39(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.09-7.04(m,1H),3.82(s,2H),2.44(s,3H)。
實例10 2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡噠-2-基)乙醯胺(86)
步驟1：向密封管中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺86-1 (2.2 g,10 mmol)、2-碘吡嗪86-2 (2.06 g,10 mmol)、Pd(PPh3 )4 (577 mg,0.5 mmol)、甲苯(70 mL)、乙醇(15 mL)及2 M Na2 CO3 (15 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡2分鐘且在90℃下攪拌10小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於二氯甲烷(200 mL)中且以1 M HCl水溶液(50 mL)處理。分離兩層且以10% NaOH水溶液處理水層來調節pH至約13。以乙酸乙酯(100 mL×3)萃取所得懸浮液。以H2 O(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3 。MSm/z 173.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.12(d,1H,J =1.6 Hz),8.73(m,1H),8.60(m,1H),8.46(d,1H,J =2.8 Hz),8.12(dd,1H,J 1 =8.8 Hz,J 2 =2.4 Hz),6.55(d,1H,J =8.8 Hz),6.46(s,2H)。
步驟2：向密封管中添加5-溴-2-氯-3-甲基吡啶86-4 (4.69 g,22.72 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2。第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)86-5 (50 mL,25 mmol)、Pd(dba)2 (262 mg,0.45 mmol)、Q-phos(320 mg,0.45 mmol)及THF(75 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在70℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且使殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈紅色油狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸第三丁酯86-6 。MSm/z 242.1(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸第三丁酯86-6 (7.8 g,32 mmol)及TFA(32 mL)於DCM(32 mL)中之混合物3小時。利用碳酸鈉調節溶液pH至約12且以二氯甲烷進行萃取。藉由1 N HCl水溶液酸化水相至pH 3且攪拌15分鐘。以二氯甲烷(100 mL×3)萃取懸浮液。以水及鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且隨後乾燥，得到呈淺黃色固體狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸86-7 。MSm/z 186.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(CD3 Cl)58.17(d,1H,J =2.0 Hz),7.55(d,1H,J =2.0 Hz),3.63(s,2H),2.38(s,3H)。
步驟4：在室溫下攪拌2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸86-7 (3.0 g,16.2 mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3 (2.80 g,16.2 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(4 g,19.44 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(324 mg,3.24 mmol)於DMF(45 mL)中之混合物10小時。過濾反應混合物以移除固體且以乙酸乙酯稀釋濾液，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之5%甲醇溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺86-8 。MSm /z 340.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.09(s 1H),9.31(d,1H,J =1.6 Hz),9.11(d,1H,J =1.6 Hz),8.72(m,1H),8.63(m,1H),8.51(dd,1H,J 1 =8.6Hz,J 2 =2.4 Hz),8.21(m,2H),7.76(d,1H,J =1.6 Hz),3.82(s,2H),2.33(s,3H)。
步驟5：在氬氣下向含有2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺86-8 (3.34 g,9.4 mmol)、2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(3.47 g,9.4 mmol)及Pd(PPh3 )4 (1 g,0.94 mmol)之反應燒瓶中添加DMF(45 mL)。在120℃下攪拌混合物10小時。將1 N KF水溶液添加至混合物中且在其冷卻至室溫後攪拌15分鐘。藉由過濾收集所形成的固體且藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之10%甲醇溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物86)。MSm /z 397.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.13(s 1H),9.31(d,1H,J =1.6 Hz),9.11(d,1H,J =1.6 Hz),8.72(m,1H),8.62(d,1H,J =2.8 Hz),8.53(m,3H),8.24(d,1H,J =8.8 Hz),7.73(d,1H,J =1.6 Hz),7.42(s,1H),7.35(dd,1H,J 1 =4.8 Hz,J 2 =0.8 Hz),3.87(s,2H),2.53(s,3H),2.34(s,3H)。
實例11 N -(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(111)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2-硝基吡啶111-1 (2.3 g,11.4 mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙酮111-2 (1.6 g,12.8 mmol)、三乙胺(4.8 mL,34.2 mmol)及DMSO(5 mL)。加熱反應物至120℃且攪拌16小時。冷卻反應物至室溫。藉由旋轉蒸發移除三乙胺。在15 mL乙酸乙酯中濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且以少量乙酸乙酯洗滌，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-3 。MSm/z 251.1(M+1)。
步驟2：向圓底燒瓶中添加1-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-3 (2.6 g，10.4 mmoｌ)、Pd/C(0.5 g)及甲醇(50 mL)。藉由附接一個氫氣球而在氫氣氛圍下攪拌反應物4小時。以氮氣沖洗反應物且藉由過濾移除固體。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 。MSm/z 221.1(M+1).1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ7.62(d,1H,J=2.8 Hz),7.20(dd,1H,J1=8.8 Hz,J2=2.8 Hz),6.41(d,1H,J=8.8 Hz),5.47(s,2H),3.55(m,4H),2.93(t,2H,J=5.2 Hz),2.86(t,2H,J=5.2 Hz),2.03(s,3H)。
步驟3：在密封管中，在70℃、氬氣下攪拌2-氯-5-碘苯甲腈111-5 (1.30 g,5 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(11)111-6 (11 mL,5.5 mmol)、Pd(dba)2 (144 mg,0.25 mmol)、Q-phos(178 mg,0.25 mmol)及THF(20 mL)中之混合物18小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之30%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈棕色油狀之2-(4-氯-3-氰基苯基)乙酸第三丁酯111-7 。MSm/z 252.1(M+1)。
步驟4：在120℃、氬氣下攪拌2-(4-氯-3-氰基苯基)乙酸第三丁酯111-7 (572 mg,2.28 mmol)、2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶111-8 (870 mg,2.28 mmol)與Pd(PPh3 )4 (220 mg,0.2 mmol)及DMF(9 mL)之混合物10小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋混合物，以飽和Na2 S2 O3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之5%甲醇溶離)純化粗產物，得到呈黃色油狀之2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯111-9 。MSm/z 309.2(M+1)。
步驟5：在室溫下攪拌2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯111-9 (656 mg,2.13 mmol)及TFA(2 mL)於DCM(2 mL)中之混合物3小時。用Na2 CO3 調整溶液pH至約12且以二氯甲烷萃取。藉由1 N HCl水溶液酸化水相至pH 3且攪拌15分鐘。蒸發溶劑且殘餘固體以含於乙酸乙酯中之20%甲醇萃取並過濾以移除不溶物。藉由旋轉蒸發將濾液濃縮至乾，得到含有2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸111-10 之黏性固體，其係直接用於下一步驟。MSm/z 253.1(M+1)。
步驟6：向酸111-10 (150 mg來自上一步驟之粗產物等於約25 mg，0.1 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(22 mg,0.1 mmol)111-4 、六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基(HATU，40 mg,0.105 mmol)之混合物中添加DMF(1 mL)及二異丙基乙胺(DIEA，38.7 mg,0.3 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著使其再分配於水(30 mL)與乙酸乙酯(30 mL)之間。經Na2 SO4 乾燥有機相且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。對油狀殘餘物進行逆相製備型HPLC及矽膠層析，得到呈白色固體狀之N -(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(化合物111)。MSm/z 455.3(M+1)。
實例12 N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲 基)苯基)乙醯胺(118)
步驟1：在室溫下向2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙酸46-6 (128 mg,0.5 mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3 (95 mg,0.55 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基(HATU，214 mg,0.55 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物中添加二異丙基乙胺(DIEA，250 μL,1.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之5%甲醇溶離)純化粗產物，得到呈淡橙色固體狀之2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺118-1 。MSm /z 438.2(M+1)。步驟2：在氬氣下向含有2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺118-1(53 mg,0.12 mmol)、4-(三丁基錫烷基)噠嗪(54 mg,0.14 mmol)及Pd(PPh3 )4 (14 mg,0.012 mmol)之反應管中添加DMF(0.6 mL)。在120℃下攪拌混合物10小時。直接對粗產物溶液進行逆相HPLC，得到呈白色固體狀之N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-(噠嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺118。MSm/z 437.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 11.14(s,1H),9.35(dd,2H),9.31(d,1H),9.27(s,1H),9.12(d,1H),8.72(dd,1H),8.62(d,1H),8.52(dd,1H),8.23(d,1H),7.95(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.52(d,1H),4.00(s,2H)。
實例13 N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(124)
步驟1：向反應管中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(220 mg,1.00 mmol)、2-碘吡啶(205 mg,1.00 mmol)、Pd(PPh3 )4 (57.7 mg,0.05 mmol)及K3 PO4 (424 mg,2.00 mmol)。對反應管抽真空且回填氬氣。添加二噁烷(3.0 mL)及水(0.3 mL)且在96℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾反應混合物(以乙酸乙酯洗滌)且藉由蒸發濃縮。使殘餘物再分配於乙酸乙酯(40 mL)與0.1N HC1溶液(40 mL)之間。以乙酸乙酯(40 mL×2)進一步萃取酸性水相且以Na2 CO3 處理以使pH值為約9且藉由蒸發水進行濃縮。以回流之乙酸乙酯(40 mL)萃取固體殘餘物得到2,3'-聯吡啶-6'-胺(124-1 )，其無需進一步純化即用於反應。
步驟2：在室溫下攪拌2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸74-4 (57 mg,0.31 mmol)、2,3'-聯吡啶-6'-胺124-1 (51 mg,0.30 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(75 mg,0.36 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6 mg,0.06 mmol)於DMF(1.2 mL)中之混合物10小時。經矽藻土過濾反應混合物，以乙酸乙酯(30 mL)洗滌且稀釋且以水(930 mL×2)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機相且藉由蒸發濃縮。以乙酸乙酯作為溶離劑對殘餘物進行矽膠管柱層析，得到呈白色固體狀之N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺124-2 。
步驟3：向反應管中添加N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺124-2 (52 mg,0.15 mmol)、2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(115 mg,0.3 mmol)及Pd(PPh3 )4 (35 mg,0.03 mmol)。對反應管抽真空且回填氬氣。添加DMF(1.0 mL)且在118℃油浴中加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾混合物、以乙酸乙酯(30 mL)洗滌且稀釋且以0.1 N HCl溶液(30 mL)萃取。以Na2 CO3 處理酸性水相以使pH值為約9且以乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且藉由蒸發濃縮。用含於DCM中之5% MeOH作為溶離劑對殘餘物進行矽膠管柱層析，得到呈白色固體狀之N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺124 。MSm/z 396.3(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.93~8.89(m,1H),8.72~8.67(m,1 H),8.59(d,1 H),8.51(d,1 H),8.37~8.29(m,2 H),8.23(bs,1 H),7.76(m,1H),7.71(m,1 H),7.65(d,1 H),7.33(bs,1 H),7.30~7.24(m,1 H),3.81(s,2H),2.63(s,3H),2.38(s,3 H)。
實例14 4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(125)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2-硝基吡啶125-1 (5.1 g,25.2 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯125-2 (4.7 g,25.2 mmol)、DIEA(12 mL,75 mmol)及DMSO(20 mL)。加熱反應物至120℃且攪拌16小時。冷卻反應物至室溫。藉由旋轉蒸發移除三乙胺。在15 mL乙酸乙酯中濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且以少量乙酸乙酯洗滌，得到呈淡黃色固體狀之4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯125-3 。MSm /z 309.2(M+1)。
步驟2：向圓底燒瓶中添加4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯125-3 (3.4 g,11 mmol)、Pd/C(0.5 g)及甲醇(100 mL)。藉由附接一個氫氣球而在氫氣氛圍下攪拌反應物4小時。以氮氣沖洗反應物且藉由過濾移除固體。藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到呈紫色固體狀之4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯125-4 。MSm/z 279.2(M+1)。
步驟3：在室溫下向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸26-3 (1.1 g,4.8 mmol)、4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯125-4 (1.3 g,4.6 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(2.0 g,5.3 mmol)於DMF(15 mL)中之混合物中添加DIEA(2.4 mL,13.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物於乙酸乙酯中稀釋，依次以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除溶劑得到4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯125。MSm/z 488.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.55(s,1H),8.56(d,1H),8.03(s,1H),7.93(d,1H),7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.51(d,2H),7.42(m,1H),3.75(s,2H),3.08(b,2H),2.57(s,2H),2.54(s,4H),2.51(s,3H),1.42(s,9H)。
實例15 2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(130)
步驟1：在氬氣下向含有2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺86-8(70 mg,0.21 mmol)、4-(三丁基錫烷基)噠嗪(79 mg,0.21 mmol)及Pd(PPh3 )4 (22 mg,0.021 mmol)之反應管中添加DMF(0.9 mL)。在120℃下攪拌混合物10小時。藉由逆相HPLC純化粗DMF溶液，得到呈白色固體狀之2-(5-甲基-6-(噠嗪-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺130。MSm /z 384.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.15(s,1H),9.47(d,1H),9.34(dd,1H),9.31(d,1H),9.11(dd,1H),8.72(m,1H),8.62(d,1H),8.56(m,1H),8.52(dd,1H),8.21(d,1H),7.92(dd,1H),7.79(s,1H),3.90(s,2H),2.42(s,3H)。
實例16 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(131)
步驟1：向4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(125) (1.5 g,3 mmol)之DCM(10 mL)溶液中添加TFA(10 mL)。攪拌反應物2小時。藉由旋轉蒸發移除過量TFA及溶劑，得到2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺131-1 。該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟。MSm/z 388.2(M+1)。
步驟2：向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺131-1 (20 mg,0.05 mmol)之THF(1 mL)溶液中添加DIEA(19 mg,0.15 mmol)及乙醯氯(3.9 μL,0.055 mmol)。在室溫下攪拌反應物40分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺131 。MSm/z 430.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.50(s,1H),8.45(d,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.71(d,2H),7.57(s,1H),7.49(d,1H),7.42(d,2H),7.37(dd,1H),3.68(s,2H),3.52(m,4H),3.09(t,2H),3.02(t,2H),2.48(s,3H),1.97(s,3H)。
實例17 4-(6-(2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯(132)
向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺131-1 (20 mg,0.05 mmol)之THF(1 mL)溶液中添加DIEA(19 mg,0.15 mmol)及氯甲酸甲酯(5.2 mg,0.055 mmol)。在室溫下攪拌反應物40分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑且藉由逆相HPLC純化殘餘物,得到呈灰白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺132 。MS m/z 446.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 ) δ10.55(s,1H),8.72(d,1H),8.18(s,1H),8.08(m,1H),7.96(d,1H),7.90(d,2H),7.84(d,1H),7.50(d,2H),7.35(dd,1H),3.72(s,2H),3.54(s,3H),3.43(t,4H),3.03(t,3H),2.65(s,3H)。
實例18 2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺(134)
步驟1：向反應管中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(220 mg,1.00 mmol)、4-溴噠嗪(159 mg,1.00 mmol)、Pd(PPh3 )4 (57.7 mg,0.05 mmol)及K3 PO4 (424 mg,2.00 mmol)。對反應管抽真空且回填氬氣。添加二噁烷(3.0 mL)及水(0.3 mL)且在96℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾(以乙酸乙酯洗滌)反應混合物且藉由蒸發濃縮。隨後以含於DCM中之5%甲醇作為溶離劑進行矽膠管柱層析，得到呈棕色固體狀之5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-胺134-1 。
步驟2：在118℃、氬氣氛圍下攪拌2-(4-溴-3-甲基苯基)乙酸第三丁酯(855 mg,3.00 mmol)、4-(三丁基錫烷基)噠嗪(1162 mg,3.15 mmol)、Pd(PPh3 )4 (173 mg,0.15 mmol)及DMF(10 ml)之混合物隔夜。冷卻至室溫後，藉由蒸發DMF濃縮混合物，再溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且以水(50 ml×2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥且蒸發濃縮後，用乙酸乙酯/己烷(1:1)作為溶離劑對混合物進行矽膠管柱層析，得到呈油狀之2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)乙酸第三丁酯134-2 。
步驟3：在室溫下在含有三氟乙酸(TFA，3 mL)之DCM(15 mL)中攪拌步驟2所得之酯134-2隔夜。蒸發濃縮後，使殘餘物再分配於乙酸乙酯(30 mL)與5% Na2 CO3 水溶液(30 mL)之間。用6 N HCl溶液酸化水相至pH約為2且以乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。蒸發有機萃取物得到呈固體狀之2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)乙酸134-3 ，其無需進一步純化即可用於反應。
步驟4：在室溫下攪拌5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-胺134-1 (53 mg,0.31 mmol)、2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)乙酸134-3 (73 mg,0.32 mmol)、HATU(122 mg,0.32 mmol)及DIEA(80 μL,0.46 mmol)於DMF(1.0 mL)中之混合物隔夜。接著使其分配於乙酸乙酯(40 ml)與3% Na2 CO3 水溶液(40 mL)之間且以0.5 N HCl溶液(30 mL)萃取。以Na2 CO3 處理水性萃取物以調節pH至約10，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)進行萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機萃取物且蒸發濃縮。對殘餘物進行逆相HPLC，產生呈灰白色固體狀之2-(3-甲基-4-(噠嗪-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺134 。MSm/z 383.2(M+1)。
實例19 2-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(140)
步驟1：在室溫下攪拌2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(521 mg,3.03 mmol)、5-(3-氟苯基)吡啶-2-胺(570 mg,3.03 mmol)、HATU(1250 mg,3.29 mmol)及DIEA(784 μl,4.50 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。通常藉由在減壓下蒸發移除DMF。將殘餘物溶解於EtOAc(50 mL)中,以3% Na2 CO3 溶液(30 mL)及水(50 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。蒸發濃縮後，對殘餘物進行矽膠管柱層析，得到2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺140-1 。
步驟2：在108℃下加熱2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺140-1 (100 mg,0.29 mmol)及1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.8 mL)4小時。將混合物溶解於EtOAc(30 mL)中，以水(40 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。蒸發濃縮後，對殘餘物進行逆相HPLC，產生呈固體狀之2-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺140 。
實例20 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(141)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2-硝基吡啶141-1 (1.01 g,5 mmol)、哌嗪-2-酮141-2 (0.6 g,6 mmol)、DIEA(1.8 mL,18 mmol)及DMSO(6 mL)。加熱反應物至120℃且攪拌16小時。冷卻反應物至室溫。藉由旋轉蒸發移除DIEA。在15 mL乙酸乙酯中濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且以少量乙酸乙酯洗滌，得到呈淡黃色固體狀之4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮141-3 。MSm/z 223.2(M+1)。
步驟2：向圓底燒瓶中添加4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮141-3 (0.7 g,3.1 mmol)、Pd/C(0.2 g)及甲醇(20 mL)。藉由附接氫氣球而在氫氣氛圍下攪拌反應物4小時。用氮氣沖洗反應物且藉由過濾移除固體。藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到呈紫色固體狀之4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮141-4 。MSm/z 193.2(M+1)。
步驟3：在室溫下向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸26-3 (22 mg,0.1 mmol)、4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮141-4 (19 mg,0.1 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(40 mg,0.1 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(52 μL,0.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物於DMSO中稀釋且藉由逆相HPLC純化，得到2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(3-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺141 。MSm/z 402.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.53(s,1H),8.49(d,1H),8.05-8.01(m,2H),7.94(d,1H),7.75(d,2H),7.57(s,1H),7.48-7.48(m,3H),7.41(dd,1H),3.74(s,1H),3.71(s,2H),2.54-2.50(m,7H),1.24(s,2H)。
實例21 N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(143)
步驟1：向饋有5-碘吡啶-2-胺143-1 (1.1 g,5 mmol)、4-甲基-1H-咪唑143-2 (0.61 g,7.4 mmol)、CuI(0.31 g,1.63 mmol)及Cs2 CO3 (3.25 g,10 mmol)之密封管中添加DMF(10 mL)。以氮氣沖洗反應容器且密封。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後加熱至110℃歷時24小時。將反應物於乙酸乙酯中稀釋且藉由過濾移除鹽。乾燥濾液且藉由矽膠急驟層析(以含於乙酸乙酯中之10%甲醇溶離)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺143-3 。MSm /z 175.2(M+1)。
步驟2：在室溫下向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸26-3 (22 mg,0.1 mmol)、5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺143-3 (18 mg,0.1 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(40 mg,0.1 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加DIEA(52 μL,0.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物於DMSO中稀釋且藉由逆相HPLC純化，得到N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺143 。MSm /z 384.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.91(s,1H),8.58(dd,1H),8.43(d,1H),8.10(m,2H),7.99(m,1H),7.77(d,2H),7.51(s,1H),7.43-7.40(m,4H),3.75(s,2H),2.46(s,3H),2.10(s,3H)。
實例22 2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(145)
步驟1：向密封燒瓶中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺145-1 (1.54 g,7 mmol)、3-氯噠嗪145 -2 (0.8 g,7 mmol)、Pd(PPh3 )4 (500 mg,0.7 mmol)、甲苯(50 mL)、乙醇(12 mL)及2 M Na2 CO3 (11 mL)。使用氮氣對反應混合物鼓泡2分鐘且在90℃下攪拌10小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於二氯甲烷(200 mL)中且以1 M HCl水溶液(50 mL)處理。分離兩層且以10%NaOH水溶液處理水層以調節pH至約13。蒸發所得溶液且殘餘固體用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。濃縮所合併之有機相得到呈深棕色固體狀之5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-胺145-3 。MS m/z 173.1(M+1)。
步驟2：在室溫下攪拌2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸86- 7(241 mg,1.3 mmol)、5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-胺145-3 (224mg,1.3 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(325 mg,1.6 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(26 mg,0.26 mmol)於DMF(6 mL)中之混合物10小時。過濾反應混合物以移除固體且以乙酸乙酯稀釋濾液，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之5%甲醇溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺145-4 。MSm/z 340.2(M+1)。
步驟3：在氬氣下向含有2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺145-4(68 mg,0.2 mmol)、2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(76 mg,0.2 mmol)及Pd(PPh3 )4 (22 mg,0.02 mmol)之反應管中添加DMF(0.9 mL)。在120℃下攪拌混合物10小時。藉由逆相HPLC純化粗產物(澄清溶液)得到呈白色固體狀之2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺145。MSm/z 397.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.14(s,1H),9.22(dd,1H),9.13(d,1H),8.56(dd,1H),8.52(d,1H),8.49(d,1H),8.29(dd,1H),8.24(d,1H),7.81(dd,1H),7.73(d,1H),7.42(s,1H),7.35(dd,1H),3.87(s,2H),2.53(s,3H),2.35(s,3H)。
實例23 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(148)
步驟1：在室溫下向2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸74-4 (100 mg,0.54 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (140 mg,0.64 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(220 mg,0.58 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物中添加DIEA(280 μL,1.62 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物於乙酸乙酯中稀釋，依次以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除溶劑得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺148-1 (210 mg,100%)。MSm/z 388.1(M+1)。
步驟2：向N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺148-1 (80 mg,0.21 mmol)及2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶148-2 (75 mg,0.21 mmol)於DMF(1.5 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30 mg,0.18 mmol)。在110℃下攪拌反應物20小時。冷卻至室溫後，藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈灰白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺148 。MSm/z 445.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.57(s,1H),8.49(d,1H),8.40(d,1H),7.98(d,1H),7.87(d,1H),7.64(d,1H),7.42(s,1H),7.36-7.34(m,2H),3.70(s,2H),3.50(b,4H),3.09(t,2H),3.02(t,2H),2.49(s,3H),2.28(s,3H),1.97(s,3H)。
實例24 2-甲基-4-(3-甲基-5-(2-側氧基-2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基胺基)乙基)吡啶-2-基)吡啶1-氧化物(156)
步驟1：向燒瓶中添加5-溴-2-氯-3-甲基吡啶156-1 (4.13 g,20 mmol)、CuI(380 mg,2.00 mmol)、Cs2 CO3 (18 g,60 mmol)、2-吡啶甲酸(480 mg,4.00 mmol)。對燒瓶抽真空且回填氬氣3次。將無水二噁烷(40 mL)添加至燒瓶中，接著添加丙二酸二乙酯156-2 (6 mL,40 mmol)。在96℃、氬氣下攪拌混合物36小時。冷卻至室溫後，使混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經Na2 SO4 乾燥有機部分，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈無色油狀之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯156-3 。MSm/z 286.1(M+1)。
步驟2：在氬氣下向含有2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯156-3 (1.00 g,4.00 mmol)、2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(1.53 g,4.00 mmol)及Pd(PPh3 )4 (440 mg,0.4 mmol)之反應燒瓶中添加DMF(20 mL)。在120℃下攪拌混合物10小時。混合物冷卻至室溫後，向其中添加1 N KF水溶液且攪拌15分鐘。以乙酸乙酯稀釋混合物且分離兩層。以水及鹽水進一步洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之5%甲醇溶離)純化粗產物，得到呈無色油狀之2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)丙二酸二乙酯156-4 。MSm/z 343.1(M+1)。
步驟3：在65℃下攪拌2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)丙二酸二乙酯156-4 (935 mg,3 mmol)及NaOH(480 mg,12 mmol)於THF(1.8 mL)及水(1.8 mL)中之混合物3小時。冷卻至室溫後，以3 N HC1水溶液處理混合物以調節pH為約3，且隨後攪拌15分鐘。將所得溶液蒸乾且殘餘固體以含於乙酸乙酯中之20%甲醇萃取。濃縮有機萃取物得到呈白色固體狀之2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸156-5 。MSm/z 243.1(M+1)。
步驟4：在0℃下將mCPBA(91 mg,0.41 mmol)分數小份添加至2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸156-5 (100 mg,0.41 mmol)於二氯甲烷(3 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物3小時,且隨後濃縮至乾,得到呈白色固體狀之4-(5-(羧甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基吡啶1-氧化物156-6 ,其無需進一步純化即可用於下一步驟。MSm/z 259.1(M+1)。
步驟5：在室溫下攪拌得自步驟4之4-(5-(羧甲基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基吡啶1-氧化物156-6(0.41 mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3(141 mg,0.82 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(188 mg,0.90 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(16 mg,0.16 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物10小時。過濾粗產物移除不溶物且藉由逆相HPLC純化濾液,得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(3-甲基-5-(2-側氧基-2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基胺基)乙基)吡啶-2-基)吡啶1-氧化物156。MSm/z 413.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 ) δ11.12(s,1H),9.31(d,1H),9.11(d,1H),8.72(m,1H),8.62(d,1H),8.52(dd,1H),8.48(d,1H),8.31(d,1H),8.21(d,1H),7.73(m,2H),7.52(dd,1H),3.86(s,2H),2.41(s,3H),2.40(s,3H)。
實例25 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(159)
步驟1：向2-(4-溴-3-甲基苯基)乙酸24-5 (100 mg,0.44 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (96 mg,0.44 mmol)及HATU(200 mg,0.53 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物中添加DIEA(230 μL,1.32 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。以鹽水洗滌有機相且經Na2 SO4 乾燥並蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠急驟層析得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-溴-3-甲基苯基)乙醯胺159-1 。MSm/z 431.1(M+1)。
步驟2：向N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-溴-3-甲基苯基)乙醯胺159-1 (65 mg,0.15 mmol)及2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶159-2 (58 mg,0.15 mmol)於DMF(0.8 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(30 mg,0.036 mmol)。在110℃下攪拌反應物20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於DMSO中稀釋且藉由逆相HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺159 。MSm/z 444.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.47(s,1H),8.41(d,1H),7.97(d,1H),7.88(d,1H),7.37(dd,1H),7.21-7.18(m,2H),7.16(s,1H),7.12-7.09(m,2H),3.61(s,2H),3.52(m,4H),3.08(t,2H),3.02(t,2H),2.17(s,3H),1.97(s,3H)。
實例26 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(168)
步驟1：向2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸168-1 (188 mg,1.0 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (220 mg,1.0 mmol)及HATU(400 mg,1.05 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物中添加DIEA(521 μL,3.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。以鹽水洗滌有機相且經Na2 SO4 乾燥並蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠急驟層析得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺168-2 。MSm /z 391.1(M+1)。
步驟2：向N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺168-2 (80 mg,0.2 mmol)及2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(78 mg,0.2 mmol)於DMF(0.6 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(33 mg,0.04 mmol)。在110℃下攪拌反應物20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於DMSO中稀釋且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺168 。MSm/z 448.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.57(s,1H),8.52(d,1H),8.04(s,1H),7.93(d,1H),7.59(m,1H),7.44-7.29(m,5H),3.77(s,2H),3.58(b,2H),3.14(b,2H),3.08(b,2H),2.55(s,2H),2.51(s,3H),2.04(s,3H)。
實例27 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(172)
向饋有N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺192-1 (300 mg,0.62 mmol)、2-甲基吡啶-4-基酸172-1 (127 mg,0.93 mmol)及Pd(PPh3 )4 (36 mg,0.03 mmol)之反應容器中添加甲苯(6 mL)、乙醇(2 mL)及飽和碳酸鈉(2 mL)。以氮氣沖洗反應混合物且加熱至110℃歷時10小時。在反應物冷卻至室溫後，使其分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3 之間且以鹽水洗滌有機相並經Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除溶劑且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺172 。MSm/z 498.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.67(s,1H),8.66(d,1H),8.05(m,1H),7.94(m,2H),7.75(d,1H),7.52(s,1H),7.45(m,3H),3.88(s,2H),3.58(b,4H),3.14(b,2H),3.09(b,2H),2.61(s,3H),2.05(s,3H)。
實例28 N-(5-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(175)
步驟1：在室溫下攪拌2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺131-1 (39 mg,0.10 mmol)、2-溴乙腈(8 μL,0.12 mmol)及碳酸鉀(28 mg,0.20 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物隔夜。將混合物傾入水(5 mL)中且以乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺175 。MSm/z 427.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ8.37(d,1H),7.94(s,1H),7.87(d,1H),7.68(d,2H),7.55(s,1H),7.48-7.44(m,3H),7.36(dd,1H),3.74(s,2H),3.67(s,2H),3.17(t,4H),2.69(t,4H),2.54(s,3H)。
實例29 N-(5-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(176 )
步驟1：在室溫下攪拌2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺131-1 (39 mg,0.10 mmol)、溴化氰(13 mg,0.12 mmol)及碳酸鉀(28 mg,0.20 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物隔夜。將混合物傾入水(5 mL)中且以乙酸乙酯萃取(5 mL×3)。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺176 。MSm /z 413.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ8.39(d,1Hz),7.96(s,1H),7.89(d,1H),7.68(d,2H),7.58(s,1H),7.50(d,1H),7.46(d,2H),7.37(dd,1H),3.74(s,2H),3.35(t,4H),3.18(t,4H),2.55(s,3H)。
實例30 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(177)
步驟1：在室溫下向2-(4-碘苯基)乙酸177-1 (524 mg,2.0 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (440 mg,2.0 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(798 mg,2.1 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物中添加DIEA(1.04 mL,6.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物於乙酸乙酯中稀釋，依次以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到呈褐色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-碘苯基)乙醯胺177-2 。MS m/z 465.2(M+1)。
步驟2：向密封管中添加N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-碘苯基)乙醯胺177-2 (100 mg,0.22 mmol)、2-氯吡啶-4-基酸177-3 (52 mg,0.33 mmol)、Pd(PPh3 )4 (23 mg,0.02 mmol)、飽和Na2 CO3 (1 mL)、乙醇(1 mL)及甲苯(3 mL)。加熱反應物至110℃且攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫，接著以乙酸乙酯萃取。藉由矽膠急驟層析(以乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺177 。MS m/z 450.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )510.51(s,1H),8.40(d,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),7.76(d,2H),7.69(dd,1H),7.43(d,2H),7.37(dd,1H),3.68(s,2H),3.52(m,4H),3.09(t,2H),3.02(t,2H),1.97(s,3H)。
實例31 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(178)
向密封管中添加N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-碘苯基)乙醯胺177-2 (520 mg,1.1 mmol)、2-氟吡啶-4-基酸178-1 (237 mg,1.6 mmol)、Pd(PPh3 )4 (65 mg,0.055 mmol)、飽和Na2 CO3 (5 mL)、乙醇(5 mL)及甲苯(15 mL)。加熱反應物至110℃且攪拌16小時。冷卻反應物至室溫，接著以乙酸乙酯萃取。藉由矽膠急驟層析(以乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺178 。MSm/z 434.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.58(s,1H),8.30(d,1H,J=5.6 Hz),8.04(d,1H,J=2.8 Hz),7.94(d,1H,J=9.2 Hz),7.84-7.82(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.53-7.49(m,3H),7.44(dd,1H,J1=9.2 Hz,J2=2.8 Hz),3.76(s,2H),3.59(b,4H),3.16(t,2H,J=2.8 Hz),3.09(t,2H,J=2.8 Hz),2.04(s,3H)。
實例32 2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(181)
步驟1：在室溫下攪拌2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸111-10(50 mg,0.2 mmol)、5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-胺145-3(34 mg,0.2 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(50 mg,0.24 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(4 mg,0.04 mmol)於DMF(0.9 mL)中之混合物10小時。過濾粗產物以移除不溶物且藉由逆相HPLC純化濾液，得到呈白色固體狀之2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺181。MSm/z 407.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.13(s,1H),9.22(dd,1H),9.13(d,1H),8.59(d,1H),8.56(dd,1H),8.29(dd,1H),8.23(d,1H),7.98(d,1H),7.83-7.79(m,2H),7.67(d,1H),7.48(s,1H),7.42(dd,1H),3.95(s,2H),2.56(s,3H)。
實例33 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(182)
步驟1：在0℃下向2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸182-1(364 mg,2 mmol)及TEA(404 mg,4 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液中緩慢添加三氟甲磺酸酐(564 mg,2mmol)。添加後使反應物升至室溫且在室溫下攪拌1小時。接著使反應混合物分配於DCM與水之間。以鹽水洗滌有機相且經Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除溶劑得到2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)乙酸182-2 (590 mg,95%)。
步驟2：向2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)乙酸182-2 (590 mg,1.9 mmol)及2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(730 mg,1.9 mmol)於DMF(2.0 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(33 mg,0.04 mmol)。在110℃下攪拌反應物20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於DMSO中稀釋且藉由逆相HPLC純化得到2-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸182-3 。MSm/z 258.1(M+1)。
步驟3：向2-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸182-3 (26 mg,0.1 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (22 mg,0.1 mmol)及HATU(38 mg,0.1 mmol)於DMF(0.6 mL)中之混合物中添加DIEA(52 μL,0.3 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物於DMSO中稀釋且藉由逆相HPLC純化，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺182 。MSm/z 460.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.52(s,1H),8.43(d,1H),8.03(s,1H),7.94(d,1H),7.43-7.30(m,3H),7.15(s,1H),7.04(d,1H),3.79(s,2H),3.72(b,2H),3.57(b,2H),3.14(b,2H),3.07(b,2H),2.49(s,3H),2.04(s,3H),1.23(s,3H)。
實例34 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(183)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2-碘嘧啶183-1 (114 mg,0.4 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶183-2 (88 mg,0.4 mmol)、Pd(PPh3 )4 (23 mg,0.02 mmol)、Na2 CO3 (170 mg,1.6 mmol)、甲苯(0.4 mL)、H2 O(0.4 mL)及乙醇(0.1 mL)。在100℃下攪拌反應混合物10小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於水(3 mL)中且以乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到5-溴-2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶183-3 。MSm/z 250.0(M+1)。
步驟2：向密封管中添加5-溴-2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶183-3 (50 mg,0.20 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)(0.60 mL,0.30 mmol)、Pd(dba)2 (6 mg,0.01 mmol)、Q-phos(14 mg,0.02 mmol)及THF(1.5 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後,蒸發所有溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中,以水及鹽水洗滌,經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之25%乙酸乙酯溶離)純化粗產物,得到2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙酸第三丁酯183-4 。MS m/z 286.2(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙酸第三丁酯183-4 (35 mg,0.12 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(3 mL)中之混合物2小時。在高真空下將溶劑蒸乾。將粗產物2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙酸183-5 溶解於DMF(2 mL)中。向溶液中添加1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(35 mg,0.16 mmol)及DIEA(107 μL,0.61 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(70 mg,0.18 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙醯胺183 。MSm/z 433.2(M+1)；1 H NMR 400 MHz(MeOD) δ8.47(s,2H),8.50(d,1H),8.22(s,1H),8.14(d,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.38(dd,1H),3.83(s,2H),3.68(t,2H),3.64(t,2H),3.15(t,2H),3.09(t,2H),2.58(s,3H),2.09(s,3H)。
實例35 N -(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(184)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2,3-二氯吡啶184-1 (113 mg,0.50 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)86-5 (1.2 mL,0.60 mmol)、Pd(dba)2 (14 mg,0.025 mmol)、Q-phos(36 mg,0.05 mmol)及THF(1.5 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在70℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到2-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙酸第三丁酯184-3 。MSm /z 262.1(M+1)。
步驟2：在室溫下攪拌2-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙酸第三丁酯184-3 (130 mg,0.49 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(3 mL)中之混合物2小時。在高真空下將溶劑蒸乾。將粗產物2-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙酸184-4 溶解於DMF(3 mL)中。向溶液中添加1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(128 mg,0.58 mmol)及DIEA(435 μL,2.5 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(277 mg,0.73 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(以含於CH2 Cl2 中之5% MeOH溶離)純化殘餘物，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙醯胺184-5 。MSm/z 408.1(M+1)。
步驟3：向密封管中添加N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙醯胺184-5 (65 mg,0.16 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶183-2 (42 mg,0.19 mmol)、Pd(PPh3 )4 (9 mg,0.08 mmol)、Na2 CO3 (84 mg,0.79 mmol)、DME(0.5 mL)、H2 O(0.5 mL)及乙醇(0.1 mL)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙醯胺184 。MSm/z 465.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ8.52(d,2H),8.46(d,1H),7.98-7.95(m,2H),7.87(d,1H),7.53(s,1H),7.49-7.46(m,1Hz),7.36(dd,1H),3.81(s,2H),3.67(t,2H),3.62(t,2H),3.13(t,2H),3.08(t,2H),2.56(s,3H),2.08(s,3H)。
實例36 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(188 )
步驟1：向密封管中添加N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺184 (46 mg,0.10 mmol)、氰化鋅(14 mg,0.12 mmol)、Pd2 (dba)3(9 mg,0.010 mmol)、Q-phos(9 mg,0.022 mmol)及1 mL DMF/H2 O(99/1,v/v)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在130℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後,蒸發溶劑且藉由逆相HPLC純化粗產物，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺188 。MSm/z 456.2(M+1)；1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ 8.85(d,1H),8.56(d,1H),8.28(d,1H),7,98(s,1Hz),7.88(d,1H),7.78(s,1H),7.73-7.70(m,1Hz),7.39(dd,1H),3.89(s,2H),3.69(t,2H),3.65(t,2H),3.16(t,2H),3.11(t,2H),2.61(s,3H),2.09(s,3H)。
實例37 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-3-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(189)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶189-1 (170 mg,0.65 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)86-5 (1.57 mL,0.78 mmol)、Pd(dba)2 (19 mg,0.03 mmol)、Q-phos(46 mg,0.06 mmol)及THF(3 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到2-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯189-3 。MSm/z 296.1(M+1)。
步驟2：向密封管中添加2-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯189-3 (318 mg,1.08 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(283 mg,1.29 mmol)、Pd(PPh3 )4 (62 mg,0.05 mmol)、Na2 CO3 (342 mg,3、22 mmol)、甲苯(3 mL)、H2 O(3 mL)及乙醇(0.75 mL)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於水(10 mL)中且以乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之30%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到2-(2'-甲基-3-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸第三丁酯189-4 。MSm/z 35.2(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(2'-甲基-3-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸第三丁酯189-4 (230 mg,0.65 mmol)及TFA(1 mL)於DCM(5 mL)中之混合物5小時。在高真空下將溶劑蒸乾。將粗產物2-(2'-甲基-3-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸189-5 溶解於DMF(4 mL)中。向溶液中添加1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(173 mg,0.78 mmol)及DIEA(910 μL,5.22 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(372 mg,0.98 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-3-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺189 。MSm/z 499.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ8.78(s,1H),8.48(d,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,1H),7.42-7.36(m,2H),7.31(d,1H),3.92(s,2H),3.69(t,2H),3.65(t,2H),3.16(t,2H),3.11(t,2H),2.57(s,3H),2.09(s,3H)。
實例38 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-2'-甲基- 2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(190)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2-氯-3-氟吡啶190-1 (210 mg,1.0 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)86-5 (2.4 mL,1.2 mmol)、Pd(dba)2 (29 mg,0.005 mmol)、Q-phos(71 mg,0.10 mmol)及THF(3 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸第三丁酯190-3 。MSm/z 246.1(M+1)。
步驟2：在室溫下攪拌2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸第三丁酯190-3 (123 mg,0.50 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(3 mL)中之混合物2小時。在高真空下將溶劑蒸乾。將粗產物2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸190-4 溶解於DMF(3 mL)中。向溶液中添加1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(110 mg,0.50 mmol)及DIEA(500 μL,2.87 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(285 mg,0.75 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(以含於CH2 Cl2 中之5% MeOH溶離)純化殘餘物，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙醯胺190-5 。MSm /z 392.2(M+1)。
步驟3：向密封管中添加N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙醯胺190-5 (59 mg,0.15 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶183-2 (49 mg,0.23 mmol)、Pd(PPh3 )4 (9 mg,0.08 mmol)、Na2 CO3 (79 mg,0.75 mmol)、甲苯(0.8 mL)、H2 O(0.8 mL)及乙醇(0.2 mL)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-2'-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺190 。MS m/z 449.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ8.48-8.46(m,2H),7.96(s,1H),7.87(d,1H),7.81(s,1H),7.75-7.69(m,2Hz),7.36(dd,1H),3.84(s,2H),3.67(t,2H),3.62(t,2H),3.13(t,2H),3.08(t,2H),2.56(s,3H),2.08(s,3H)。
實例39 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氟-5-甲基-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(191)
步驟1：向饋有4-溴-2-氟-5-甲基苯胺191-1 (2.04 g,10 mmol)、2-甲基吡啶-4-基酸191-2 (1.37 g,10 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.4 g,0.35 mmol)之圓底燒瓶中添加甲苯(30 mL)、乙醇(10 mL)及飽和碳酸鈉(10 mL)。以氮氣沖洗燒瓶且加熱反應物至回流歷時10小時。在反應物冷卻至室溫後，將其分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3 之間且以鹽水洗滌有機相並經Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之50%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺191-3 。MSm/z 217.1(M+1)。
步驟2：在-10℃下向2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺191-3 (1.02 g,4.7 mmol)之CH2 I2 (16 mL)溶液中緩慢添加亞硝酸異戊酯(6 mL)。20分鐘後，加熱反應物至100℃歷時2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以Na2 S2 O5 、鹽水洗滌並旋轉蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之40%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到4-(5-氟-4-碘-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶191-4 。MSm /z 328.10(M+1)。
步驟3：向饋有4-(5-氟-4-碘-2-甲基苯基)-2-甲基吡啶191-4 (200 mg,0.6 mmol)、Pd2 (dba)3 (28 mg,0.03 mmol)及Q-Phos(21 mg,0.03 mmol)之密封管中添加無水THF(2.5 mL)。以氮氣沖洗反應容器且隨後添加氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)(0.5 M，含於乙醚中，1.34 mL,0.67 mmol)。加熱反應物至70℃歷時12小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之50%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯191-5 。MSm /z 316.10(M+1)。
步驟4：向2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯191-5 (80 mg,0.37 mmol)之DCM(2 mL)溶液中添加TFA(2 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑及TFA，得到2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸191-6 。該產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟5：向2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酸191-6 (35 mg,0.13 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (30 mg,0.13 mmol)及HATU(50 mg,0.13 mmol)於DMF(1.0 mL)中之混合物中添加DIEA(67 μL,0.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物於DMSO中稀釋且藉由逆相HPLC純化，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺191 。MSm/z 462.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.51(s,1H),8.49(d,1H),8.03(s,1H),7.91(d,1H),7.43(m,1H),7.32(d,1H),7.28(s,1H),7.21(d,1H),7.08(d,1H),3.77(s,2H),3.53(b,4H),3.14(b,2H),3.07(b,2H),2.55(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,3H)。
實例40 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(192)
步驟1：向2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙酸46-6 (564 mg,2.0 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (440 mg,2.0 mmol)及HATU(798 mg,2.1 mmol)於DMF(6 mL)中之混合物中添加DIEA(1.04 mL,6.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。以鹽水洗滌有機相且經Na2 SO4 乾燥並蒸發溶劑。對殘餘物進行矽膠急驟層析，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺192-1 (920 mg,95%)。MSm/z 485.1(M+1)。
步驟2：以氮氣沖洗N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺192-1 (0.48 g,1 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)192-2 (0.51 g,2 mmol)、KOAc(0.29 g,3 mmol)、PdCl2 (dppf)2 .CH2 Cl2 (82 mg,0.1 mmol)於DMSO(5 mL)中之混合物且加熱至100℃歷時2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。以鹽水洗滌有機相且經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑且對殘餘物進行矽膠急驟層析,得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺192-3 。MSm/z 533.2(M+1)。
步驟3：以氮氣沖洗N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺192-3 (53 mg,0.1 mmol)、4-氯-2-甲基嘧啶192-4 (18 mg,0.14 mmol)、Pd(PPh3 )4 (11 mg,0.01 mmol)及K3 PO4 (42 mg,0.2 mmol)於二噁烷(1.0 mL)中之混合物且加熱至100℃歷時2小時。藉由過濾移除鹽且濾液藉由旋轉蒸發至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺192 。MSm/z 499.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.58(s,1H),8.77(d,1H),8.02(s,1H),7.89(m,2H),7.73(d,1H),7.54(d,1H),7.42(m,2H),3.76(s,2H),3.66(b,4H),3.14(b,2H),3.07(b,2H),2.64(s,3H),2.03(s,3H)。
實例41 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(193)
步驟1：向反應小瓶中添加含於1 mL 2-丁醇中之2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙酸74-4 (185 mg,1 mmol)、2-氟吡啶-4-基酸193-1(220 mg,1.5 mmol)、Pd(OAc)2 (12 mg,0.05 mmol)、S-Phos(41 mg,0.1 mmol)及K3 PO4 (636 mg,3 mmol)。加熱反應物至100℃且攪拌2小時。冷卻反應物至室溫且隨後於DMSO中稀釋。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC純化濾液，得到呈白色固體狀之2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸193-2 。MSm/z 247.2(M+1)。
步驟2：在室溫下向反應小瓶中添加含於DMF(1 mL)中之2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸193-2 (60 mg,0.17 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (50 mg,0.22 mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(115 mg,0.3 mmol)及DIEA(104 μL,0.58 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。以DMSO稀釋反應物且隨後藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺193 。MSm/z 449.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.58(s,1H),8.42(d,1H,J=1.6 Hz),8.28(d,1H,J=5.2 Hz),7.98(d,1H,J=2.8 Hz),7.87(d,1H,J=9.2 Hz),7.67(d,1H,J=1.6 Hz),7.50-7.48(m,1H),7.37(dd,1H,J1=9.2 Hz,J2=3.2 Hz),7.30(s,1H),3.71(s,2H),3.50(b,4H),3.09(t,2H,J=5.2 Hz),3.02(t,2H,J=5.2 Hz),2.30(s,3H),1.97(s,3H)。
實例42 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(194)
向反應小瓶中添加含於2-丁醇(0.3 mL)中之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙醯胺190-6 (66 mg,0.17 mmol)、2-氟吡啶-4-基酸193-1 (35 mg,0.25 mmol)、Pd(OAc)2 (2 mg,0.009 mmol)、S-Phos(7 mg,0.017 mmol)及K3 PO4 (108 mg,0.51 mmol)。加熱反應物至100℃且攪拌2小時。冷卻反應物至室溫且隨後於DMSO中稀釋。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC純化濾液，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺194 。MSm/z 453.1(M+1)。
實例43 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(5-氟嘧啶-4- 基)苯基)乙醯胺(196)
步驟1：以氮氣沖洗N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-碘苯基)乙醯胺177-2 (398 mg,0.86 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)192-2 (380 mg,1.5 mmol)、KOAc(270 mg,2.7 mmol)、PdCl2 (dppf)2 .CH2 Cl2 (70 mg,0.086 mmol)於DMSO(5 mL)中之混合物且加熱至90℃歷時2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。以鹽水洗滌有機相且經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑且對殘餘物進行矽膠急驟層析，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙醯胺196-1 。MS m/z 465.2(M+1)。
步驟2：以氮氣沖洗N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙醯胺196-1 (30 mg,0.065 mmol)、4-氯-5-氟嘧啶196-2 (28 mg,0、21 mmol)、Pd(PPh3 )4 (12 mg,0.01 mmol)及K3 PO4 (90 mg,0.424 mmol)於二噁烷(0.6 mL)中之混合物且加熱至110℃歷時2小時。藉由過濾移除鹽且濾液藉由旋轉蒸發至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(5-氟嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺196 。MSm/z 435.10(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.54(s,1H),9.06(d,1H),8.90(d,1H),7.98(m,3H),7.86(d,1H),7.49(d,2H),7.37(m,1H),3.73(s,2H),3.50(m,4H),3.09(t,2H),3.02(t,2H),1.97(s,3H)。
實例44 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-3-(甲磺醯基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(197)
步驟1：根據文獻程序由5-溴-2-氯吡啶-3-胺197-1 合成5-溴-2-氯-3-(甲磺醯基)吡啶197-3 。
步驟2：向密封管中添加5-溴-2-氯-3-(甲磺醯基)吡啶197-3 (60 mg,0.22 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(11)86-5 (0.54 mL,0.27 mmol)、Pd(dba)2 (6.4 mg,0.001 mmol)、Q-phos(16 mg,0.02 mmol)及THF(1 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到2-(6-氯-5-(甲磺醯基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯197-5 。MSm/z 306.1(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(6-氯-5-(甲磺醯基)吡啶-3-基)乙酸第三丁酯197-5 (40 mg,0.13 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(3 mL)中之混合物2小時。在高真空下將溶劑蒸乾。將粗產物2-(6-氯-5-(甲磺醯基)吡啶-3-基)乙酸197-6 溶解於DMF(2 mL)中。向溶液中添加1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(35 mg,0.16 mmol)及DIEA(114 μL,0.65 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(75 mg,0.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(以含於CH2 Cl2 中之5% MeOH溶離)純化殘餘物，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-(甲磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺197-7 。MSm/z 452.1(M+1)。
步驟4：向密封管中添加N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-(甲磺醯基)吡啶-3-基)乙醯胺197-7 (30 mg,0.07 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶183-2 (22 mg,0.10 mmol)、Pd(PPh3 )4 (4 mg,0.003 mmol)、Na2 CO3 (22 mg,0.20 mmol)、甲苯(0.4 mL)、H2 O(0.4 mL)及乙醇(0.1 mL)。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-3-(甲磺醯基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺197 。MSm/z 509.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ8.81(d,1H),8.52(d,1H),8.49(d,1H),7.97(s,1H),7.87(d,1H),7.47(s,1H)7.41(dd,1H),7.37(dd,1H),3.95(s,2H),3.68(t,2H),3.63(t,2H),3.15(t,2H),3.09(t,2H),2.92(s,3H),2.57(s,3H),2.09(s,3H)。
實例45 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(6-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺(198)
以氮氣沖洗N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙醯胺196-1 (20 mg,0.04 mmol)、4-氯-6-甲基嘧啶198-1 (8 mg,0.06 mmol)、Pd(PPh3 )4 (2 mg,0.002 mmol)及K3 PO4 (25 mg,0.12 mmol)於二噁烷(0.6 mL)中之混合物且加熱至110℃歷時2小時。藉由過濾移除鹽且濾液藉由旋轉蒸發至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(6-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙醯胺198 。MSm/z 431.20(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.59(s,1H),8.16(d,2H),8.04(d,1H),7.98(s,1H),7.92(m,1H),7.51(d,2H),7.45-7.40(m,2H),3.77(s,2H),3.58(b,2H),3.15(b,2H),3.08(b,2H),2.55(s,3H),2.53(s,2H),2.04(s,3H)。
實例46 2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(199)
在室溫下向2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸193-2 (50 mg,0.2 mmol)及5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3 (36 mg,0.2 mmol)於DCM(1 mL)中之混合物中添加N,N'-二異丙基碳化二亞胺(46 μL,0.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑且將殘餘物溶解於DMSO中且隨後藉由逆相HPLC純化,得到呈白色固體狀之2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺199 。MSm/z 401.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ11.07(s,1H),9.25(d,1H,J=1.6 Hz),9.05(m,1H),8.66(m,1H),8.57(d,1H,J=2.4 Hz),8.47-8.45(m,2H),8.28(d,1H,J=5.2 Hz),8.16(d,1H,J=8.8 Hz),7.71(d,1H,J=1.6 Hz),7.51-7.49(m,1H),7.31(s,1H),3.82(s,2H),2.31(s,3H)。
實例47 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(201)
步驟1：在室溫下攪拌2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙酸203-5 (30 mg,0.11 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (28 mg,0.13 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(99 μL,0.57 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(65 mg,0.17 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物3小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙醯胺201 。MSm/z 418.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD) δ8.61(d,1H),8.25(d,1H),7.91(d,1H),7.80-7.72(m,4H),7.49(d,2H),6.79(d,1H),6.73(t,1H),3.70(s,2H),3.66-3.58(m,4H),3.52-3.47(m,2H),3.45-3.40(m,2H),2.09(s,3H)。
實例48 2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡 啶-2-基)乙醯胺(203)
步驟1：向密封管中添加2-溴-4-碘吡啶203-1 (568 mg,2.0 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙酸乙酯203-2 (580 mg,2.0 mmol)、Pd(PPh3 )4 (116 mg,0.1 mmol)、Na2 CO3 (636 mg,6.0 mmol)、甲苯(4 mL)、H2 O(4 mL)及乙醇(1 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡2分鐘且在80℃下攪拌10小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於水(5 mL)中並以乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之15%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到2-(4-(2-溴吡啶-4-基)苯基)乙酸乙酯203-3 。MSm /z 320.1(M+1)。
步驟2：向密封管中添加2-(4-(2-溴吡啶-4-基)苯基)乙酸乙酯203-3 (440 mg,1.37 mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.7 mL,13.7 mmol)、Cu(1.3 g,20.6 mmol)及DMF(5 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在80℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，經矽藻土層過濾混合物且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物得到2-(4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯203-4 。MSm /z 364.2(M+1)。
步驟3：將2-(4-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯203-4 (476 mg,1.3 mmol)溶解於5 mL MeOH及2 mL 2 N LiOH中。在55℃下攪拌反應混合物12小時。冷卻至室溫後，將混合物再溶解於5 mL DMF及1.5 mL濃HCl中。在130℃下攪拌溶液3小時。冷卻至室溫後，將溶液傾入5 ml水中且以乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於CH2 Cl2 中之5% MeOH溶離)純化殘餘物，得到2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙酸203-5 。MSm /z 264.1(M+1)。
步驟4：在室溫下攪拌2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙酸203-5 (70 mg,0.27 mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(55 mg,0.32 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(139 μL,0.80 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(152 mg,0.40 mmol)於DMF(2mL)中之混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到2-(4-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺203 。MSm /z 418.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.99(d,1H),8.90(dd,1H),8.70(d,1H),8.63(dd,1H),8.53(d,1H),8.40-8.33(m,2H),8.30(s,1H),7.84(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.50-7.49(m,2H),6.70(t,1H),3.87(s,2H)。
實例49 2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(205)
步驟1：在密封管中，在70℃、氬氣下攪拌5-溴-2-氯-3-氟吡啶205-1 (631 mg,3 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)205-2 (6.6 mL,3.3 mmol)、Pd(dba)2 (87 mg,0.15 mmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-phos,107 mg,0.15 mmol)及THF(12 mL)之混合物18小時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之30%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈棕色油狀之2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸第三丁酯205-3 。MSm/z 246.1(M+1)。
步驟2：在氬氣下向含有2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸第三丁酯205-3 (370 mg,1.5 mmol)、2-氟吡啶-4-基酸205-4 (318 mg,2.25 mmol)、Pd(OAc)2 (17 mg,0.075 mmoL)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(62 mg,0.15 mmol)、K3 PO4 (800 mg,9 mmol)之燒瓶中添加2-丁醇(1.5 mL)。在100℃下攪拌反應混合物10小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈黃色油狀之2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸第三丁酯205-5 。MSm/z 307.1(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸第三丁酯205-5 (248 mg,0.81 mmol)及TFA(0.8 mL)於DCM(0.8 mL)中之混合物3小時。藉由Na2 CO3 調節溶液至pH為約12且以二氯甲烷萃取。藉由1 N HCl水溶液酸化水相至pH 3且攪拌15分鐘。蒸發溶劑且殘餘固體以含於乙酸乙酯中之20%甲醇萃取且過濾移除不溶物。藉由旋轉蒸發濃縮濾液至乾，得到2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸205-6 ，其係直接用於下一步驟。MSm/z 251.1(M+1)。
步驟4：在室溫下攪拌2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸205-6(50 mg,0.2 mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3(34 mg,0.2 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(50 mg,0.24 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(4 mg,0.04 mmol)於DMF(0.9 mL)中之混合物10小時。過濾粗產物且直接對濾液進行逆相HPLC，得到呈白色固體狀之2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺205 。MSm/z 405.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.16(s,1H),9.31(d,1H),9.12(d,1H),8.72(dd,1H),8.63(d,1H),8.61-8.60(m,1H),8.52(dd,1H),8.41(d,1H),8.21(d,1H),7.94(dd,1H),7.88(dd,1H),7.64(s,1H),4.01(s,2H)。
實例50 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(206)
步驟1：向密封管中添加5-溴-2-碘苯甲腈206-1 (500 mg,1.6 mmol)、2-氟吡啶-4-基酸205-4 (229 mg,1.6 mmol)、Pd(PPh3 )4 (94 mg,0.08 mmol)、Na2 CO3 (516 mg,4.9 mmol)、甲苯(2 mL)、H2 O(2 mL)及乙醇(0.5 mL)。在120℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於水(5 mL)中且以乙酸乙酯(8 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之15%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到5-溴-2-(2-氟吡啶-4-基)苯甲腈206-3 。MS m/z 277.1(M+1)。
步驟2：向密封管中添加5-溴-2-(2-氟吡啶-4-基)苯甲腈206-3 (42 mg,0.16 mmol)、含於乙醚中之0.5 M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)86-5 (0.46 mL,0.23 mmol)、Pd(dba)2 (4.4 mg,0.008 mmol)、Q-phos(10.8 mg,0.015 mmol)及THF(1 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯206-5 。MS m/z 313.2(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯206-5 (35 mg,0.11 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(3 mL)中之混合物5小時。在高真空下將溶劑蒸乾。將粗產物2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸206-6 溶解於DMF(2 mL)中。向溶液中添加5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(23 mg,0.13mmol)及DIEA(98 μL,0.56 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(64 mg,0.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺206 。MSm/z 411.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ9.09(s,1H),9.01(s,1H),8.66(dd,1H),8.52(d,1H),8.42(dd,1H),8.32(d,1H),8.25(d,1H),7.92(d,1H),7.81(dd,1H),7.64(d,1H),7.52(dt,1H),7.28(s,1H),3.93(s,2H)。
實例51 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(207)
步驟1：向密封管中添加4-溴-2-氟-1-碘苯207-1 (600 mg,2.0 mmol)、2-氟吡啶-4-基酸205-4 (282 mg,2.0 mmol)、Pd(PPh3 )4 (116 mg,0.1 mmol)、Na2 CO3 (636 mg,6.0 mmol)、甲苯(2 mL)、H2 O(2 mL)及乙醇(0.5 mL)。在120℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於水(5 mL)中且以乙酸乙酯(8 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之15%乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到4-(4-溴-2-氟苯基)-2-氟吡啶207-3 。MSm/z 270.1(M+1)。
步驟2：向密封管中添加4-(4-溴-2-氟苯基)-2-氟吡啶207-3 (210 mg,0.76 mmol)、含於乙醚中之0.5M氯化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)86-5 (2.3 mL,1.14 mmol)、Pd(dba)2 (22 mg,0.04 mmol)、Q-phos(54 mg,0.07 mmol)及THF(5 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡1分鐘且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，蒸發所有溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之20%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯207-5 。MSm/z 306.2(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸第三丁酯207-5 (100 mg,0.33 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(3 mL)中之混合物5小時。在高真空下將溶劑蒸乾。將粗產物2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸207-6 (50 mg,0.20 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，向溶液中添加1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(53 mg,0.24 mmol)及DIEA(174 μL,1.0 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(114 mg,0.30 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺207 。MSm/z 452.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(MeOD)δ8.21(d,1H),7.96(d,1H),7.88(d,1H),7.57-7.51(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.37(dd,1H),7.30-7.21(m,3H),3.75(s,2H),3.68(t,2H),3.63(t,2H),3.14(t,2H),3.09(t,2H,J =5.2 Hz),2.09(s,3H)。
實例52 2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(208)
步驟1：在氬氣下，向含有2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯208-1 (300 mg,1.5 mmol)、2-氟吡啶-4-基酸205-4 (318 mg,2.25 mmol)、Pd(OAc)2 (17 mg,0.075 mmoL)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(62 mg,0.15 mmol)、K3 PO4 (800 mg,9 mmol)之燒瓶中添加2-丁醇(1.5 mL)。在100℃下攪拌反應混合物10小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之40%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸乙酯208-2 。MSm/z 261.1(M+1)。
步驟2：在65℃下攪拌2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸乙酯208-2 (93 mg,0.36 mmol)及NaOH(57 mg,1.43 mmol)於THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物3小時。冷卻至室溫後，以3 N HCl水溶液處理混合物以調節pH為約3且隨後攪拌15分鐘。將所得溶液蒸乾且殘餘固體以含於乙酸乙酯中之20%甲醇萃取。濃縮有機部分得到呈灰白色固體狀之2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸208-3 。MSm/z 233.1(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸208-3(42 mg,0.18 mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3(31 mg,0.18 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(45 mg,0.22 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(4 mg,0.036 mmol)於DMF(0.9 mL)中之混合物10小時。過濾粗產物且藉由逆相HPLC純化濾液，得到呈白色固體狀之2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺208 。MSm/z 387.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.14(s,1H),9.31(d,1H),9.11(d,1H),8.73-8.71(m,2H),8.62(d,1H),8.52(dd,1H),8.36(d,1H),8.23-8.17(m,2H),8.06-8.02(m,1H),7.95(dd,1H),7.82(s,1H),7.64(s,1H),3.94(s,2H)。
實例53 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(209)
步驟1：向2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸208-3(42 mg,0.18 mmol)、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4(40 mg,0.18 mmol)、六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基(HATU,68 mg,0.18 mmol)之混合物中添加DMF(1 mL)及二異丙基乙胺(DIEA,0.15 mL,0.9 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。直接對粗產物(澄清的DMF溶液)進行逆相HPLC,得到呈白色固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺209 。MSm/z 435.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 ) δ10.65(s,1H),8.69(d,1H),8.36(d,1H),8.15(d,1H),8.05-8.02(m,2H),7.94-7.90(m,2H),7.81(s,1H),7.42(dd,1H),3.83(s,2H),3.57-3.54(m,4H),3.15-3.13(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.03(s,3H)。
實例54 2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(210)
步驟1：向2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸205-6(25 mg,0.1 mmol)、5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-胺145-3(17 mg,0.1 mmol)、六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基(HATU,38 mg,0.1 mmol)之混合物中添加DMF(0.5 mL)及二異丙基乙胺(DIEA,0.05 mL,0.3 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。直接藉由逆相HPLC純化粗DMF溶液，得到呈白色固體狀之2-(2',3-二氟-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺210 。MSm /z 405.1(M+1)；1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.18(s,1H),9.23(d,1H),9.14(d,1H),8.61(m,1H),8.56(dd,1H),8.41(d,1H),8.29(dd,1H),8.23(d,1H),7.95(dd,1H),7.91-7.86(m,1H),7.81(dd,1H),7.65(s,1H),4.02(s,2H)。
實例55 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(211)
步驟1：將2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸206-6 (50 mg,0.20 mmol)溶解於DMF(2 mL)中。向溶液中添加1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(52 mg,0.23 mmol)及DIEA(170 μL,0.98 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(111 mg,0.29 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙醯胺211 。MSm/z 459.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.64(s,1H),8.41(d,1H),8.05(d,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.81(dd,1H),7.71(d,1H),7.62(dt,1H),7.49(s,1H),7.42(dd,1H),3.85(s,2H),3.59-3.54(m,4H),3.15(t,2H),3.08(t,2H),2.04(s,3H)。
實例56 2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(212)
步驟1：將2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸207-6 (50 mg,0.20 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，向溶液中添加5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(41 mg,0.24 mmol)及DIEA(174 μL,1.0 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(114 mg,0.30 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺212 。MSm/z 404.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ11.10(s,1H),9.31(d,1H),9.11(dd,1H),8.73-8.71(m,1H),8.63(d,1H),8.52(dd,1H),8.34(d,1H),8.21(d,1H),7.70-7.52(m,2H),7.43-7.34(m,3H),3.89(s,2H)。
實例57 2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(213)
步驟1：將2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸207-6 (37 mg,0.15 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，向溶液中添加5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-胺(31 mg,0.18 mmol)及DIEA(131 μL,0.75 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(86 mg,0.23 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到2-(3-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺213 。MSm /z 404.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ11.11(s,1H),9.22(dd,1H),9.13(dd,1H),8.55(dd,1H),8.34(d,1H),8.29(dd,1H),8.23(d,1H),8.02(d,1H),7.83-7.78(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.44-7.35(m,3H),3.90(s,2H)。
實例58 2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(214)
步驟1：將2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸206 -6 (38 mg,0.15 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，向溶液中添加5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-胺(31 mg,0.18 mmol)及DIEA(131 μL,0.75 mmol)且隨後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(86 mg,0.23 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由逆相HPLC純化粗產物得到2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺214 。MSm/z 411.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ11.14(s,1H),9.23(dd,1H),9.13(d,1H),8.56(dd,1H),8.42(d,1H),8.30(dd,1H),8.23(d,1H),8.02(d,1H),7.86-7.78(m,2H),7.74(d,1H),7.63(dt,1H),7.50(s,1H),3.97(s,2H)。
實例59 N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(S,S-二側氧基-6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)乙醯胺(219)
步驟1：向圓底燒瓶中添加2-氯-5-硝基吡啶(3.2 g,20 mmol)、(3-氟苯基)酸(2.8 g,20 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.46 g,0.4 mmol)、甲苯(60 mL)、乙醇(20 mL)及Na2 CO3 (2 M,20 mL)。用氮氣對反應混合物鼓泡2分鐘且在110℃下回流加熱2小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯(500 mL)稀釋反應混合物且以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於己烷中之50%至100%乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟苯基)-5-硝基吡啶。MSm/z 219.1(M+1)。
步驟2：向圓底燒瓶中添加2-(3-氟苯基)-5-硝基吡啶(3.8 g,17 mmol)、Pd/C(0.5 g)及甲醇(100 mL)。藉由附接氫氣球而在氫氣氛圍下攪拌反應物4小時。以氮氣沖洗反應物且藉由過濾移除固體。藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到呈棕色固體狀之6-(3-氟苯基)吡啶-3-胺219-1。MSm/z 189.1(M+1)。
步驟3：在98℃、氬氣下，攪拌硫代嗎啉(1.03 g,10.0 mmol)、5-溴-2-碘吡啶(3.69 g,13 mmol)、Pd2 (dba)3 (200 mg,0.2 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(510 mg,0.6 mmol)及t -BuONa(1.44 g,15 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物3小時。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾混合物且以乙酸乙酯洗滌。蒸發濾液且以含於己烷中之0-5%乙酸乙酯作為溶離劑對殘餘物進行矽膠管柱層析，得到呈固體狀之4-(5-溴吡啶-2-基)硫代嗎啉219-2。
步驟4：在98℃、氬氣下，攪拌4-(5-溴吡啶-2-基)硫代嗎啉219-2(2.37 g,9.15 mmol)、丙二酸二乙酯(2.04 g,12.8 mmol)、Pd(OAc)2 (102 mg,0.46 mmol)、聯苯-2-基-二-第三丁基膦(270 mg,0.9 mmol)及t -BuONa(1.76 g,18.3 mmol)於甲苯(45 mL)中之混合物1小時。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾混合物且以乙酸乙酯洗滌。蒸發濾液且對殘餘物進行矽膠管柱層析，得到2-(6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯219-3。
步驟5：將2-(6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)丙二酸酯219-3(564 mg,1.67 mmol)與NaOH(334 mg,8.35 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(5 mL)中攪拌4小時。添加HCl溶液以調節pH為約1且在88℃下加熱反應混合物1小時。接著使用Na2 CO3 調節pH至約4，隨後蒸發溶劑。以乙酸乙酯萃取殘餘物且經Na2 SO4 乾燥有機萃取物並藉由旋轉蒸發濃縮。利用逆相HPLC進行純化，產生2-(6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)乙酸219-4。
步驟6：在室溫下攪拌2-(6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)乙酸219-4(92 mg,0.39 mmol)、6-(3-氟苯基)吡啶-3-胺219-1(73 mg,0.39 mmol)、HATU(162 mg,0.43 mmol)及DIEA(104 μl,0.6 mmol)於DMF(1.0 mL)中之混合物隔夜。接著將其再分配於水(30 mL)與乙酸乙酯(40 mL)之間。經Na2 SO4 乾燥有機相且藉由旋轉蒸發濃縮。利用矽膠管柱層析(以1:10至2:1之乙酸乙酯/己烷作為溶離劑)得到呈固體狀之N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)乙醯胺219-5。
步驟7：在0℃下、以含於DCM(2 mL)中之mCPBA處理N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)乙醯胺219-5 (114 mg,0.28 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。以乙酸乙酯(30 mL)稀釋混合物，以5% Na2 CO3 溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。對殘餘物進行逆相HPLC純化且得到呈固體狀之N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(S,S-二側氧基-6-硫代N-嗎啉基吡啶-3-基)乙醯胺219 。MSm/z 396.3(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )510.53(s,1H),8.82(d,1H),8.16(dd,1H),8.11(d,1H),7.99(d,1H),7.92~7.80(m,2H),7.60(dd,1H),7.50(m,1H),7.22(m,1H),7.02(d,1H),4.06~4.01(m,4H),3.61(s,2H),3.10~3.05(m,4H)。
實例60 2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(221)
在室溫下，向2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙酸193-2 (25 mg,0.1 mmol)及5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-胺145-3 (17 mg,0.1 mmol)於DCM(1 mL)中之混合物中添加N,N'-二異丙基碳化二亞胺(22 μL,0.15 mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑且將殘餘物溶解於DMSO中且隨後藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-(2'-氟-3-甲基-2，4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺221 。MSm/z 401.1(M+1);1 H NMR 400 MHz (DMSO-d6 ) δ11.09(s,1H),9.17(dd,1H),9.07(d,1H),8.51(dd,1H),8.46(d,1H),8.28(d,1H),8.25(dd,1H),8.18(d,1H),7.76(m,1H),7.71(d,1H),7.51(m,1H),7.31(s,1H),3.83(s,2H),2.31(s,3H)。
實例61 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2'-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺(222)
向密封管中添加N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺148-1 (123 mg,0.32 mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-基酸(61 mg,0.32 mmol)、Pd(OAc)2 (3.6 mg,0.016 mmol)、2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯-2-基)二環己基膦(13.0 mg,0.032 mmol)及K3 PO4 (202 mg,0.95 mmol)。接著以氮氣淨化該管及其內含物。脫氣後添加甲苯(1.0 mL),在120℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後,將混合物傾入水中且以乙酸乙酯(8 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2'-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺222 。MSm/z 498.8(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.81(d,1H),8.51(d,1H),8.35(s,1H),8.11(d,1H),7.91(s,1H),7.89(s,1H),7.68-7.64(m,2H),7.30(dd,1H),3.80-3.75(m,4H),3.63(t,2H),3.14(t,2H),3.11(t,2H),2.39(s,3H),2.14(s,3H)。
實例62 2-(3-甲基-2'-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(223)
向密封管中添加2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺86-8(85 mg,0.25 mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-基酸(48 mg,0.25 mmol)、Pd(OAc)2 (2.8 mg,0.013 mmol)、2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯-2-基)二環己基膦(10.2 mg,0.025 mmol)及K3 PO4 (159 mg,0.75 mmol)。接著以氮氣淨化該管及其內含物。脫氣後添加甲苯(1.0 mL)，在100℃下攪拌混合物2小時。冷卻至室溫後，將混合物傾入水中且以乙酸乙酯(8 mL×3)萃取。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物得到2-(3-甲基-2'-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺223。MSm/z 450.8(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ9.01(d,1H),8.95(s,1H),8.81(d,1H),8.76(s,1H),8.63(dd,1H),8.56-8.51(m,2H),8.37(s,2H),7.89(s,1H),7.69-7.65(m,2H),3.84(s,2H),2.40(s,3H)。
實例63 N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺(237)
步驟1：向2-(3-氯-4-羥基苯基)乙酸(560 mg,3.00 mmol)、三氟甲烷磺酸酐(888 mg,3.15 mmol)於DCM(30 mL)中之混合物中添加三乙胺(1.1 m1,8.06 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。接著將其以HC1溶液(1 N,30 ml×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮，得到2-(3-氯-4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)乙酸237-1 (749 mg，粗產物)，其無需進一步純化即可直接用於反應。
步驟2：在室溫下攪拌2-(3-氯-4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)乙酸237-1 、1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮111-4 (112 mg,0.51 mmol)、HATU(232 mg,0.61 mmol)及DIEA(0.26 ml,1.49 mmol)於DMF(2.0 mL)中之溶液隔夜。直接對溶液進行逆相HPLC，得到三氟甲磺酸4-(2-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-氯苯酯237-2 。
步驟3：在80℃、氬氣下，攪拌三氟甲磺酸4-(2-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-氯苯酯237-2 (65 mg,0.125 mmol)、Zn(CN)2 (30 mg,0.255 mmol)、Pd(PPh3 )4 (14 mg,0.012 mmol)於DMF(0.6 mL)中之混合物96小時。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌且藉由蒸發溶劑濃縮。對殘餘物進行逆相HPLC純化，得到呈固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-氰基苯基)乙醯胺237-3 。
步驟4：在118℃、氬氣下，攪拌呈固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-氰基苯基)乙醯胺237-3 (17 mg,0.043 mmol)、2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(24.5 mg,0.064 mmol)、Pd(PPh3 )4 (5 mg,0.0043 mmol)於DMF(0.6 mL)中之混合物隔夜。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾同時以乙酸乙酯(30 mL)洗滌且稀釋。接著以水(40 mL)洗滌且以0.5 N HCl(30 mL)萃取。用Na2 CO3 處理水性萃取液以將pH調節至約9之後，以乙酸乙酯(30 mL×2)萃取乙酸乙酯。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機相，藉由旋轉蒸發濃縮且以含於乙酸乙酯(0至5%)中之MeOH作為溶離劑對殘餘物進行矽膠管柱層析，得到呈固體狀之N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙醯胺237 。MSm/z 455.2(M+1);1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.62(d,1H),8.08(d,1H),8.02(bs,1H),7.91(d,1H),7.79(d,1H),7.53~7.47(m,2H),7.34(bs,1H),7.31~7.26(m,2H),3.82(s,2H),3.80~3.75(m,2H),3.65~3.60(m,2H),3.16~3.08(m,4H),2.64(s,3H),2.14(s,3H)。
實例64 2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(238)
步驟1：在氬氣下，向含有2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯238-1 (1.00 g,5.38 mmol)、2-甲基-4-(三丁基錫烷基)吡啶(2.06 g,5.38 mmol)、Pd(PPh3 )4 (594 mg,0.54 mmol)之燒瓶中添加DMF(15 mL)。在120℃下攪拌反應混合物10小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋混合物，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析(以含於二氯甲烷中之5%甲醇溶離)純化粗產物，得到呈暗橙色油狀之2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)乙酸甲酯238-2 。MSm /z 243.1(M+1)。
步驟2：在80℃下攪拌2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)乙酸甲酯238-2 (621 mg,2.56 mmol)及NaOH(409 mg,10.24 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(6 mL)中之混合物3小時。冷卻至室溫後，以3 N HCl水溶液處理混合物以調節pH至約4，且隨後攪拌15分鐘。將所得溶液蒸乾且殘餘固體以含於乙酸乙酯中之20%甲醇萃取。濃縮有機萃取物得到呈灰白色固體狀之2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)乙酸238-3 。MSm/z 229.1(M+1)。
步驟3：在室溫下攪拌2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)乙酸238-3 (46 mg,0.2 mmol)、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-胺86-3 (34 mg,0.2 mmol)、1,3-二環己基碳化二亞胺(50 mg,0.24 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(4 mg,0.04 mmol)於DMF(0.9 mL)中之混合物10小時。過濾粗產物以移除不溶物且直接對濾液進行逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-(2'-甲基-2,4'-聯吡啶-4-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺238 。MSm/z 383.1(M+1);1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ11.14(s,1H),9.30(d,1H),9.11(dd,1H),8.73-8.71(m,1H),8.67(d,1H),8.62(d,1H),8.56(d,1H),8.52(dd,1H),8.21(d,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.84(dd,1H),7.45(dd,1H),3.95(s,2H),2.56(s,3H)。
例示性本發明化合物總結於表1中，其中IC50 值係使用Wnt-Luc報導體檢定所量測。
檢定 Wnt訊號傳導路徑抑制的Wnt-Luc報導體檢定
在37℃、含有5% CO2 之空氣氛圍下，將小鼠萊氏細胞(leydig cell)TM3細胞(獲自美國菌種保存中心，ATCC,Manassas,VA)於哈姆氏F12培養基(Ham's F12 medium)與杜貝克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)之1:1混合物中培養，後者培養基補充有2.5% FBS(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)及5%馬血清(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)、50單位/毫升青黴素及50 μg/mL鏈黴素(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)。按照製造商方案用30 μL FuGENE6(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)使10 cm培養皿中之TM3細胞共轉染8 μg STF報導體質體(含有由Wnt反應元件驅動之螢光素酶基因)及2 μg pcDNA3.1-Neo(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)。用400 μg/mL G418(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)選擇穩定細胞株(TM3 Wnt-Luc)。用胰蛋白酶處理TM3 Wnt-Luc細胞及L-細胞Wnt3a細胞(獲自美國菌種保存中心，ATCC,Manassas,VA；在37℃、含有5% CO2 之空氣氛圍下，於補充有10% FBS(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)及50單位/毫升青黴素及50 μg/mL鏈黴素(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)之杜貝克氏改良伊格爾氏培養基(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)中培養)且於具有補充有2% FBS之DMEM培養基的384孔盤中共培養且用不同濃度之本發明化合物處理。24小時後，使用Bright-GloTM 螢光素酶檢定系統(Promega,Madison,WI)檢定螢火蟲螢光素酶活性。當化合物之作用使發光訊號降低50%時量測IC50 。
Wnt訊號傳導路徑抑制之Wnt-Luc報導體檢定
在37℃、含有5% CO2 之空氣氛圍下，將人類胚腎293細胞(獲自美國菌種保存中心，ATCC,Manassas,VA)於補充有10% FBS(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)、50單位/毫升青黴素及50 μg/mL鏈黴素(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)之DMEM培養基(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)中培養。按照製造商方案用30 μL FuGENE6(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)使10 cm培養皿中之293細胞共轉染8 μg STF報導體質體(含有由Wnt反應元件驅動之螢光素酶基因)及2 μg pcDNA3.1-Neo(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)。用400 μg/mL G418(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)選擇穩定細胞株(293 Wnt-Luc)。用胰蛋白酶處理293 Wnt-Luc細胞及L-細胞Wnt3a細胞(獲自美國菌種保存中心，ATCC,Manassas,VA)且於具有補充有2% FBS之DMEM培養基的384孔盤中共培養且用不同濃度之本發明化合物處理。24小時後，使用Bright-GloTM 螢光素酶檢定系統(Promega,Madison,WI)檢定螢火蟲螢光素酶活性。當化合物之作用使發光訊號降低50%時量測IC50 。
應瞭解，文中所述之實例及實施例僅出於說明性目的且熟習此項技術者可根據其提出各種修改或變化，且該等修改或變化包括於申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中以用於所有目的。

Claims (18)

  1. 一種具有式(6)之化合物或其生理學上可接受之鹽， 其中X1 、X2 、X3 及X4 係選自N及CR7 ；X5 、X6 、X7 及X8 之一為N且其餘為CH；X9 係選自N及CH；Z係選自苯基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基及哌嗪基；其中Z之各苯基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基或哌嗪基視情況經R6 基團取代；R1 、R2 及R3 為H；m為1；R4 係選自氫、鹵基、二氟甲基、三氟甲基及甲基；R6 係選自氫、鹵基及-C(O)R10 ；其中為R10 甲基；且R7 係選自氫、鹵基、氰基、甲基及三氟甲基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 或其生理學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係2-(2'-氟-3-甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺或其生理學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係N-(2,3'-聯吡啶-6'-基)-2-(2',3-二甲基-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺或其生理學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係N-(5-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2'-甲基-3-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-5-基)乙醯胺或其生理學上可接受之鹽。
  6. 一種具有式(5)之化合物或其生理學上可接受之鹽， 其中A1 為經-C(O)CH3 取代之哌嗪基、或 選自： 環E為苯基或X1 、X2 、X3 及X4 之一為N且其餘為CR7 ；X5 、X6 、X7 及X8 之一為N且其餘為CR11 ；Z為各含有1-2個氮雜原子之6員雜環或6員雜芳基且其中該Z視情況經1-2個R6 基團取代；R1 、R2 及R3 為H或C1-6 烷基；R4 及R6 獨立地為氫、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 、-C(O)NR8 R9 、-L-C(O)R10 、-L-C(O)OR10 、視情況經鹵基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；R5 為H或C1-6 烷基；L為一鍵或(CR2 )1-4 ，其中R為H或C1-6 烷基；W為C3-7 環烷基；R7 及R11 獨立地為H、鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-S(O)2 R10 或視情況經鹵化之C1-6 烷基；R8 及R9 獨立地為H、-L-W或各可視情況經鹵基、胺基、羥基、烷氧基或氰基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；或R8 及R9 連同與其連接之原子可形成環；R10 為C1-6 烷基或-L-W；且m、n及p獨立地為0-2。
  7. 如請求項6之化合物或其生理學上可接受之鹽，其中A1 為經-C(O)CH3 取代之哌嗪基、或選自： 且m為0-1。
  8. 如請求項6或7之化合物，其中該化合物係選自： 或其生理學上可接受之鹽。
  9. 如請求項6或7之化合物或其生理學上可接受之鹽，其中Z係選自吡嗪基、吡啶基、噠嗪基及哌嗪基；其中各吡嗪基、吡啶基、噠嗪基或哌嗪基視情況經R6 基團取代。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽，其中該生理學上可接受之鹽為該化合物之反丁烯二酸鹽。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽，其係用於治療。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽，其係用於治療Wnt介導病症。
  13. 如請求項12之化合物或其生理學上可接受之鹽，其中該 Wnt介導病症為瘢痕瘤、纖維化、蛋白尿、腎臟移植排斥、骨關節炎、帕金森氏症(Parkinson's disease)、囊樣黃斑部水腫、視網膜病變、黃斑退化或與異常Wnt訊號傳導活性相關之細胞增殖病。
  14. 如請求項13之化合物或其生理學上可接受之鹽，其中該病症為選自以下群組之與異常Wnt訊號傳導活性相關之細胞增殖病：結腸直腸癌、結腸直腸腫瘤、乳癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道癌、食道鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、基底細胞癌、黑色素瘤、頭頸癌、子宮頸癌及前列腺癌。
  15. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽及生理學上可接受之載劑。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽或如請求項15之醫藥組合物的用途，係用於製造供治療Wnt介導病症的藥物。
  17. 如請求項16之用途，其中該Wnt介導病症為瘢痕瘤、纖維化、蛋白尿、腎臟移植排斥、骨關節炎、帕金森氏症(Parkinson's disease)、囊樣黃斑部水腫、視網膜病變、黃斑退化或與異常Wnt訊號傳導活性相關之細胞增殖病。
  18. 如請求項17之用途，其中該病症為選自以下群組之與異常Wnt訊號傳導活性相關之細胞增殖病：結腸直腸癌、結腸直腸腫瘤、乳癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道癌、食道鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、基底細胞癌、黑色素瘤、頭頸癌、子宮頸癌及前列腺癌。
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