IT202000019897A1 - Procedimento per la preparazione di un intermedio chiave del siponimod - Google Patents

Procedimento per la preparazione di un intermedio chiave del siponimod Download PDF

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ivb
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Matteo Valli
Mara Sada
Lazzaro Feliciani
Giorgio Bertolini
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Olon Spa
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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:
?Procedimento per la preparazione di un intermedio chiave del Siponimod?
Riassunto dell?invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di un intermedio chiave e di altri intermedi utili per la sintesi del Siponimod, un farmaco utilizzato per il trattamento della sclerosi multipla. L?invenzione ha altres? per oggetto detti nuovi intermedi.
Contesto tecnico
Siponimod ? la denominazione comune internazionale dell?acido 1-[[4-[(E)-N-[[4-cicloesil-3-(trifluorometil)fenil]metossi]-C-metilcarbonimidoil]-2-etilfenil]metil]azetidin-3-carbossilico avente la formula seguente
?
Il Siponimod ? il principio attivo presente in Mayzent<?>, farmaco sviluppato da e approvato in vari paesi per il trattamento della sclerosi multipla.
Il Siponimod e la sua via di sintesi sono stati descritti e rivendicati per la prima volta nella domanda di brevetto WO2004103306 depositata da .
Successivamente ? stata depositata da Novartis la domanda di brevetto WO2013113915A1 che descrive la sintesi del Siponimod emifumarato in sei passaggi a partire dal trifluorotoluene diversamente sostituito in posizione orto, come da schema seguente:
?
Nella successiva domanda di brevetto WO2019064184A1 di
viene descritta la sintesi del Siponimod in nove passaggi a partire dall?acido 4-bromo-3-trifluorometilbenzoico come da schema seguente:
?
Il procedimento riportato, tuttavia, richiede diversi passaggi di purificazione su colonna cromatografica, con conseguente abbassamento della resa totale; la resa complessiva del procedimento risulta essere infatti di circa 3,5%. ? evidente che tale resa ? incompatibile con una produzione su larga scala competitiva.
Esiste pertanto la necessit? di trovare nuovi procedimenti industrialmente applicabili che permettano di ottenere il Siponimod con buone rese, eseguendo un minimo numero di passaggi e senza eccessivo uso di solventi.
Scopi dell?invenzione
? uno scopo dell?invenzione fornire un nuovo procedimento per la preparazione di intermedi utili nella sintesi del Siponimod che sia scalabile industrialmente e che porti al prodotto desiderato, in alte rese, con un numero minimo di passaggi e senza spreco di solventi.
? un altro scopo della presente invenzione fornire dei nuovi intermedi di sintesi, utili nella preparazione del Siponimod e di altre molecole aventi struttura simile.
?
Descrizione dell?invenzione
La Richiedente ha sviluppato un nuovo procedimento che prevede pochi trattamenti di purificazione ed isolamento degli intermedi e che permette di ottenere con buone rese l?intermedio chiave 4-[1-[(E)-4-cicloesill-3-trifluorometil-benzilossi-imino]-etil)-2-etilbenzaldeide (I), precursore del Siponimod. Detto intermedio pu? essere poi direttamente trasformato nel Siponimod tramite una reazione di amminazione riduttiva, nota in letteratura. Nel tentativo di semplificare la sintesi del Siponimod e di migliorarne le rese, si ? provato ad introdurre il gruppo cicloesile nella molecola attraverso una reazione di accoppiamento organometallico su un diverso intermedio di sintesi. Tuttavia, le prove sperimentali hanno mostrato che l?introduzione del gruppo cicloesile non pu? essere realizzata con successo su un qualsiasi intermedio anche se, in teoria, nulla osterebbe. Un esempio di tale sintesi non riuscita ? mostrato nella Sezione Sperimentale della presente invenzione.
Durante queste prove, sorprendentemente, si ? osservato che l?introduzione del gruppo cicloesile sull?anello fenile nelle fasi finali del procedimento, anzich? nelle fasi inziali come descritto nella tecnica anteriore, consente di ottenere l?intermedio chiave (I) senza la necessit? di purificare e/o isolare gli intermedi di reazione (ad esempio mediante colonna cromatografica come descritto nella tecnica anteriore) con conseguente incremento della resa di reazione. Questo diverso approccio sintetico ha permesso cos? di realizzare un procedimento industrialmente scalabile e economicamente ed ecologicamente vantaggioso, dal momento che non si rende necessario l?utilizzo di importanti quantit? di solventi.
Secondo uno dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto la preparazione del composto di formula (I), intermedio chiave nella sintesi del Siponimod, secondo lo schema seguente:
?
Pi? in particolare, l?invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione del composto di formula (I)
che comprende i passaggi seguenti:
a) convertire il composto di formula (II) nel composto di formula (III) passando attraverso la formazione dell?intermedio (IIa) secondo lo schema seguente
?
in cui R ? scelto tra mesile e tosile e R1 ? un gruppo di formula
in cui R2 e R3, ciascuno indipendentemente, rappresentano idrogeno, C1-C4-alchile, alogeno, nitro oppure R2 e R3 insieme formano un anello da 5 a 7 atomi, alifatico o aromatico,
in solventi opportuni;
b) convertire il composto di formula (III) cos? ottenuto nel composto di formula (IV) attraverso l?idrolisi del gruppo R1 e la successiva reazione con 3-etil-2-idrossimetilacetofenone passando attraverso la formazione dell?intermedio (IIIa) secondo lo schema seguente
in solventi opportuni;
c) convertire il composto di formula (IV) nel composto di formula (I), in presenza di catalizzatori metallici e di un agente ossidante, previa protezione del gruppo idrossile, introduzione del gruppo cicloesile e deprotezione del gruppo idrossile, passando attraverso la formazione dei composti (IVa), (IVb), (IVc) secondo lo schema seguente
in cui R4 ? scelto tra un gruppo protettore della funzione idrossile, in solventi opportuni; detto procedimento comprendendo il fatto che alcuni o tutti i composti di formula (IIa), (IIIa), (IVa), (IVb) e (IVc) non vengono isolati dal grezzo di reazione e/o purificati.
Secondo una forma di realizzazione, nessuno dei composti di formula (IIa), (IIIa), (IVa), (IVb) e (IVc) viene isolato dal grezzo di reazione e/o purificato.
Si ? infatti osservato che i composti (IIa), (IIIa), (IVa), (IVb) e (IVc) sono intermedi che non necessitano dell?isolamento e della purificazione al fine di ottenere il composto di formula (I) desiderato, e che la loro trasformazione nell?intermedio successivo pu? avvenire direttamente sul residuo grezzo della reazione che li ha generati. Ciononostante, se desiderato o necessario,
?
alcuni o di tutti dei detti intermedi possono essere isolati ad esempio ma non solo, per valutazioni analitiche o per l?uso di tali composti in sintesi diverse dalla presente.
Il procedimento della presente invenzione ? pertanto facilmente realizzabile in ambito industriale, ecologicamente conveniente e permette di ottenere rese e purezza elevate.
Il composto di partenza di formula (II) ? noto alla tecnica, come pure i reagenti utilizzati per le reazioni del procedimento qui descritto.
Nel passaggio (a), il 4-cloro-3-trifluorometilbenzil alcool (II) viene convertito nel composto (III) attivando il gruppo idrossile con un agente attivante scelto tra mesilcloruro o tosilcloruro, preferibilmente mesilcloruro e successivamente facendo reagire con un N-idrossi-immide. La reazione di attivazione a dare il composto (IIa) viene effettuata in un solvente opportuno, ad esempio in eteri, preferibilmente in solventi scelti tra tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, diossano, 1,2-dimetossietano, preferibilmente in tetraidrofurano o metil-tetraidrofurano, vantaggiosamente ad una temperatura compresa tra 25?C/-10?C, preferibilmente a circa 0?C. La reazione che porta dal composto attivato (IIa), al composto (III) prevede l?aggiunta in sequenza dell?N-idrossi-immide, preferibilmente della N-idrossi-ftalimmide, di una base inorganica scelta tra i carbonati alcalini, preferibilmente carbonato di potassio e di un?ammina organica, preferibilmente la dimetilamminopiridina. La reazione ? condotta in solventi opportuni, ad esempio scelti tra tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, diossano, 1,2 dimetossietano, acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, acetonitrile, preferibilmente in tetraidrofurano o metil-tetraidrofurano, ad una temperatura preferibilmente compresa tra 0?C e 80?C, preferibilmente tra 30?C e 60?C, vantaggiosamente a circa 50?C.
Nel passaggio (b), il composto di formula (III) viene convertito nel composto di formula (IV) per reazione con 3-etil-2idrossimetilacetofenone, senza necessit? di purificare l?intermedio (IIIa) proveniente dall?idrolisi del gruppo X. Detta reazione di idrolisi ? effettuata in presenza
?
di una base organica opportuna, preferibilmente scelta tra l?idrazina o un?ammina alifatica come una alchilammina, vantaggiosamente n-butilammina in un solvente opportuno solvente polare protico, preferibilmente scelto tra gli alcoli C1-C4 lineari o ramificati, vantaggiosamente metanolo.
L?intermedio (IV) pu? essere ottenuto poi aggiungendo all?intermedio (IIIa) il 3-etil-2-idrossimetilacetofenone in un solvente polare protico, preferibilmente scelto tra gli alcoli C1-C4 lineari o ramificati, in miscela con acqua, vantaggiosamente utilizzando la miscela metanolo/acqua, preferibilmente in rapporto di circa 1/1 (volume/volume).
Entrambe le reazioni del passaggio (b) sono preferibilmente condotte ad una temperatura compresa tra 15?C e 50?C, pi? preferibilmente a circa 25-35?C.
Il composto (IV) isolato nel passaggio (b) in forma solida, viene utilizzato nel passaggio (c) per essere trasformato, attraverso tre reazioni, anche in questo caso senza necessit? di purificare gli intermedi, nel composto (I), intermedio chiave nella sintesi del Siponimod.
La prima reazione del passaggio (c), prevede una protezione della funzione idrossile con il reagente R4Cl, dove R4 ? uno qualsiasi dei gruppi protettivi noti nella chimica organica, ad esempio scelti tra quelli descritti in letteratura in vari testi, ad esempio in ?Greene?s Protective Groups in Organic Chemistry?, Ed. 2007, preferibilmente utilizzando il trimetilsilil cloruro (TMSCl) o il tert-butildimetilsilil cloruro (TBSCl), vantaggiosamente il tert-butildimetilsilil cloruro (TBSCl).
Detta reazione viene condotta in un solvente opportuno, preferibilmente in un solvente polare aprotico, vantaggiosamente scelto tra cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano, clorobenzene, diclorobenzene, preferibilmente in cloruro di metilene. La reazione viene preferibilmente condotta in presenza di una base, ad esempio di una ammina che cattura l?acido cloridrico che si forma durante la reazione. Detta ammina ? preferibilmente scelta tra
?
trietilammina, piridina e dimetilamminopiridina (DMAP), ed ? vantaggiosamente dimetilamminopiridina (DMAP).
La reazione di protezione ? condotta ad una temperatura preferibilmente compresa tra 25?C/-10?C, preferibilmente a circa 0?C.
L?intermedio (IVa) cos? protetto pu? essere trasformato nell?intermedio (IVb) senza necessit? di purificazione mediante una reazione di addizione con un reattivo di Grignard, preferibilmente scelto tra cicloesilmagnesiocloruro e cicloesilmagnesiobromuro, vantaggiosamente in presenza di zinco bromuro o zinco cloruro e di complessi metallici di Palladio scelti tra Pd[P(But)3]2. Detta reazione di addizione ? preferibilmente condotta in ZnCl2 e con Pd[P(But)3]2.
Il solvente della reazione di addizione ? preferibilmente scelto tra un solvente polare aprotico altobollente, vantaggiosamente scelto tra dimetilformammide (DMF) e N-metilpirrolidone (NMP), preferibilmente N-metilpirrolidone (NMP).
L?intermedio (IVb), senza necessit? di purificazione, viene successivamente ossidato a dare il composto (I), previa reazione di deprotezione a dare il composto (IVc).
La reazione di deprotezione pu? essere condotta in un solvente opportuno, preferibilmente in un solvente miscibile con l?acqua, vantaggiosamente scelto tra tetraidrofurano, diossano e acetonitrile, preferibilmente in tetraidrofurano, e preferibilmente in presenza di piridinio ptoluensulfonato (PTTS), ad una temperatura preferibilmente compresa tra 15?C-40?C, pi? preferibilmente a circa 25?C.
La reazione di ossidazione che porta al composto (I) pu? essere condotta in un solvente appropriato, preferibilmente un solvente apolare come esano, eptano, etere di petrolio, toluene, vantaggiosamente eptano in presenza di agente un ossidante utile a convertire il gruppo alcolico ad aldeide.
Preferibilmente, possono essere convenientemente utilizzati il biossido di manganese e il
?
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)ossile), preferibilmente il biossido di manganese. Il composto (I) desiderato pu? essere isolato dall?ambiente di reazione secondo i metodi convenzionali, ad esempio utilizzando un procedimento di cristallizzazione, per esempio in una miscela di solventi opportuni, ad esempio scelti tra alcoli e acqua vantaggiosamente isopropanolo acqua con una resa globale del 28,0%.
Il composto di formula (I) pu? essere trasformato nel Siponimod secondo le tecniche note. L?uso del composto di formula (I) ottenuto secondo il procedimento dell?invenzione come intermedio per la preparazione del Siponimod costituisce un ulteriore oggetto dell?invenzione. Alcuni composti intermedi del procedimento dell?invenzione sono composti nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto dell?invenzione.
L?invenzione ha pertanto altres? per oggetto un composto intermedio scelto tra i composti di formula (III), (IV), (IVa), (IVa?), (IVb) e (IVb?) aventi le formule seguenti:
?
L?uso dei composti di formula (III), (IV), (IVa), (IVa?), (IVb) e (IVb?) come sopra descritti come intermedi per la preparazione del Siponimod costituisce un ulteriore oggetto dell?invenzione.
L?uso dei composti di formula (III), (IV), (IVa), (IVa?), (IVb) e (IVb?) come sopra descritti come intermedi di sintesi, costituisce un ulteriore oggetto dell?invenzione.
Degli esempi di preparazione sono forniti nella Sezione Sperimentale della presente descrizione a scopo puramente illustrativo ed in alcun modo limitativo.
SEZIONE SPERIMENTALE
Abbreviazioni
THF tetraidrofurano
Me-THF metil tetraidrofurano
NEt3 trietilammina
MsCl mesilcloruro
IPA alcol isopropilico
DMAP dimetilamminopiridina
MTBE metil-tert-butiletere
TBS-Cl tert-butildimetilsilil cloruro
TMS-Cl trimetilsilil cloruro
NMP N-metilpirrolidone
Pd(PBut3)2 tri-tert-butilfosfina palladio
AcOEt acetato di etile
PPTS piridinio p-toluensulfonato
TLC cromatografia su strato sottile
Analisi
?
L?analisi NMR ? stata condotta con un apparecchio AV 300MHz Bruker, Solvente: DMSO-d6. L?analisi gascromatografia-spettrometria di massa ? stata condotta con un apparecchio GC-MS Agilent 5977?, Colonna SPB530x0.25mmx0.25?m.
Esempio 1 (passaggio (a), sintesi del composto (IIa))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente: alcool 4-cloro-3-(trifluorometil)benzilico (25,0 g, 0,1187 moli), Me-THF e NEt3 (0,1523 moli). Si raffredda la miscela a 0-5?C e si aggiunge una soluzione di MsCl (0,1306mol) in Me-THF mantenendo la temperatura inferiore a 10?C. Si agita la sospensione a 0-5?C fino a completa conversione. Si aggiunge acqua e si separano le fasi. La fase organica viene lavata nell?ordine con una soluzione di HCl 1,2 N, acqua e una soluzione acquosa satura di NaCl. Si evapora il solvente sotto vuoto a temperatura ?50?C. L'olio ottenuto viene sottoposto alla fase successiva senza ulteriore purificazione. Residuo ottenuto 34,0 g. Si purifica un piccolo campione mediante cromatografia su colonna per la caratterizzazione:
<1>H-NMR (300MHz, DMSO): ? = 7.95 (1 H, s); 7.79 (2 H, br. s); 5.36 (2 H, s); 3.29 (3 H, s) ppm.
<13>C-NMR (75MHz, DMSO): ? = 134.43; 134.20; 132.02; 131.12 (q, JC-F = 1.9 Hz); 127.84 (q, JC-F = 5.3 Hz); 126.80 (q, JC-F = 31.0 Hz); 122.67 (Q, JC-F = 273.1 Hz); 69.49; 37.00 ppm. Esempio 2 (passaggio (a), sintesi del composto (III))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente N-idrossiftalimmide (0,04780 moli), Me-THF (270 mL), il composto ottenuto nell?Esempio 1 (12,0 g, 0,04157 moli), K2CO3 (0,1954 moli) e DMAP (0,0021mol). La sospensione viene riscaldata a 50?5?C fino a completa conversione. Si raffredda la reazione a temperatura <30?C e si aggiunge acqua. Si separa la fase organica e si lava la stessa con acqua. Si concentra il solvente sotto vuoto a temperatura <50?C. Il residuo viene sciolto a riflusso in 4 volumi di Me-THF e si
?
raffredda la soluzione a temperatura ambiente. La sospensione cos? ottenuta viene agitata a temperatura ambiente per una notte e successivamente raffreddata a 0-5?C per 2-3 ore. Il solido ottenuto viene filtrato, lavato con Me-THF freddo ed essiccato a 40?C fino a peso costante. Solido ottenuto 10,4 g, resa molare 70,3%
<1>H-NMR (300MHz, DMSO): ? = 8.07 (1 H, d, J = 1.9 Hz); 7.87-7.83 (5 H, m); 7.76 (1 H, d, J = 8.2 Hz); 5.28 (2H, s) ppm.
<13>C-NMR (75MHz, DMSO): ? = 163.05; 135.02; 134.82; 131.71; 131.15 (q, JC-F = 1.8 Hz); 128.79 (q, JC-F = 5.3 Hz); 128.47; 126.61 (q, JC-F = 30.9 Hz); 123.30; 122.73 (q, JC-F = 273.1 Hz); 77.56 ppm
Esempio 3 (passaggio (b), sintesi del composto (IIIa))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente: il composto dell?Esempio 2 (0,0843mol) e MeOH. Successivamente si gocciola N-butilammina (0,09695 moli) e si scalda la miscela di reazione a 30?3?C fino a completa conversione. Si concentra la soluzione sotto vuoto a temperatura ?45?C. Il residuo ottenuto viene diluito con MTBE e acqua. Si gocciola HCl (0,1265 moli) mantenendo la temperatura a temperatura <30?C. Le fasi vengono separate e la fase acquosa viene lavata due volte con MTBE. Si aggiunge alla fase acquosa K2CO3 (0,1265 moli) a porzioni e si estrae con MTBE. Si separa la fase organica che viene lavata successivamente con acqua. Si evapora il solvente sotto vuoto a temperatura ?45?C. Il residuo viene sottoposto alla fase successiva senza ulteriore purificazione.
Esempio 4 (passaggio (b), sintesi del composto (IV))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente il residuo ottenuto nell?Esempio 3 (9,4 g, 0,04167 moli), MeOH (38 mL) e acqua (3,8 mL). Successivamente si aggiunge una soluzione di HCl 4M (0,0063 moli) e si gocciola una
?
soluzione di 1-(3-etil-4-idrossimetil-fenil)-etanone (0,03815 moli) sciolto in MeOH (16 mL). La sospensione ottenuta viene agitata a temperatura ambiente 20-24h. Si filtra e si lava il solido cos? ottenuto con una miscela MeOH/H2O 8:2 v/v. Il prodotto viene essiccato a 40?C fino a peso costante. Solido ottenuto 12,2 g, resa molare 83,0%.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO): ? = 7.88 (1H, s); 7.72 (2H, m); 7.45-7.38 (3 H, m); 5.27 (2 H, s); 5.14 (1H, t, J = 5.4 Hz, scambio con D2O); 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz); 2.61 (2 H, q, J = 7.5 Hz); 2.23 (3 H, s); 1.14 (3 H, t, J = 7.5 Hz) ppm.
<13>C-NMR (75MHz, DMSO): ? = 155.40; 141.10; 140.98; 138.42; 134.19, 133.54; 131.66; 129.83 (q, JC-F = 1.9 Hz); 127.19 (q, JC-F = 5.3 Hz); 127.07; 126.46 (q, JC-F = 30.7 Hz); 125.33; 123.30; 122.84 (q, JC-F = 273.0 Hz); 73.48; 60.24; 24.48; 14.84; 12.63 ppm.
Esempio 5 (passaggio (c), sintesi del composto (IVa))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente: il composto ottenuto nell?Esempio 4 (17,5 g, 0,04536 moli), CH2Cl2 e imidazolo (0,05262 moli). La soluzione viene raffreddata a 0-5?C e si aggiunge TBS-Cl (0,05080 moli) mantenendo la temperatura <10?C. Si aggiunge una quantit? catalitica di DMAP e si lascia rinvenire a temperatura ambiente fino a completa conversione. Si aggiunge acqua e si separano le fasi. La fase organica viene lavata con acido formico acquoso e due volte con acqua. Si distilla il solvente sotto vuoto a temperatura <40?C e si aggiunge toluene. Il toluene viene rimosso sotto vuoto a temperatura <50?C. Residuo ottenuto 24,0 g. Il residuo viene sottoposto alla fase successiva senza ulteriore purificazione.
Esempio 6 (passaggio (c), sintesi del composto (IVb))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente NMP (44mL) e ZnCl2 anidro (0,09979 moli). La sospensione viene riscaldata a 105-115?C per alcuni minuti e la soluzione viene raffreddata a temperatura ambiente. Si gocciola una soluzione 2M
?
di cicloesilmagnesio cloruro in Et2O (0,09072 moli) mantenendo la temperatura <60?C. La reazione viene raffreddata a temperatura ambiente fino a dare un solido non agitabile. Si riscalda 80-90?C per 1h per rimuovere l'eccesso di Et2O e si raffredda a temperatura ambiente. Si aggiungono il composto grezzo ottenuto nell?Esempio 5 (0,04536 moli), NMP (6 mL) e Pd(PBut3)2 (0,0032 mL) e si riscalda la miscela di reazione a 135-145?C per 1-1,5 ore. Si raffredda a 80-90?C e si aggiungono acqua e cicloesano. Si aggiunge AcOEt mantenendo la temperatura inferiore a 40?C. La miscela viene filtrata su cellulosa e il pannello viene lavato con cicloesano/AcOEt 4:1v/v. Le fasi vengono separate e lo strato acquoso viene estratto con cicloesano/AcOEt 4:1v/v. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua e il solvente viene distillato sotto vuoto a temperatura <45?C. Residuo ottenuto 18,4 g. Il residuo viene sciolto in una miscela cicloesano/AcOEt 4,5:1v/v e filtrato su una piccola quantit? di gel di silice. Il solvente viene rimosso sotto vuoto a temperatura <45?C. Residuo ottenuto 18,0 g. Il residuo viene sottoposto alla fase successiva senza ulteriore purificazione.
Esempio 7 (passaggio (c), sintesi del composto (IVc))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente: il composto grezzo dell?Esempio 6 (0,04536 moli), una miscela THF/acqua 10:1 v/v e una quantit? catalitica di PPTS. La soluzione viene agitata a temperatura ambiente fino a completa conversione. Si distilla il solvente sotto vuoto a temperatura <50?C. Al residuo si aggiungono toluene e acqua. Dopo la separazione, la fase organica viene lavata con acqua. La soluzione viene distillata sotto vuoto a temperatura <50?C. Residuo ottenuto 15,0 g. Il residuo viene sottoposto alla fase successiva senza ulteriore purificazione.
Una porzione del residuo viene purificata per l?analisi.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO): ? = 7.69-7.63 (3 H, m); 7.45-7.37 (3 H, m); 5.22 (2 H, s); 5.13 (1 H, t, J = 5.4 Hz, scambio con D2O); 4.53 (2 H, d, J = 5.4 Hz); 2.81 (1 H, m); 2.61 (2 H, q, J =
?
7.5 Hz); 2.21 (3 H, s); 1.82-1.29 (10 H, m); 1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz) ppm.
<13>C-NMR (75MHz, DMSO): ? = 154.92; 145.65; 141.00; 140.97; 136.31; 134.30; 132.28; 128.54; 127.06; 126.05 (q, JC-F = 28.3 Hz); 125.31; 125.02 (q, JC-F = 5.8 Hz); 124.65 (q, JC-F = 274.0 Hz); 123.27; 74.19; 60.23; 39.70; 33.84; 26.41; 25.38; 24.47; 14.86; 12.61 ppm.
GC-MS: 433.3.
Esempio 8 (passaggio (c), sintesi del composto (I))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono nell'ordine a temperatura ambiente il composto grezzo dell?Esempio 7 (0,04536 moli), n-eptano e MnO2 (0,3016 moli). La sospensione viene riscaldata a 45-55?C fino a completa conversione. Si diluisce con toluene e successivamente si raffredda a temperatura ambiente. Il solido viene filtrato e lavato con toluene. La soluzione viene concentrata sotto vuoto a temperatura <50?C. Residuo ottenuto = 13,0 g. Il residuo viene sciolto in una miscela IPA/H2O 30:1 v/v (18 mL). Successivamente si raffredda la soluzione a temperatura ambiente per 20-24 ore e poi a 0-5?C per 1-2 ore. Si filtra la sospensione cos? ottenuta ed il solido viene lavato con una miscela IPA/H2O 30: 1 v/v (2x10 mL). Si essicca il solido a 40?C fino a peso costante. Solido ottenuto 9,4 g, resa molare = 48,0% su quattro passaggi (composti isolati).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO): ? = 10.25 (1 H, s); 7.85 (1 H, d, J = 8.1 Hz); 7.70-7.61 (5 H, m); 5.28 (2 H, s); 3.05 (2 H, q, J = 7.5 Hz); 2.81 (1 H, m); 2.25 (3 H, s); 1.82-1.29 (10 H, m); 1.18 (3 H, t, J = 7.5 Hz) ppm.
<13>C-NMR (75MHz, DMSO): ? = 192.58; 154.34; 146.56; 145.80; 140.53; 135.95; 133.53; 132.34; 131.46; 128.59; 127.62; 126.09 (q, JC-F = 28.9 Hz); 125.09 (q, JC-F = 6.0 Hz); 124.61 (q, JC-F = 274.2 Hz); 123.95; 74.63; 39.70; 33.82; 26.40; 25.37; 24.97; 16.35; 12.47 ppm. GC-MS: 431.2
Esempio 9 passaggio (c), sintesi del composto (IVa?))
?
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono in sequenza a temperatura ambiente: il composto ottenuto nell?Esempio 4 (11.0g, 0.02856mol), CH2Cl2 (10 volume) e imidazolo (0.04284mol). Si raffredda la soluzione a 0-5?C e si gocciola TMS-Cl (0.04141mol) mantenendo la temperatura inferiore a 10?C. Successivamente si aggiunge una quantit? catalitica di DMAP e si mantiene la reazione a temperatura ambiente fino a completa conversione. Si raffredda la reazione a 0-5?C per 30?-1h, si filtra il solido ottenuto e si lava il pannello con CH2Cl2. Si concentra il filtrato sotto vuoto a 40?C fino ad ottenere un residuo oleoso di peso costante.
Il residuo viene sottoposto alla fase successiva senza ulteriore purificazione.
GC-MS: 457.2
Esempio 10 passaggio (c), sintesi del composto (IVb?))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono in sequenza a temperatura ambiente: NMP (27mL) e ZnCl2 anidro (0,0628 moli). Si scalda la sospensione a 100-110?C per alcuni minuti, poi si raffredda a temperatura ambiente. Si gocciola una soluzione 2M di cicloesilmagnesio cloruro (0,05712 moli) mantenendo la temperature inferiore a 60?C. La reazione viene raffreddata a temperatura ambiente fino a dare un solido non agitabile. Si riscalda 80-90?C per 1h per rimuovere l'eccesso di Et2O e si raffredda a temperatura ambiente. Si aggiungono il composto grezzo ottenuto nell?Esempio 9 (0,02856 moli), NMP (3 mL) e Pd(PBut3)2 (0.002moL) e si scalda a 135-145?C per 1-1,5 ore. Si raffredda la reazione a T<100?C e si aggiungono NMP (15 mL) e toluene (80mL). Si raffredda a 60?C e si aggiungono acqua (80 mL) e AcOEt (40 mL). Si filtra la miscela su cellulosa e si lava il pannello con Toluene/AcOEt 2:1v/v (2x30 mL). Si separa la fase organica e si lava la fase acquosa con Toluene/AcOEt 2:1v/v (60mL). Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di NaCl (100mL).
?
Si allontana il solvente organico sotto vuoto ad una temperatura inferiore a 50?C. Il residuo viene sottoposto alla fase successiva senza ulteriore purificazione.
GC-MS: 505.3
Esempio 11 (passaggio (c), sintesi del composto (IVc))
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono in sequenza a temperatura ambiente il composto grezzo ottenuto nell?Esempio 10 (0,02856 moli), una miscela di CH3CN/acqua 10:1 v/v e NH4Cl (0,04284mol). Si scalda la sospensione a 45-55?C fino a completa conversione. Si elimina il solvente sotto vuoto ad una temperatura inferiore a 50?C. Si scioglie il residuo in una miscela formata da toluene /EtOAc 1:2 v/v e acqua. Si separa la fase organica e si rimuove il solvente ad una temperatura inferiore a 50?C. Il residuo viene sottoposto alla fase successiva Esempio 8 senza ulteriore purificazione. Una porzione del residuo viene purificata per l?analisi.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO): ? = 7.69-7.63 (3 H, m); 7.45-7.37 (3 H, m); 5.22 (2 H, s); 5.13 (1 H, t, J = 5.4 Hz, scambio con D2O); 4.53 (2 H, d, J = 5.4 Hz); 2.81 (1 H, m); 2.61 (2 H, q, J = 7.5 Hz); 2.21 (3 H, s); 1.82-1.29 (10 H, m); 1.15 (3 H, t, J = 7.5 Hz) ppm.
<13>C-NMR (75MHz, DMSO): ? = 154.92; 145.65; 141.00; 140.97; 136.31; 134.30; 132.28; 128.54; 127.06; 126.05 (q, JC-F = 28.3 Hz); 125.31; 125.02 (q, JC-F = 5.8 Hz); 124.65 (q, JC-F = 274.0 Hz); 123.27; 74.19; 60.23; 39.70; 33.84; 26.41; 25.38; 24.47; 14.86; 12.61 ppm.
GC-MS: 433.3.
Esempio comparativo
Tentativo di introduzione del gruppo cicloesile sul composto di formula (III)
In un reattore in atmosfera di azoto si aggiungono in ordine a temperature ambiente NMP (27mL) e ZnCl2 anidro (0,06182 moli). La sospensione viene scaldata a 100-110?C e successivamente raffreddata a temperature ambiente. Si gocciola una soluzione 2M di cicloesilmagnesio cloruro in Et2O (0,0562 moli) mantenendo la temperatura
?
inferiore a 60?C. Si raffredda la reazione a temperature ambiente fino ad ottenere un solido non agitabile. Si scalda a 80-85?C per 0,5-1 ora per rimuovere l?eccesso di solvente, successivamente si raffredda a temperatura ambiente. Si aggiungono il composto dell?Esempio 2 (0.0281 moli), Pd(PBut3)2 (0,0014 moli) e si scalda la reazione a 130-140?C per 1-1,5 ore. La reazione valutata in TLC (n-eptano/AcOEt 7:3 v/v) mostra la scomparsa del reagente di partenza. Si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge una miscela di n-eptano /AcOEt 3:2 v/v. Successivamente si aggiunge una soluzione di HCl 1,2N in acqua e si scalda a 50-60?C. Si raffredda a temperatura ambiente e si separano le fasi. La fase acquosa viene estratta con n-eptano/AcOEt 3:2 v/v e si lavano le fasi organiche riunite con acqua. Si filtra la fase organica su cellulosa e si lava con AcOEt. Si concentra la soluzione sotto vuoto a 40-50?C. Si scioglie l?olio ottenuto in THF, si aggiunge idrazina monoidrata e si segue l?andamento della reazione tramite TLC. Il prodotto desiderato non ? stato ottenuto.
?
?

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del composto di formula (I)
    che comprende i passaggi seguenti: a) convertire il composto di formula (II) nel composto di formula (III) passando attraverso
    la formazione dell?intermedio (IIa), in cui R ? scelto tra mesile e tosile e R1 ? un gruppo di formula
    in cui R2 e R3, ciascuno indipendentemente, rappresentano idrogeno, C1-C4-alchile, alogeno, nitro oppure R2 e R3 insieme formano un anello a da 5 a 7 atomi, alifatico o aromatico, in solventi opportuni; ? b) convertire il composto di formula (III) cos? ottenuto nel composto di formula (IV) attraverso l?idrolisi del gruppo R1 e la successiva reazione con 3-etil-2-idrossimetilacetofenone passando attraverso la formazione dell?intermedio (IIIa) secondo lo schema seguente, in solventi opportuni;
    c) convertire il composto di formula (IV) nel composto di formula (I), in presenza di catalizzatori metallici e di un agente ossidante, previa protezione del gruppo idrossile, introduzione del gruppo cicloesile e deprotezione del gruppo idrossile, passando attraverso la formazione dei composti (IVa), (IVb), (IVc) secondo lo schema che segue ?
    in cui R4 ? scelto tra un gruppo protettore della funzione idrossile, in solventi opportuni; in cui alcuni o tutti i composti (IIa), (IIIa), (IVa), (IVb) e (IVc) non vengono isolati dal grezzo di reazione e/o purificati.
  2. 2. Procedimento della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nel passaggio (a) si usa mesilcloruro, R2 e R3 sono idrogeno, e detti solventi sono scelti tra tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, diossano, 1,2-dimetossietano e le loro miscele, preferibilmente in tetraidrofurano o metil-tetraidrofurano.
  3. 3. Procedimento della rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che nel passaggio (b) l?idrolisi ? effettuata in presenza di una base organica opportuna, preferibilmente scelta tra l?idrazina o un?ammina alifatica come una alchilammina, pi? preferibilmente nbutilammina in un solvente polare protico, preferibilmente scelto tra gli alcoli C1-C4 ? lineari o ramificati e le loro miscele, e la trasformazione nel composto di formula (IV) viene condotta in un solvente polare protico, preferibilmente scelto tra gli alcoli C1-C4 lineari o ramificati e le loro miscele, in miscela con acqua, vantaggiosamente utilizzando la miscela metanolo/acqua, preferibilmente in rapporto di circa 1/1 (volume/volume).
  4. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che nel passaggio (c), R4Cl ? scelto tra trimetilsilil cloruro (TMSCl) o il tertbutildimetilsilil cloruro (TBSCl), vantaggiosamente il tert-butildimetilsilil cloruro (TBSCl), il solvente per la sintesi del composto di formula (IVa) ? un solvente polare aprotico, preferibilmente scelto tra cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano, clorobenzene, diclorobenzene e le loro miscele, pi? preferibilmente in cloruro di metilene, e la reazione ? condotta in presenza di un?ammina, preferibilmente scelta tra trietilammina, piridina e dimetilamminopiridina (DMAP), pi? preferibilmente dimetilamminopiridina (DMAP).
  5. 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che l?intermedio (IVa) ? convertito nell?intermedio (IVb) per reazione con cicloesilmagnesiocloruro o cicloesilmagnesiobromuro, in presenza di zinco bromuro o zinco cloruro e di complessi metallici di palladio scelti tra Pd[P(But)3]2, in un solvente polare aprotico altobollente, vantaggiosamente scelto tra dimetilformammide (DMF), N-metilpirrolidone (NMP) e le loro miscele, preferibilmente N-metilpirrolidone (NMP).
  6. 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto che l?intermedio (IVa) ? convertito nell?intermedio (IVb) mediante una reazione di deprotezione condotta in un solvente opportuno, preferibilmente in un solvente miscibile con l?acqua, pi? preferibilmente scelto tra tetraidrofurano, diossano, acetonitrile e le loro miscele, preferibilmente in tetraidrofurano, in presenza di piridinio p-toluensulfonato (PTTS).
  7. 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto che la reazione di ossidazione del passaggio (c) che porta al composto (I) ? condotta in un solvente scelto tra un solvente apolare, preferibilmente scelto tra esano, eptano, etere di petrolio, toluene e le loro miscele, pi? preferibilmente eptano, in presenza di agente un ossidante scelto tra biossido di manganese e TEMPO ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)ossile), preferibilmente biossido di manganese.
  8. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto che nessuno dei composti (IIa), (IIIa), (IVa), (IVb) e (IVc) viene isolato dal grezzo di reazione e/o purificato.
  9. 9. Composto scelto tra i composti di formula (III), (IV), (IVa), (IVa?), (IVb) e (IVb?) aventi le formule seguenti: ?
  10. 10. Uso del composto di formula (I) ottenuto secondo il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 per la preparazione del Siponimod.
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