CN110551123A - 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 - Google Patents

一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 Download PDF

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何燕平
任文武
周强
刘胜攀
汪冬冬
刘月领
徐富军
焦家盛
安自强
王瑞琪
余沛东
杨芳
张莉莉
于凌波
马汝建
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种5‑(叔丁氧羰基)‑2‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑2H‑吡唑并[4,3‑C]吡啶‑7‑羧酸的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，首先化合物1与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，接着与水合肼在乙醇中反应得到化合物3，化合物3在乙酸乙酯溶剂中，碳酸铯做碱与碘甲烷反应生成化合物4，最后与氢氧化钠在水和乙醇中水解得到目标化合物5：

Description

一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4, 3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸(CAS: 1391732-65-)的合成方法。
背景技术
5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的合成很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，包括以下步骤，本发明分四步，首先化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，接着与水合肼在乙醇中反应得到化合物3，化合物3在乙酸乙酯溶剂中，碳酸铯做碱与碘甲烷反应生成化合物4，最后与氢氧化钠在水和乙醇中水解得到化合物5，反应式如下：
第一步是回流反应过夜；第二步先常温反应10 分钟，之后回流3小时；第三步反应温度80摄氏度反应5小时；第四步常温反应5小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的方法，该方法路线短，总收率可高达10.61%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(19.5 g, 72 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(27.8 g,1.3 mol)回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束。反应液减压浓缩并经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1到2/1)得到黄色油状化合物2 (19.5g)，收率83.12%。
b、将化合物2 (12 g, 36.8 mmol)溶于乙醇（120 mL）中，常温下，将水合肼（2.3g, 50 mmol）缓慢滴加进反应液中反应10分钟。反应液回流3小时后液降温并旋干，残留物溶于EtOAc，并用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品柱层析纯化的到黄色油状化合物3(4.6 g), 收率42.20%。
c、将入化合物3（3.5 g，11.9 mmol）、碘甲烷（2.0 g， 14.2 mmol）和碳酸铯（5.8g, 17.8mmol）的乙酸乙酯（30 mL）悬浮液80摄氏度下搅拌5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 0/1）显示反应结束。反应液用水洗涤，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1到0/1)得到白色油状化合物4（1g），收率27.27%。
d、化合物4（1 g）和氢氧化钠（200 mg）的乙醇（5 mL中）和水（5 mL）的溶液在常温下搅拌5小时。反应减压浓缩除去乙醇后，稀盐酸（1 M）调pH=5，并用二氯甲烷萃取。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体化合物5（0.7 g），收率77.00%。
δ7.47 (s, 1 H), 4.28-4.46 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.40-3.65 (m, 2H), 1.36 (s, 9 H)。
实施例2：a、将化合物1(195 g, 719 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(278g, 13.2 mol)回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示反应结束。反应液减压浓缩并经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1到2/1)得到黄色油状化合物2 (195g)，收率83.12%。
b、将化合物2 (120 g, 0.37 mol)溶于乙醇（1.2 L）中，常温下，将水合肼（23 g,0.5 mol）缓慢滴加进反应液中。反应液回流3小时后液降温并旋干，残留物溶于EtOAc，并用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品柱层析纯化的到黄色油状化合物3(50 g), 收率45.87%。
c、将入化合物3（35 g，119 mmol）、碘甲烷（20 g， 142 mmol）和碳酸铯（58 g,178mmol）的乙酸乙酯（300 mL）悬浮液80摄氏度下搅拌5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比= 0/1）显示反应结束。反应液用水洗涤，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1到0/1)得到白色油状化合物4（12 g），收率32.73%。
d、化合物4（11 g）和氢氧化钠（2 g）的乙醇（50 mL中）和水（50 mL）的溶液在常温下搅拌5小时。反应减压浓缩除去乙醇后，稀盐酸（1 M）调pH=5，并用二氯甲烷萃取。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体化合物5（8.5 g），收率85.00%。
δ7.47 (s, 1 H), 4.28-4.46 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.40-3.65 (m, 2H), 1.36 (s, 9 H)。

Claims (5)

1.一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，第二步，化合物2与水合肼在乙醇中反应得到化合物3，第三步，化合物3在乙酸乙酯溶剂中，碳酸铯做碱与碘甲烷反应生成化合物4，第四步，化合物4与氢氧化钠在水和乙醇中水解得到化合物5，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：第一步是回流反应过夜。
3.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：第二步先常温反应10分钟，之后回流3小时。
4.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：第三步反应温度80摄氏度反应5小时。
5.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：第四步常温反应5小时。
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