CN114380835B - 一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法 - Google Patents

一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种7‑(3,4‑二甲氧苯基)‑2‑吡唑[1,5‑A]嘧啶羧酸的制备方法，具体包括以下步骤：在碱的作用下，草酸二酯与乙腈在有机溶剂中进行亲核加成反应，生成化合物A；在酸的作用下，化合物A在有机溶剂与肼进行关环反应得到化合物B；3,4‑二甲氧基苯乙酮在酸的作用下与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物C；在酸的作用下，化合物B与化合物C在有机溶剂中进行关环反应生成化合物D；在碱的作用下，化合物D在有机溶剂与水中水解成化合物E。本发明中方法原材料易得，成本低，工艺稳定，且制备的7‑(3,4‑二甲氧苯基)‑2‑吡唑[1,5‑A]嘧啶羧酸化学纯度高。

Description

一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备 方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法。
背景技术
7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸是一些医药和农药的关键中间体，关于它的合成工艺报道较少。
发明内容
本发明的目的是：提供一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，化学反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
具体包括以下步骤：
1）在碱的作用下，草酸二乙酯与乙腈在有机溶剂中进行亲核加成反应，生成化合物A；
2）在酸的作用下，化合物A在有机溶剂与水合肼进行关环反应得到化合物B；
3）3,4-二甲氧基苯乙酮在算的作用下与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物C
4）在酸的作用下，化合物B与化合物C在有机溶剂中进行关环反应生成化合物D；
5）在碱的作用下，化合物D在有机溶剂与水中水解成7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸，即化合物E。
进一步的，所述步骤1）中的具体步骤为：向有机溶剂中加入乙腈，碱，0-5℃下搅拌加入加草酸二乙酯，加毕，20-30℃下继续反应12h，待反应完全，后处理得到化合物A。
进一步的，所述碱为有机碱，选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠中的一种。
进一步的，所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自选自苯甲醚，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种。
进一步的，原料SMA：乙腈：有机碱质量比为：1.0:1.0~3.0:0.5-2.0，最优质量比为1.0:1.5:0.9。
进一步的，所述步骤2）中的具体步骤为：向反应瓶中加入有机溶剂和化合物A，搅拌降温至0-5℃，向反应瓶中滴加酸，滴毕，搅拌30min，再滴加水合肼，滴毕后，升温至80℃，反应14h，反应完全后处理得到化合物B。
进一步的，所述有机溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，
进一步的，所述酸为甲酸，乙酸，盐酸，硫酸中的一种。
进一步的，化合物A：酸：水合肼质量比优选：1.0:0.5~2.0:0.2~0.8, 最优质量比为1:0.5:0.3。
进一步的，所述步骤3）具体包括向向反应瓶加入有机溶剂，3，4-二甲氧基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至20-30℃反应8h，反应完全，后处理得到化合物C。
进一步的，所述有机溶剂选用甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，
进一步的，所述酸为甲酸，乙酸，盐酸，硫酸中的一种。
进一步的，所述步骤4）具体包括向向反应瓶加入有机溶剂，化合物B，化合物C，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至回流反应5h，反应完全，后处理得到化合物D，
进一步的，所述酸为盐酸、乙酸,硫酸的一种。
进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
进一步的，化合物B：化合物C：酸：有机溶剂质量比优选：1.0:0.8~3.0:0.5~2.0:4.0~8.0 最优质量比为1.0:1.5:0.8:5.0。
进一步的，所述步骤5）具体包括向反应瓶加入有水和机溶剂，化合物D，搅拌下加入碱，滴毕搅拌，20-30℃反应3h，反应完全，后处理得到化合物E，
进一步的，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种，
进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇，四氢呋喃中的一种。
进一步的，化合物D：碱：水：有机溶剂质量比优选：1.0:0.1~0.5:3.0~8.0:3.0~8.0最优质量比为1.0:0.3:5.0:5.0。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明中的7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法原材料易得，成本低，工艺稳定，且制备的7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸化学纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法作进一步说明。
实施例1：化合物A的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
向三口反应瓶中加入150.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，600.0 g苯甲醚，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加90.0 g乙醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，TLC监控无原料剩余，过滤，用100.0 g苯甲醚漂洗，收率：86.0%，HPLC：98.50%。
实施例2：化合物A的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
向三口反应瓶中加入150.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，400.0 g甲基叔丁基醚，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加150.0 g乙醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，TLC监控无原料剩余，过滤，用100 mL甲基叔丁基醚漂洗，收率：75.30%，HPLC：96.40%。
实施例3：化合物A的合成
合成路线如下：
Figure 651898DEST_PATH_IMAGE003
向三口反应瓶中加入100.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，800.0 g甲基叔丁基醚，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加90.0 g叔丁醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，TLC监控无原料剩余，过滤，用100.0 g甲基叔丁基醚漂洗，收率：85.8.0%，HPLC：91.20%。
实施例4：化合物A的合成
合成路线如下：
Figure 100196DEST_PATH_IMAGE003
向三口反应瓶中加入300.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，600.0 g乙酸乙酯，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加90.0 g甲醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，TLC监控无原料剩余，过滤，用100.0 g甲基叔丁基醚漂洗，收率：82.2%，HPLC：96.1%。
实施例5：化合物B的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
向三口反应瓶中加入400.0 g甲醇，100.0 g化合物A，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加50.0 g乙酸，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加30.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，TLC监控无原料剩余，减压脱溶除去甲醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500 ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得65.50 g化合物B，收率：56.7%，HPLC：90.60%。
实施例6：化合物B的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物A，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加100.0 g乙酸，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加50.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，TLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得43.4 g化合物B，收率：45.60%，HPLC：87.90%。
实施例7：化合物B的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物A，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加200.0 g盐酸(37%) ，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加50.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，TLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500 ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得62.7g化合物B，收率：41.20%，HPLC：85.3%。
实施例8：化合物B的合成
合成路线如下：
Figure 427404DEST_PATH_IMAGE005
向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物A，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加150.0 g硫酸(98%)，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加80.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，TLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500 ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得38.0 g化合物B，收率：39.90%，HPLC：84.60%。
实施例9：化合物C的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物SMA，66.0 gN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌下滴加66.0 g乙酸，加毕，20-30℃下搅拌反应8h，HPLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml异丙醚，降温至0-10℃，过滤，干燥后减压脱溶得115.7 g化合物B，收率：88.60%，HPLC：98.30%。
实施例10：化合物C的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
向三口反应瓶中加入400.0 g四氢呋喃，100.0 g化合物SMA，66.0 gN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌下滴加109.0 g硫酸(98%)，加毕，20-30℃下搅拌反应8h，HPLC监控无原料剩余，减压脱溶除去四氢呋喃，加入500 ml异丙醚，降温至0-10℃，搅拌1h，过滤，干燥后减压脱溶得117.6g化合物B，收率：90.10%，HPLC：99.10%。
实施例11：化合物D的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
向三口反应瓶中加入500.0 g乙酸乙酯，100.0g化合物B，150.0 g化合物C, 搅拌溶清，加入80.0 g乙酸，加毕搅拌升温至回流反应5h，HPLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙酸乙酯，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物D，收率：75.10%，HPLC：98.90%。
实施例12：化合物D的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
向三口反应瓶中加入800.0 g乙醇，100.0 g化合物B，200.0 g化合物C, 搅拌溶清，加入50.0 g乙酸，加毕搅拌升温至回流反应5h，HPLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物D，收率：65.10%，HPLC：97.70%。
实施例13：化合物D的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0g化合物B，300.0 g化合物C, 搅拌溶清，加入150.0 g硫酸(98%)，加毕搅拌升温至回流反应5h，HPLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物D，收率：63.8%，HPLC：97.20%。
实施例14：化合物D的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
向三口反应瓶中加入800.0 g甲醇，100.0 g化合物B，100.0 g化合物C, 搅拌溶清，加入200.0 g硫酸(98%)，加毕搅拌升温至回流反应5h，HPLC监控无原料剩余，减压脱溶除去甲醇，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物D，收率：63.80%，HPLC：95.20%。
实施例15：化合物D的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
向三口反应瓶中加入400.0 g乙酸，100.0 g化合物B，150.0 g化合物C, 搅拌溶清，搅拌升温至回流反应5h，HPLC监控无原料剩余，减压脱溶除去乙酸，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物D，收率：70.40%，HPLC：97.10%。
实施例16：化合物E的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
向三口反应瓶中加入500.0 g无水乙醇和500.0 g水，100.0 g化合物D，搅拌溶清，加入30.0 g氢氧化钠，升温至20-30℃反应2h，HPLC监控无原料剩余，将反应液降温至0-5℃，向反应瓶内滴加盐酸，调节pH值至1-2，过滤，用200 mL水漂洗，60℃下鼓风干燥得到83.50g黄色固体化合物E，收率：91.20%，HPLC：98.90%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.32(s, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz,1H), 7.41 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 7.32 – 7.03 (m, 1H), 4.05 – 3.76 (m, 6H).
实施例17：化合物E的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
向三口反应瓶中加入800.0 g无水乙醇和800.0 g水，100.0 g化合物D，搅拌溶清，加入20.0 g氢氧化钾，升温至20-30℃反应2h，HPLC监控无原料剩余，将反应液降温至0-5℃，向反应瓶内滴加盐酸，调节pH值至1-2，过滤，用200 mL水漂洗，60℃下鼓风干燥得到81.10g黄色固体化合物E，收率：88.60 %，HPLC：98.10%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.32(s, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz,1H), 7.41 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 7.32 – 7.03 (m, 1H), 4.05 – 3.76 (m, 6H).
实施例18：化合物E的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
向三口反应瓶中加入300.0 g无水甲醇和300.0 g水，100.0g化合物D，搅拌溶清，加入40.0 g氢氧化钾，升温至20-30℃反应2h，HPLC监控无原料剩余，将反应液降温至0-5℃，向反应瓶内滴加盐酸，调节pH值至1-2，过滤，用200mL水漂洗，60℃下鼓风干燥得到76.5g黄色固体化合物E，收率：83.6%，HPLC：97.10%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.32 (s,1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.41 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 7.32 – 7.03 (m, 1H), 4.05 – 3.76 (m, 6H).
实施例19：化合物E的合成
合成路线如下：
Figure 55569DEST_PATH_IMAGE015
向三口反应瓶中加入500.0 g无水甲醇和500.0 g水，100.0 g化合物D，搅拌溶清，加入50.0 g氢氧化锂，升温至20-30℃反应2h，HPLC监控无原料剩余，将反应液降温至0-5℃，向反应瓶内滴加盐酸，调节pH值至1-2，过滤，用200mL水漂洗，60℃下鼓风干燥得到74.9g黄色固体化合物E，收率：81.90%，HPLC：96.80%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.32 (s,1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.41 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 7.32 – 7.03 (m, 2H), 4.05 – 3.76 (m, 6H).
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于化学反应式如下：
Figure 604122DEST_PATH_IMAGE002
其中R1为甲基或乙基；
具体包括以下步骤：
1）在碱的作用下，草酸二酯与乙腈在有机溶剂中进行亲核取代反应，生成化合物A；
2）在酸的作用下，化合物A在有机溶剂与肼进行关环反应得到化合物B；
3）3,4-二甲氧基苯乙酮在酸的作用下与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物C；
4）在酸的作用下，化合物B与化合物C在有机溶剂中进行关环反应生成化合物D；
5)在碱的作用下，化合物D在有机溶剂与水中水解成化合物E。
2.根据权利要求1所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中的具体步骤为：向有机溶剂中加入乙腈，碱，-10~10℃下搅拌加入加草酸二酯，加毕，15-40℃下继续反应，反应完全后处理得到化合物A；
所述碱为有机碱，选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠中的一种；
所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自苯甲醚，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种；
原料SMA：乙腈：有机碱的质量比为：1.0:1.0~3.0:0.5-2.0。
3.根据权利要求1所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的具体步骤为：向反应瓶中加入有机溶剂和化合物A，搅拌降温至-10-10℃，向反应瓶中滴加酸，滴毕，搅拌，再滴加水合肼，滴毕后，升温至回流反应，反应完全后处理得到化合物B；
所述有机溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；
所述酸为甲酸，乙酸，盐酸，硫酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中化合物A：酸：水合肼质量比为：1.0:（0.5~2.0）:（0.2~0.8）。
5.根据权利要求1所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述步骤3）具体包括向反应瓶加入有机溶剂，3，4-二甲氧基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至10-40℃反应，反应完全后处理得到化合物C；
所述酸为盐酸、乙酸、硫酸的一种，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述步骤4）具体包括向反应瓶加入有机溶剂，化合物B，化合物C，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至回流反应，反应完全后处理得到化合物D。
7.根据权利要求6所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸、乙酸、硫酸的一种，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
8.根据权利要求6所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述化合物B：化合物C：酸：有机溶剂质量比为：1.0:（0.8~3.0）:（0.5~2.0）:（4.0~8.0）。
9.根据权利要求1所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述步骤5）具体包括向反应瓶加入有水和机溶剂，化合物D，搅拌下加入碱，滴毕搅拌，10-40℃反应，反应完全后处理得到化合物E。
10.根据权利要求9所述的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-A]嘧啶羧酸的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种，所述有机溶剂为甲醇、乙醇，四氢呋喃中的一种；
所述化合物D：碱：水：有机溶剂质量比为：1.0:0.1~0.5:3.0~8.0:3.0~8.0。
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