CN115124545B - 一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种促性腺激素释放激素受体（GnRH）拮抗剂中间体8‑苄基‑3‑氧代‑1‑氧杂‑8‑氮杂[4，5]葵烷‑4‑羧酸乙酯的合成新方法，属于合成技术领域，具体的合成方法为向式（3）所示的化合物中加入溶剂进行溶解后，加入碱，式（2）化合物，在适合温度下进行反应，即可得到式（1）所示的产物；本发明所述制备方法反应步骤少，收率较原有报道文献高，成本低廉，反应后处理简单，产品纯度高，能够充分满足市场需求。

Description

一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体的合成方法
技术领域
本发明属于合成技术领域，具体涉及一种促性腺激素释放激素受体（GnRH）拮抗剂中间体8-苄基-3-氧代-1-氧杂-8-氮杂[4，5]葵烷-4-羧酸乙酯的合成新方法。
背景技术
8-苄基-3-氧代-1-氧杂-8-氮杂[4，5]葵烷-4-羧酸乙酯作为一种促性腺激素释放激素受体（GnRH）拮抗剂中间体，具有非常重要的商业价值。
已经报道的合成方法中，通过以下合成路线进行：
Figure 128852DEST_PATH_IMAGE001
该工艺采用两步反应合成目标产物，且两步反应都使用了氢化钠，收率较低，本专利采用一步反应法合成，采用氢化钠或者更安全的碱即可完成反应，收率较高，更具有市场竞争力。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种促性腺激素释放激素受体（GnRH）拮抗剂中间体8-苄基-3-氧代-1-氧杂-8-氮杂[4，5]葵烷-4-羧酸乙酯的合成新方法，以解决现有技术中存在的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
8-苄基-3-氧代-1-氧杂-8-氮杂[4，5]葵烷-4-羧酸乙酯，结构通式如下式（1）所示：
Figure 544790DEST_PATH_IMAGE002
，
一种8-苄基-3-氧代-1-氧杂-8-氮杂[4，5]葵烷-4-羧酸乙酯的合成方法，步骤如下：具体的合成方法为向式（3）所示的化合物中加入溶剂进行溶解后，加入碱，式（2）化合物，在0-110℃下进行反应，即可得到式（1）所示的产物。
反应方程式如下：
Figure 280665DEST_PATH_IMAGE003
。
进一步的，式（3）所示的化合物、碱、式（2）所示化合物及溶剂的摩尔比为1：1～5：1～2：5～50。
进一步的，碱为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或多种。
进一步的，所述碱为氢化钠时，合成方法具体包括以下步骤：向式（3）所示的化合物中加入溶剂进行溶解后，加入碱，降温至0-10℃，加入式（2）化合物，在适合温度下进行反应，即可得到式（1）所示的产物。
进一步的，溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯中的一种或多种。
进一步的，所述溶剂为四氢呋喃时，反应的温度为50～60℃。
进一步的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺时，反应的温度为100～110℃。
进一步的，所述溶剂为甲苯时，反应的温度为80～90℃。
进一步的，反应时长为1～12h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明属于合成技术领域，特别涉及一种合8-苄基-3-氧代-1-氧杂-8-氮杂[4.5]葵烷-4-羧酸乙酯的合成新方法。
本发明的合成方法减少了合成步骤，收率有所提高。
本发明所述制备方法反应条件温和，反应后处理方便，产品纯度高，能够充分满足市场需求。
附图说明
图1为本发明实施例5式（1）化合物MS谱图；
图2为本发明实施例5式（1）化合物1 H NMR谱图；
图3为本发明实施例5式（1）化合物13 C NMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
向三口烧瓶中依次加入式（3）化合物10g，四氢呋喃50g，搅拌，加入叔丁醇钾11.8g，式（2）化合物14.4g，升温至50-60℃，反应2h。反应结束后，将反应液加入100g水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯与正己烷体积比为1:6的溶剂重结晶。得黄色固体15.1g，收率90%，HPLC纯度99.2344%。
实施例2：
向三口烧瓶中依次加入式（3）化合物10g，四氢呋喃50g，搅拌，加入叔丁醇钠10.1g，式（2）化合物14.4g，升温至50-60℃，反应2h。反应结束后，将反应液加入100g水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯与正己烷体积比为1:6的溶剂重结晶。得黄色固体13.75g，收率82%，HPLC纯度99.1342%。
实施例3：
向三口烧瓶中依次加入式（3）化合物10g，四氢呋喃50g，搅拌，加入60%氢化钠2.75g，降温至0-10℃，滴加式（2）化合物14.4g，搅拌1h，缓慢升温至50-60℃，反应2h。反应结束后，将反应液加入100g水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯与正己烷体积比为1:6的溶剂重结晶。得黄色固体14.76g，收率88%，HPLC纯度97.1924%
实施例4：
向三口烧瓶中依次加入式（3）化合物10g，N,N-二甲基甲酰胺50g，搅拌，加入叔丁醇钾11.8g，式（2）化合物14.4g，升温至100-110℃，反应2h。反应结束后，将反应液加入100g水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯与正己烷体积比为1:6的溶剂重结晶。得黄色固体14.2g，收率85%，HPLC纯度98.2343%。
实施例5：
向三口烧瓶中依次加入式（3）化合物10g，N,N-二甲基甲酰胺50g，搅拌，加入叔丁醇钠10.1g，式（2）化合物14.4g，升温至100-110℃，反应2h。反应结束后，将反应液加入100g水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯与正己烷体积比为1:6的溶剂重结晶。得黄色固体13.4g，收率80%，HPLC纯度99.1041%。
MSm/z:{[M-H]-}316.73
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.48 – 6.99 (m, 5H), 3.98 (dd, J=22.2,15.2, 4H), 3.59 (s, 6H), 2.66 – 2.50 (m, 2H), 2.27 (d, J=8.3, 3H), 1.24 –0.98 (m, 3H).
13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 138.93, 129.33, 128.56, 127.27, 95.34,83.88, 71.55, 62.62, 49.99, 40.57, 40.36, 40.15, 39.94, 39.74, 39.53, 39.32,35.69, 15.16.
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体式(1)化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法的工艺路线为：
Figure FDA0003889945190000011
具体包括以下步骤：向式(3)所示的化合物中加入溶剂进行溶解后，加入碱，式(2)化合物，在0-110℃下进行反应，即可得到式(1)所示的产物；
所述碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体式(1)化合物的合成方法，其特征在于，式(3)所示的化合物、碱、式(2)所示化合物及溶剂的摩尔比为1：1～5：1～2：5～50。
3.根据权利要求2所述的一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体式(1)化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体式(1)化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃时，反应的温度为50～60℃。
5.根据权利要求3所述的一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体式(1)化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺时，反应的温度为100～110℃。
6.根据权利要求3所述的一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体式(1)化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯时，反应的温度为80～90℃。
7.根据权利要求1所述的一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体式(1)化合物的合成方法，其特征在于，反应的时间为1～12h。
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