CN116589440B - 一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法 - Google Patents
一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法，包括：S1，在酸性条件下，采用1,2,4‑苯三酚和乙酰乙酸酯在30‑100℃下进行合环反应，获取中间体4‑甲基七叶亭；S2，用溴乙酸烷基酯对中间体4‑甲基七叶亭进行选择性取代反应，得到游离态甲基七叶亭乙酸酯；S3，再经酸催化下水解反应、皂化反应成钠盐，得到甲基七叶亭乙酸酯钠。本发明采用起始原料1,2,4‑苯三酚和乙酰乙酸酯，采用无机酸、无机碱等，仅经历两步反应、一步成盐精制纯化得到，反应温和，保障了总收率稳定在70~85%，并且参照现有工艺条件，底物合成实现了公斤级别放大，放大生产对设备没有特殊要求，重现性良好，收率高，纯度较稳定，操作便捷。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种七叶亭衍生物的合成方法。
背景技术
现代药理试验表明, 秦皮具有抗炎、镇静、镇痛、利尿、镇咳、祛痰和平喘等作用,七叶亭(Esculetin) ,也称秦皮乙素、七叶内酯、6, 7-二羟基香豆素等是秦皮的有效活性成分, 有着重要的药理作用。甲基七叶亭乙酸酯钠是一种香豆素衍生物，具有强大的抗氧化和抗炎活性， 可抑制 myeloperoxidase (MPO) 活性并降低 IL-6 水平。在化妆品、护肤品里主要作用是口腔护理，风险系数为1，比较安全，可以放心使用，尤其是对于孕妇没有影响，甲基七叶亭乙酸酯钠也没有致痘性。
文献“A new convenient route to 2-oxoethoxycoumarins: keyintermediates in the synthesis of natural products”，《Tetrahedron》，2002，No.58，P4851-4858，S. Chimichi et al仅报道了其甲基七叶亭乙酸的合成，该文献使用K2CO3/DMF条件得到的是一系列酸、酯及二酯的混合物，合成效率低，且未有好的分离纯化手段。
因此，如何寻找一种高效率合成甲基七叶亭乙酸酯钠的方法成为目前亟需解决的技术问题。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供了一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法，合成效率高，能够降低行业成本，对于产品质量的提升有很好的推动作用。
本发明提供了一条甲基七叶亭乙酸酯钠合成新方法，通过廉价易得的化工原料1,2,4-苯三酚和乙酰乙酸酯进行合环反应获取关键中间体4-甲基七叶亭，然后进行选择性取代反应得到游离态甲基七叶亭乙酸酯，定量皂化成钠盐得到目标物甲基七叶亭乙酸酯钠。
具体地，本发明一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法，该方法包括：
S1，在酸性条件下，采用1,2,4-苯三酚和乙酰乙酸酯在30-100℃下进行合环反应，获取中间体4-甲基七叶亭；
S2，用溴乙酸烷基酯对所述中间体4-甲基七叶亭进行选择性取代反应，得到游离态甲基七叶亭乙酸酯；
S3，将所述甲基七叶亭乙酸酯经过酸催化下的水解反应、皂化反应成钠盐，得到甲基七叶亭乙酸酯钠。
进一步地，所述步骤S1包括：
搅拌条件下，向容器中先后加入酸、1,2,4-苯三酚和乙酰乙酸酯，然后体系逐步升温至30~100℃，保温反应一段时间，待转化完全，将体系转移至水中，搅拌后过滤，干燥，得到中间体4-甲基七叶亭。
进一步地，所述步骤S1的合环反应中所采用的酸为有机酸或无机酸，例如，三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硫酸和盐酸中的一种或多种。
进一步地，所述步骤S1的合环反应中，所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸烷基酯；所述乙酰乙酸烷基酯选自乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丁酯、乙酰乙酸异丁酯和乙酰乙酸叔丁酯中的一种或多种。
进一步地，所述合环反应的温度为50-90℃，更优选60-80℃或者40℃，50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃中任意两点之间的任一范围值或者范围内任一点值。
进一步地，所述步骤S2中进行选择性取代反应的步骤包括：
搅拌条件下向容器中先后加入取代反应溶剂，所述步骤S1制备的4-甲基七叶亭、溴乙酸烷基酯，最后加入碱性盐，体系缓慢加热至50~80℃，反应4~16h至原料转化完全，降至室温后过滤。
进一步地，所述取代反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。
所述碱性盐选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
所述步骤S2中，4-甲基七叶亭与碱性盐的摩尔比为1:2~3，优选1:2.4~2.6，最优选1:2.5。
进一步地，所述溴乙酸烷基酯选自溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯和溴乙酸叔丁酯中的一种或多种；优选溴乙酸乙酯。
进一步地，在步骤S2中，4-甲基七叶亭与溴乙酸烷基酯的摩尔比为1:0.8~1.1；优选1:0.9~1.05；最优选1:0.95~1.0。
进一步地，所述步骤S3中，所述酸催化下的水解反应中的酸包括但不限于盐酸，硫酸，磷酸，乙酸；所述皂化反应中使用碳酸钠进行皂化。
本发明的有益效果：
本发明采用4-甲基七叶亭中间体，然后进一步选择性取代反应，得到关键中间体4-甲基七叶亭乙酸酯，然后进行水解并皂化成钠盐，得到目标产品甲基七叶亭乙酸酯钠。
本发明所采用的起始原料为1,2,4-苯三酚和乙酰乙酸酯，采用的试剂无机酸、无机碱等均是廉价易得的化工原料和化工试剂，仅经历两步反应，一步成盐精制纯化得到，反应温和，保障了总收率稳定在70~85%，并且还可以通过调控4-甲基七叶亭与碱性盐的摩尔比，进而得到更高收率和稳定性的产物。参照现有工艺条件，底物合成还实现了公斤级别的放大，放大生产对设备没有特殊要求，重现性良好，收率，纯度较稳定，操作便捷。
附图说明
图1为中间体4-甲基七叶亭的核磁共振氢谱谱图。
图2为目标产物4-甲基七叶亭乙酸酯钠的核磁共振氢谱谱图。
上述核磁共振仪器由Bruker BioSpin GmbH公司提供，测试溶剂为氘代DMSO，测试温度为室温。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
搅拌条件下向2L四口瓶中先后加入硫酸（630ml），1,2,4-苯三酚（126g，1mol）和乙酰乙酸乙酯（143g，1.1mol），然后体系逐步升温至40~50℃，保温反应一段时间后体系确认转化完全，将体系转移至装有水（6300ml）的10 L三口瓶中，搅拌0.5~1.0 h后过滤，干燥，得到中间体4-甲基七叶亭 172 g，收率89.6%。
搅拌条件下向1L四口瓶中先后加入N,N-二甲基甲酰胺（960ml），上述制备的4-甲基七叶亭（96g，0.5mol）和溴乙酸乙酯（75.2g，0.45mol），最后加入碳酸钠（132.5g，1.25mol），体系缓慢加热至50~70 ℃，反应4~16 h至原料转化完全，降至室温后过滤。
向过滤后的滤液中加水（4.8L），乙酸乙酯（960ml×2）萃洗水相，然后向水相中加入2N HCl溶液至pH = 2~4，析出固体过滤得游离酸，烘干后定量加入氢氧化钠水溶液，浓缩至干，固体在50~70℃烘料，得甲基七叶亭乙酸酯钠111.6 g，收率82%，纯度98.2%。
对中间体4-甲基七叶亭和最终产物甲基七叶亭乙酸酯钠进行核磁共振测试，确认结构。
实施例2
搅拌条件下向2L四口瓶中先后加入磷酸（630ml），1,2,4-苯三酚（126g，1mol）和乙酰乙酸乙酯（143g，1.1mol），然后体系逐步升温至50~60℃，保温反应一段时间后体系确认转化完全，将体系转移至装有水（6300ml）的10L三口瓶中，搅拌0.5~1.0 h后过滤，干燥后得中间体4-甲基七叶亭 175 g，收率91.2%。
搅拌条件下向1L四口瓶中先后加入二甲基亚砜（960ml），上述制备的4-甲基七叶亭（96g，0.5mol）和碳酸钠（132.5g，1.25mol），体系控温至60~80℃，溴乙酸乙酯（83.5g，0.5mol）滴加到反应体系中，滴毕继续反应4~16 h至原料转化完全。
降温至室温后向体系中加水（4.8L），乙酸乙酯（960ml×2）萃洗水相，然后向水相中加入2N HCl溶液至pH=2~4，析出固体过滤得游离酸，烘干后定量加入氢氧化钠水溶液，浓缩至干，固体50~70 ℃烘料得甲基七叶亭乙酸酯钠115.6g，收率85%，纯度98.4%。
实施例3
搅拌条件下向2L四口瓶中先后加入三氟乙酸（504ml），1,2,4-苯三酚（126g，1mol）和乙酰乙酸乙酯（137g，1.05mol），然后体系逐步升温至80~100℃，保温反应一段时间后体系确认转化完全，将体系转移至装有水（5040ml）的10 L三口瓶中，搅拌0.5~1.0 h后过滤，干燥后得中间体4-甲基七叶亭 169 g，收率88%。
搅拌条件下向1L四口瓶中先后加入N-甲基吡咯烷酮（960ml），4-甲基七叶亭（96g，0.5mol）和碳酸钾（152g，1.1mol），体系控温至60~80℃，溴乙酸乙酯（83.5g，0.5mol）滴加到反应体系中，滴毕继续反应4~16 h至原料转化完全。
降温至室温后向体系中加水（4.8L），乙酸异丙酯（960ml×2）萃洗水相，然后向水相中加入2 N HCl溶液至pH = 2~4，析出固体过滤得游离酸，烘干后定量加入氢氧化钠水溶液，浓缩至干，固体50~70℃烘料，得甲基七叶亭乙酸酯钠119.7 g，收率88%，纯度98.1%。
实施例4
搅拌条件下向20L双层夹套玻璃釜中先后加入磷酸（6.3L），1,2,4-苯三酚（1.26Kg，10mol）和乙酰乙酸乙酯（1.43Kg，11mol），然后体系逐步升温至50~60 ℃，保温反应一段时间后体系确认转化完全，将体系转移至装有水（63L）的100 L玻璃釜中，搅拌0.5~3.0 h后过滤，干燥后得中间体4-甲基七叶亭 1.77 Kg，收率92.2%。
搅拌条件下向100 L玻璃釜中先后加入二甲基亚砜（14.4L），上述制备的4-甲基七叶亭（1.44Kg，7.5mol）和碳酸钠（1.99Kg，18.75mol），体系控温至60~80℃，溴乙酸乙酯（1.25Kg，7.5mol）滴加到反应体系中，滴毕继续反应4~16 h至原料转化完全。
降温至室温后向体系中加水（72L），体系均分成两份，每一份按照乙酸乙酯（7.2L×2）萃洗水相，合并水相，然后向水相中加入2N HCl溶液至pH= 2~4，析出固体过滤得游离酸，烘干后定量加入氢氧化钠水溶液，浓缩至干，固体50~70℃烘料得甲基七叶亭乙酸酯钠1.20 Kg，收率86%，纯度98.8%。
对比例1
重复实施例1中制备4-甲基七叶亭的步骤，同样取96 g进行后续反应，区别在于，调整碱性盐的用量，具体为：
搅拌条件下向1 L四口瓶中先后加入N,N-二甲基甲酰胺（960ml），上述制备的4-甲基七叶亭（96g，0.5mol）和溴乙酸乙酯（75.2 g，0.45mol），最后加入碳酸钠（84.8g，0.8mol），体系缓慢加热至50~70℃，反应4~16 h至原料转化完全，降至室温后过滤。
向过滤后的滤液中加水（4.8L），乙酸乙酯（960ml×2）萃洗水相，然后向水相中加入2N HCl溶液至pH=2~4，析出固体过滤得游离酸，烘干后定量加入氢氧化钠水溶液，浓缩至干，固体在50~70℃烘料，得甲基七叶亭乙酸酯钠70 g，收率51%，纯度88%。
对比例2
重复实施例2中制备4-甲基七叶亭的步骤，同样取96 g进行后续反应，区别在于，调整碱性盐的用量，具体为：
搅拌条件下向1L四口瓶中先后加入二甲基亚砜（960ml），上述制备的4-甲基七叶亭（96g，0.5mol）和碳酸钠（56.0g，0.52mol），体系控温至60~80℃，溴乙酸乙酯（42g，0.25mol）滴加到反应体系中，滴毕继续反应4~16 h至原料转化完全。
降温至室温后向体系中加水（4.8L），乙酸乙酯（960ml×2）萃洗水相，然后向水相中加入2N HCl溶液至pH = 2~4，析出固体过滤得游离酸，烘干后定量加入氢氧化钠水溶液，浓缩至干，固体50~70℃烘料得甲基七叶亭乙酸酯钠88 g，收率65%，纯度97%。
对比例3
搅拌条件下向1L四口瓶中先后加入磷酸（315ml），1,2,4-苯三酚（63g，0.5mol）和乙酰乙酸乙酯（71g，0.55mol），然后体系逐步升温至50~60℃，保温反应一段时间后体系确认转化完全，将体系转移至装有水（3150ml）的10L三口瓶中，搅拌0.5~1.0 h后过滤，干燥后得中间体4-甲基七叶亭 86 g，收率90%。
搅拌条件下向1L四口瓶中先后加入二甲基亚砜（384 ml，上述制备的4-甲基七叶亭（38.4 g，0.2 mol）和碳酸钠（85 g，0.8 mol），体系控温至60~80℃，溴乙酸乙酯（33.4g，0.2mol）滴加到反应体系中，滴毕继续反应4~16 h至原料转化完全，体系杂峰增多。
降温至室温后向体系中加水（1.92L），乙酸乙酯（384ml×2）萃洗水相，然后向水相中加入2 N HCl溶液至pH= 2~4，析出固体过滤得游离酸，烘干后定量加入氢氧化钠水溶液，浓缩至干，固体50~70℃烘料得甲基七叶亭乙酸酯钠31g，收率57%，纯度96.2%。
以上对本发明示例性的实施方式进行了说明。但是，本申请的保护范围不拘囿于上述实施方式。本领域技术人员在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种甲基七叶亭乙酸酯钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，在酸性条件下，采用1,2,4-苯三酚和乙酰乙酸乙酯在30-100℃下进行合环反应，获取中间体4-甲基七叶亭；
S2，用溴乙酸乙酯对所述中间体4-甲基七叶亭进行选择性取代反应，得到游离态甲基七叶亭乙酸酯；
S3，将所述甲基七叶亭乙酸酯经过酸催化下的水解反应、皂化反应成钠盐，得到甲基七叶亭乙酸酯钠；
所述步骤S2中进行选择性取代反应的步骤包括：
搅拌条件下向容器中先后加入取代反应溶剂、步骤S1制备的4-甲基七叶亭、溴乙酸乙酯，最后加入碱性盐，体系缓慢加热至50~80℃，反应4~16 h至原料转化完全，降至室温后过滤；
所述步骤S2中，4-甲基七叶亭与碱性盐的摩尔比为1:2~3。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1包括：搅拌条件下，向容器中先后加入酸、1,2,4-苯三酚和乙酰乙酸乙酯，然后体系逐步升温至30~100℃，保温反应一段时间，待转化完全，将体系转移至水中，搅拌后过滤，干燥，得到中间体4-甲基七叶亭。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的合环反应中所采用的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硫酸和盐酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述碱性盐选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤S2中，4-甲基七叶亭与溴乙酸乙酯的摩尔比为1:0.8~1.1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸和乙酸中的一种或多种；所述皂化反应中使用氢氧化钠进行皂化。
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