CN116375570A - 一种制备二甲基姜黄素的方法 - Google Patents
一种制备二甲基姜黄素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116375570A CN116375570A CN202310281826.9A CN202310281826A CN116375570A CN 116375570 A CN116375570 A CN 116375570A CN 202310281826 A CN202310281826 A CN 202310281826A CN 116375570 A CN116375570 A CN 116375570A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- added
- water
- solvent
- dimethylcurcumin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZMGUKFHHNQMKJI-CIOHCNBKSA-N (1e,4z,6e)-1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxyhepta-1,4,6-trien-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(\O)=C\C(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZMGUKFHHNQMKJI-CIOHCNBKSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 85
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 29
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- FIIAQVCXSIYHJF-UHFFFAOYSA-N [B].CC(=O)CC(C)=O Chemical compound [B].CC(=O)CC(C)=O FIIAQVCXSIYHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052810 boron oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 12
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005595 acetylacetonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910011255 B2O3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010079911 Thioredoxin-disulfide reductase Proteins 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括步骤：1)乙酰丙酮与氧化硼在醋酸异丙酯中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在有机碱催化剂存在下在二甲基乙酰胺或N‑甲基吡咯烷酮中反应，反应结束后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与有机弱碱的摩尔比为(1～2):1；加水的量为反应液体积的1～3倍。本发明的方法操作简单、反应时间短、后处理方便，产物收率和纯度高，环境友好，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备二甲基姜黄素的方法。
背景技术
癌症是当今社会威胁人类健康的重要疾病。目前，已开发许多用于治疗癌症的药物。现有技术中，许多天然和合成的姜黄素类似物对许多癌细胞类型表现出抗癌活性，但大多数这些姜黄素类似物通过细胞毒性作用发挥其抗癌活性。
二甲基姜黄素(ASC-J9)是一种类姜黄素衍生物，能很好的抑制前列腺肿瘤细胞生长。ASC-J9通过破坏AR与AR相关蛋白55(ARA55)和AR相关蛋白70(ARA70)等选择性AR协调节剂之间的相互作用，选择性地促进AR降解。此外ASC-J9对结直肠癌、雌激素依赖性乳腺癌细胞、肝癌细胞都有良好的抑制增殖的作用，具有较好的临床应用前景。
目前已有对ASC-J9合成工艺的相关报道，包括常规化学方法和微波辅助方法。通常，微波辅助方法反应时间短、副产物少、环境友好、产生废液较少，但目前微波辅助方法的工业化尚不成熟，并不适用于工业化生产。与微波辅助方法相比，常规化学方法更具备工业生产的前景。ASC-J9常规化学合成工艺如路线I和路线Ⅱ所示。
路线Ⅰ(QIU X,et.al.Synthesis and evaluation of curcumin analogues aspotential thioredoxin reductase inhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2008,16(17):8035-41.DOI:10.1016/j.bmc.2008.07.054)：以乙酰丙酮和氧化硼为起始原料，以乙酸乙酯为溶剂，在70℃的条件下反应3h制备硼络合物，除去溶剂乙酸乙酯并用正己烷洗涤。将所得白色固体、黎芦醛及硼酸三丁酯溶于乙酸乙酯中，在70℃下搅拌30min，后1h内滴加催化剂正丁胺，同温搅拌24h。最后用1N HCl将pH调至5，60℃搅拌30min，静置分层，收集有机相，浓缩后再用乙酸乙酯重结晶得到产物。该路线反应时间长，后处理较复杂，会增加生产成本，不利于工业化生产。
路线Ⅱ(SOMSAKEESIT L-O,et.al.Influence of side-chain changes onhistone deacetylase inhibitory and cytotoxicity activities of curcuminoidderivatives.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2020,30(11).127171,DOI:10.1016/j.bmcl.2020.127171)以姜黄素作为原料，四氢呋喃为溶剂，加入碳酸钾搅拌10分钟后加入碘化钾，回流搅拌3-5h制备二甲基姜黄素。路线Ⅱ操作简单，但是产量不高，会有多种副产物产生，提纯相对困难，不适于工业化生产。
随着对二甲基姜黄素(ASC-J9)研究的深入，急需一种收率高、成本低、操作简单、适合工业化生产的制备二甲基姜黄素的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备二甲基姜黄素的方法，该方法操作简单、反应时间短、后处理方便、收率高，适合工业化生产。
为了实现目的，本发明提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括步骤：
1)乙酰丙酮与氧化硼在溶剂中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；
2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在有机碱催化剂存在下在溶剂中反应，得到二甲基姜黄素；
反应式如下：
其中，步骤1)的溶剂为醋酸异丙酯或乙酸乙酯；步骤2)的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种。
在一些实施方案中，步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选地为1:0.7。
在一些实施方案中，步骤2)中，所述有机碱催化剂选自有机弱碱试剂，例如正丁胺、三乙胺、苄胺等，优选正丁胺。乙酰丙酮与有机弱碱的摩尔比为1:0.1～0.3；优选地为1:0.2。
在一些实施方案中，步骤1)的反应温度为70～80℃。
在一些实施方案中，步骤2)的反应温度70～100℃，优选75～90℃，更优选80～90℃。
在一些实施方案中，步骤2)中，反应结束后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与有机弱碱的摩尔比为(1～2):1，优选1.5:1；加水的量为反应液体积的1～3倍，优选2倍。
在一些实施方案中，步骤2)中的析晶过程中优选地加入晶种。
在一些实施方案中，步骤2)中可选地包括重结晶步骤。所述重结晶的溶剂可选自N,N-二甲基乙酰胺(DMA)/水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷的混合溶剂、乙酸乙酯中的一种，优选地为DMA/水的混合溶剂。
在一些实施方案中，DMA与水的体积比为1:1～2，例如1:1.2、1:1.5、1:1.7。粗产物与重结晶溶剂的重量体积比可以为1g:(2～5)mL。
在具体实施方式中，本发明提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括如下步骤：
其中，所述方法包括以下一个或多个特征：
步骤1)乙酰丙酮与氧化硼在醋酸异丙酯中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；
步骤2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在碱催化剂存在下在N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应，得到二甲基姜黄素；
步骤1)中，反应温度在70～80℃，
步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选为1:0.7；
步骤2)中，反应温度为75～90℃，优选为80～90℃；
步骤2)中，碱催化剂为正丁胺；乙酰丙酮与正丁胺的摩尔比为1:0.2；
步骤2)中，反应完成后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与正丁胺的摩尔比为(1～2):1，优选1.5:1；加水的量为反应液体积的约2～3倍，优选2倍。
步骤2)中，可选地在析晶过程中加入晶种；
步骤2)中，可选地包括二甲基姜黄素的重结晶步骤，重结晶溶剂为N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂；
步骤2)中，优选地，重结晶溶剂中N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比1:1.5。
本发明的方法具有以下有益效果：
1)步骤1中以醋酸异丙酯为溶剂，反应转化率高；
2)步骤2中以DMA或NMP为溶剂，增加了底物的溶解度，缩短反应时间，同时后处理操作简单，无需萃取、分层、浓缩等步骤，通过筛选和调整反应淬灭的盐酸水溶液以及析晶过程中的水用量，在优选条件下，不需要重结晶步骤，即可达到很高的收率和产物纯度，适合工业化生产；
3)以N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂作为重结晶溶剂可以实现更高的重结晶收率，不需要额外的其他溶剂，减少杂质的产生；且产生的废液较少，处理方便，更加绿色环保。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细说明。应该理解的是，实施例中的方法仅是举例说明目的，不构成对本发明的任何限制。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。同时，实施例中，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。除非另有说明，本发明中，术语“当量”均为基于原料乙酰丙酮1当量时对应的试剂用量；加水体积倍数是基于反应的溶剂体积。实施例中的收率指以两个反应步骤的总收率。
实施例1二甲基姜黄素的制备
在反应瓶中加入乙酰丙酮(100.0g，1mol)和醋酸异丙酯(1000mL)，70℃搅拌均匀，在搅拌条件下加入氧化硼(48.7g，0.7mol)，70℃搅拌反应3h。反应液搅拌降温至25℃，过滤除去溶剂，滤饼用石油醚洗涤，抽干，得乙酰丙酮硼络合物147.7g。
向反应瓶中依次加入藜芦醛(332g，2mol)，硼酸三丁酯(460g，2mol)，DMA(500mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入上述所得的乙酰丙酮硼络合物147.7g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(14.6g，0.2mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.3mol)水溶液108mL，60℃搅拌30min，加水(1000mL，2V)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得黄色固体二甲基姜黄素377.0g，收率95.1％，纯度98.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝15.8Hz,2H),7.36(d,J＝2.0Hz,2H),7.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝15.9Hz,2H),6.12(s,1H),3.83(d,J＝8.6Hz,12H).m/z(ESI+):397.1[M+H]+.
实施例2二甲基姜黄素的制备
步骤1.乙酰丙酮硼络合物的制备
在反应瓶中加入乙酰丙酮(10.0g，0.1mol)和醋酸异丙酯(100mL)，70℃搅拌均匀，在搅拌条件下加入氧化硼(4.9g，0.07mol)，70℃搅拌反应3h。反应液搅拌降温至25℃，过滤除去溶剂，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得白色固体乙酰丙酮硼络合物13.7g。
步骤2.二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.7g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.02mol)水溶液10mL，60℃搅拌30min，加水(100mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得橘色粉末状固体粗产物34.7g，收率87.6％，纯度96.8％。
所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5(v/v)体系重结晶，得黄色固体32.5g，收率82.1％，纯度98.9％。
实施例3二甲基姜黄素的制备
步骤1.乙酰丙酮硼络合物的制备
在反应瓶中加入乙酰丙酮(10.0g，0.1mol)和醋酸异丙酯(100mL)，70℃搅拌均匀，在搅拌条件下加入氧化硼(6.3g，0.09mol)，70℃搅拌反应3h。反应液搅拌降至室温，过滤除去溶剂，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得白色固体乙酰丙酮硼络合物14.8g。
步骤2.二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌至体系溶清后，搅拌条件下加入步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物14.8g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液12mL，60℃搅拌30min，加水(100mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得黄色粉末状固体粗产物37.1g，收率93.7％，纯度98.5％。
所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5(v/v)混合溶剂重结晶，得黄色固体产物36.1g，收率91.2％，纯度99.0％。
实施例4二甲基姜黄素的制备
步骤1.乙酰丙酮硼络合物的制备
在反应瓶中加入乙酰丙酮(100.0g，1.0mol)和醋酸异丙酯(1000mL)，70℃搅拌均匀，在搅拌条件下加入氧化硼(48.7g，0.7mol)，70℃搅拌反应3h。反应液搅拌降至室温，过滤除去溶剂，滤饼用石油醚洗涤，抽干，得乙酰丙酮硼络合物130.0g。
步骤2.二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.04mol)水溶液20mL，60℃搅拌30min，加水(100mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得橘色粉末状固体粗产物33.4g，收率84.3％，纯度94.4％。
所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5(v/v)混合溶剂重结晶，得黄色固体32.7g，收率82.6％，纯度99.0％。
实施例5二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液15mL，60℃搅拌30min，加水(50mL)，冷却至室温，在冰水浴中析晶5h，过滤，得橘色粉末状固体粗产物31.7g，收率80.0％，纯度96.8％。
所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5(v/v)混合溶剂重结晶，得黄色固体30.1g，收率76.0％，纯度99.1％。
实施例6二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液15mL，60℃搅拌30min，加水(150mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得橘色粉末状固体粗产物36.9g，收率93.2％，纯度92.9％。
所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5(v/v)混合溶剂重结晶，得黄色固体33.6g，收率84.8％，纯度98.5％。
实施例7二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，90℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液12mL，60℃搅拌30min，加水(100mL)，冷却至室温，在冰水浴中析晶5h，过滤，得橘色粉末状固体粗产物36.1g，收率91.0％，纯度93.3％。
所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5(v/v)混合溶剂重结晶，得黄色固体33.0g，收率83.3％，纯度98.7％。
实施例8二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，NMP(50mL)作溶剂，75℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌5h。TLC监测反应接近完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液12mL，60℃搅拌30min，加水(100mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得深红褐色块状固体粗产物33.6g，收率84.8％，纯度94.6％。
所得粗产物用80mL的DMF/H2O＝1:1.5(v/v)混合溶剂重结晶，得黄色固体30.6g。总收率77.3％，纯度98.5％。
实施例9二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液15mL，60℃搅拌30min，加水(25mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，仅有少量固体产物析出，滤液中残留大量产物。滤液用乙酸乙酯萃取，旋干，得到深褐色颜色油状粗产物31.1g。所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5(v/v)混合溶剂重结晶，得到黄色固体29.4g，收率74.2％，纯度98.1％。
实施例10二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液15mL，60℃搅拌30min，加水(300mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得橘色粉末状固体粗产物32.0g，收率80.8％，纯度86.2％。
所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5混合溶剂重结晶，得黄色固体26.7g，收率67.4％，纯度97.7％。
实施例11二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，80℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.01mol)水溶液8mL，60℃搅拌30min，加水(100mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得深红色固体粗产物12.9g，收率32.7％，纯度94.3％。
实施例12二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，70℃搅拌均匀，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h，TLC监测反应未转化完成。继续搅拌5h，TLC监测反应接近终点。反应液中加入HCl(0.03mol)水溶液15mL，60℃搅拌30min，加水(150mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得橘色固体粗产物34.8g，收率87.9％，纯度94.1％。
所得粗产物于80mL的DMA/H2O＝1:1.5混合溶剂重结晶，得黄色固体30.0g，收率76.8％，纯度98.2％。
实施例13二甲基姜黄素的制备
向反应瓶中依次加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)，DMA(50mL)作溶剂，100℃搅拌30min，待体系溶清后，搅拌条件下加入实施例4步骤1所得的乙酰丙酮硼络合物13.0g，搅拌10min，然后在30min内缓慢加入正丁胺(1.46g，0.02mol)，同温搅拌3h，TLC监测反应完成。反应液中加入预热过的HCl(0.03mol)水溶液12mL，60℃搅拌30min，加水(100mL)，加入晶种，冷却至室温，然后在冰水浴中析晶3h，过滤，得深红褐色块状固体粗产物35.8g，收率90.4％，纯度73.3％。所得粗产物用80mL的DMA/H2O＝1:1.5混合溶剂重结晶，得黄色固体24.7g，收率62.4％，纯度98.1％。
对比例1二甲基姜黄素的制备
参照文献3(《天然产物姜黄素合成工艺研究》中华中医药学刊，2011，29(09):2101-3)中制备姜黄素的方法制备二甲基姜黄素。
在三口瓶中加入乙酰丙酮(10.0g，0.1mol)，乙酸乙酯(210mL)，氧化硼(6.9g，1.0mol)，75℃搅拌30min，反应液降至室温，过滤除去溶剂，得到白色固体14.4g。
在三口瓶中加入藜芦醛(33.2g，0.2mol)，硼酸三丁酯(46.0g，0.2mol)以及干燥DMF(50mL)，80℃搅拌10min，加入步骤1所得的固体，体系溶清后在1h内滴加正丁胺(4.3g，0.06mol)。滴毕，同温搅拌3h。TLC监测反应完成。反应液中加入预热至60℃的10％w.t.醋酸水溶液(201.2g)淬灭反应，该温度下搅拌1h，降温析晶，过滤，得粗产物22.9g，收率57.8％，纯度约83.4％。粗产物用180mL的二氯甲烷/甲醇＝1:1的混合溶剂重结晶，得产物19.6g，收率49.9％，纯度98.4％。
对比例2二甲基姜黄素的制备
取50mL三口瓶，依次加入乙酰丙酮(95mg，0.95mmol)，藜芦醛(120mg，0.72mmol)，DMF(10mL)，氧化硼(70mg，1.05mmol)，氮气保护下，80℃搅拌6h。加入0.5N HCl(8mL)淬灭反应，静置析产物。无产物析出，TLC监测未见产物点。结果显示，在该条件下以DMF为反应溶剂时，反应无法进行。
对比例3二甲基姜黄素的制备
参照背景技术的路线I(QIU X,et.al.Synthesis and evaluation of curcuminanalogues as potential thioredoxin reductase inhibitors.Bioorganic&MedicinalChemistry,2008,16(17):8035-41.DOI:10.1016/j.bmc.2008.07.054)制备二甲基姜黄素。
在反应器中依次加入氧化硼(1.74g，24.97mmol)，乙酸乙酯(50mL)，乙酰丙酮(5.00g，49.94mmol)，在70℃下搅拌3h。过滤，用石油醚洗涤滤饼得硼络合物6.1g。
在反应器中依次加入制备的硼络合物，藜芦醛(16.60g，99.88mmol)，硼酸三丁酯(23.00g，99.88mmol)，乙酸乙酯100mL作溶剂，70℃下搅拌溶清。将正丁胺(4.99mmol)用2mL乙酸乙酯稀释后，15min内加入体系。加毕，同温搅拌24h。用1N HCl水溶液淬灭反应，调至pH＝5，在60℃下搅拌30min。用乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取，旋干后，油状粗产物再用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体14.4g，收率72.9％，纯度98.9％。该方法反应时间较长，反应结束后需进行萃取、浓缩等步骤，增加了后处理的难度。
本发明的方法通过对反应的溶剂、温度、后处理步骤进行优化，可以获得较高的产物收率，尤其对步骤2)的反应条件进行优化筛选。溶剂优选为DMA或NMP。反应温度优选地为75～90℃，更优选80～90℃；反应温度低，反应时间长；反应温度过高，可能导致副反应增多，产物收率低，纯度降低。后处理中加入HCl水溶液淬灭反应，HCl的量优选为碱催化剂的1～2倍摩尔量，优选1.5倍摩尔量；基于乙酰丙酮计算，HCl水溶液的体积与乙酰丙酮的体积重量比约为(0.8～1.5)mL：1g；后续加水的体积可以为反应体系体积(或溶剂体积)的1～3倍，优选为2倍；当加水体积较少时，粗产物纯度较高，但收率低；加水体积过多时，析出的产物纯度降低，总体收率也较低。在优选反应条件下，所得的产物具有较高的收率，并且不需要重结晶步骤即可具有较高的纯度。当粗产物根据需要进行重结晶时，重结晶溶剂优选为DMA和水的混合溶剂，不产生额外杂质，且收率高。
本发明的制备二甲基姜黄素的方法操作简单、反应时间短、后处理方便、产物纯度高，产生废液少、对环境友好，更适合工业化大生产。
通过以上实施例对本发明的技术方案进行了详细说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备二甲基姜黄素的方法，包括步骤：
1)乙酰丙酮与氧化硼在溶剂中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；
2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在有机碱催化剂存在下在溶剂中反应，得到二甲基姜黄素；
反应式如下：
其中，步骤1)的溶剂为醋酸异丙酯；步骤2)的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选地为1:0.7。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中，所述有机碱催化剂选自正丁胺、三乙胺、苄胺；乙酰丙酮与有机碱的摩尔比为1:0.1～0.3。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的反应温度为70～80℃。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)的反应温度70～100℃，优选75～90℃。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中，反应结束后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与有机碱催化剂的摩尔比为(1～2):1；加水的量为反应液体积的1～3倍。
7.如权利要求6所述的方法，其中步骤2)中，盐酸与有机碱催化剂的摩尔比为1.5:1；加水的量为反应液体积的2倍。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括将二甲基姜黄素重结晶的步骤；所述重结晶的溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述重结晶溶剂为N,N-二甲基乙酰胺/水。
10.一种制备二甲基姜黄素的方法，包括如下步骤：
其中，所述方法包括以下一个或多个特征：
步骤1)乙酰丙酮与氧化硼在醋酸异丙酯中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；
步骤2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在碱催化剂存在下在二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应，得到二甲基姜黄素；
步骤1)中，反应温度在70～80℃；
步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7；
步骤2)中，反应温度为75～90℃；
步骤2)中，碱催化剂为正丁胺；乙酰丙酮与正丁胺的摩尔比为1:0.2；
步骤2)中，反应完成后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水，析晶得到二甲基姜黄素；其中盐酸与正丁胺的摩尔比为(1～2):1，优选1.5:1；加水的量为反应液体积的约2～3倍，优选2倍；
步骤2)中，可选地析晶过程中加入晶种；
步骤2)中，可选地包括二甲基姜黄素的重结晶步骤，重结晶溶剂为N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310281826.9A CN116375570A (zh) | 2023-03-22 | 2023-03-22 | 一种制备二甲基姜黄素的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310281826.9A CN116375570A (zh) | 2023-03-22 | 2023-03-22 | 一种制备二甲基姜黄素的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116375570A true CN116375570A (zh) | 2023-07-04 |
Family
ID=86974270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310281826.9A Pending CN116375570A (zh) | 2023-03-22 | 2023-03-22 | 一种制备二甲基姜黄素的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116375570A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1206396A (zh) * | 1995-11-03 | 1999-01-27 | 基因复制公司 | 与姜黄素相关的化合物的合成方法 |
| US20070060644A1 (en) * | 2004-02-12 | 2007-03-15 | Vander Jagt David L | Therapeutic curcumin derivatives |
| US20080033055A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Jeffrey Christopher Miller | Method for the Synthesis of Curcumin Analogues |
| CN104478938A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 广西中医药大学 | 一种有机金属铑化合物及其制备方法和用途 |
| US20230035796A1 (en) * | 2021-07-14 | 2023-02-02 | Valeria A. Stepanova | Curcuminoids, analogs thereof, and methods of making the same |
-
2023
- 2023-03-22 CN CN202310281826.9A patent/CN116375570A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1206396A (zh) * | 1995-11-03 | 1999-01-27 | 基因复制公司 | 与姜黄素相关的化合物的合成方法 |
| US20070060644A1 (en) * | 2004-02-12 | 2007-03-15 | Vander Jagt David L | Therapeutic curcumin derivatives |
| US20080033055A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Jeffrey Christopher Miller | Method for the Synthesis of Curcumin Analogues |
| CN104478938A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 广西中医药大学 | 一种有机金属铑化合物及其制备方法和用途 |
| US20230035796A1 (en) * | 2021-07-14 | 2023-02-02 | Valeria A. Stepanova | Curcuminoids, analogs thereof, and methods of making the same |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PAUL W.GROUNDWATER等: "A carbocyclic curcumin inhibits proliferation of gram-positive bacteria by targeting Ftsz", 《BIOCHEMISTRY》, vol. 56, 21 December 2016 (2016-12-21), pages 514 - 524 * |
| XU QIU等: "Synthesis and evaluation of curcumin analogues as potential thioredoxin reductase inhibitors", 《BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 16, no. 17, 24 June 2008 (2008-06-24), pages 8039 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114315823B (zh) | 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法 | |
| CN113416150A (zh) | 一种洛铂中间体的新合成方法 | |
| CN111072577B (zh) | 过渡金属催化的卡宾插入/环合反应高效合成喹喔啉衍生物的绿色合成新方法 | |
| EP3643714A1 (en) | 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications | |
| CN116375570A (zh) | 一种制备二甲基姜黄素的方法 | |
| WO2023216317A1 (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
| CN111592553B (zh) | 一种制备莫西克汀的方法 | |
| CN111574458B (zh) | 一种麦角硫因的合成方法 | |
| CN109851563B (zh) | 一种含二氮杂萘酮结构双酚单体的制备方法 | |
| CN112062705A (zh) | 7-甲基色氨酸的合成方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN116836107B (zh) | 一种咔唑并八元环大共轭结构oled材料及制备方法 | |
| CN111072546B (zh) | 一种5-乙炔基吲哚啉-2,3-二酮的合成方法 | |
| CN114163362B (zh) | 一种n-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法 | |
| CN115197281B (zh) | 依托泊苷中间体的制备方法 | |
| CN114195684B (zh) | 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法 | |
| CN110452097B (zh) | 一种1-羟基芘的制备方法 | |
| CN112225736B (zh) | 一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法 | |
| JPH0495094A (ja) | ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 | |
| CN117682994A (zh) | 一种新木姜子碱的合成方法 | |
| CN116396145A (zh) | 一种9-菲酚类化合物的制备方法 | |
| CN118084778A (zh) | 一种3-羟基喹啉的制备方法 | |
| CN117229206A (zh) | 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| CN116589341A (zh) | 一种抗高血酯药物中间体的制备方法 | |
| CN114524802A (zh) | 一种喹啉化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: Building F6, 6th Floor, No. 9 Weidi Road, Xianlin Street, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province, 210018 Applicant after: Nanjing minoway Medical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 637, Building A, Phase I, Zhongdan Ecological Life Science Industrial Park, 3-1 Xinjinhu Road, Jiangbei New District, Nanjing, Jiangsu Province, 210028 Applicant before: Nanjing minoway Medical Technology Co.,Ltd. Country or region before: China |