CN112225736B - 一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法 - Google Patents
一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种6‑溴咪唑并[1.2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法，包括如下步骤：步骤一：2‑氨基‑5‑溴吡啶与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入反应器中反应，搅拌反得N,N‑二甲基‑N'‑2‑(5‑溴‑吡啶)基‑甲脒中间体；步骤二：将步骤一所得的N,N‑二甲基‑N'‑2‑(5‑溴‑吡啶)基‑甲脒中间体加入溶剂中，再加入氯乙醛反应，得固体混合物；步骤三：将固体混合物溶于乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，得6‑溴咪唑并[1.2‑a]吡啶‑3‑甲醛粗品；步骤四：将6‑溴咪唑并[1.2‑a]吡啶‑3‑甲醛粗品重结晶，过滤，得6‑溴咪唑并[1.2‑a]吡啶‑3‑甲醛纯品。本发明的制备方法中反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备领域，具体地说是一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法。
背景技术
6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。本产品是新颖的医药中间体，有很大的医用价值，其合成困难，市场价格昂贵，目前的制备方法制备复杂，且目前公开的文献中没有公开过6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的合成方法，现在缺乏一种高效，高收率的6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛制备方法。
发明内容
本发明提供一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，用以解决现有技术中的缺陷。
本发明通过以下技术方案予以实现：
一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：2-氨基-5-溴吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入反应器中在40-100℃的反应温度下，搅拌反应3-10h，除去N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体；
步骤二：将步骤一所得的N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体加入溶剂中，再加入氯乙醛在60-160℃的反应温度下,搅拌反应4-14h，降温至室温，加入碱液调节pH，静置，过滤，干燥，得固体混合物；
步骤三：将固体混合物溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，然后用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去乙酸乙酯，得6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛粗品；
步骤四：将6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛粗品用正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶，过滤，得6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛纯品。
如上所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，所述的步骤一中的2-氨基-5-溴吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.5-2.0。
如上所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，所述的步骤二中的溶剂为水、DMF、甲醇和异丙醇的其中任意一种或任意两者以任意比例混合的混合溶液。
如上所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，所述的步骤二中氯乙醛的添加量与2-氨基-5-溴吡啶的摩尔比为1.1-2.0：1。
如上所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，所述的步骤二中的氯乙醛为40％的氯乙醛水溶液。
如上所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，所述的步骤二中的碱液为饱和碳酸钠溶液。
如上所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，所述的步骤二中pH调节到7-9。
本发明的优点是：本发明的制备方法中反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的反应方程式；
图2是本发明实施例1的纯度液相检测图谱；
图3是本发明实施例2的纯度液相检测图谱；
图4是本发明实施例3的纯度液相检测图谱；
图5是本发明实施例4的纯度液相检测图谱；
图6是本发明实施例5的纯度液相检测图谱；
图7是本发明实施例6的纯度液相检测图谱；
图8是本发明实施例7的纯度液相检测图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
155mmol(26.9g)2-氨基-5-溴吡啶是反应原料,与64ml N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,60℃下反应4小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液(45.6g，氯乙醛232.5mmol)，60℃反应10小时，反应结束，冷至室温，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，调节PH至8.6，静置三个小时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩、正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶得29.4g纯品。纯度99.7％，收率84.2％。
实施例2
155mmol(26.9g)2-氨基-5-溴吡啶是反应原料,与64ml N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,110℃下反应3小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液(45.6g，氯乙醛232.5mmol)，90℃反应8小时，反应结束，冷至室温，加入适量的氢氧化钠溶液，调节PH至7.4，静置三个小时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩、正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶得29.7g纯品。纯度98.3％，收率85.3％。
实施例3
173mmol(30.0g)2-氨基-5-溴吡啶是反应原料,与100ml N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,50℃下反应8小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液(50.8g，氯乙醛259.5mmol)和40ml水，100℃反应10小时，反应结束，冷至室温，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，调节PH至7.6，静置三个小时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩、正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶得33.5g纯品。纯度99.6％，收率86.7％。
实施例4
173mmol(30.0g)2-氨基-5-溴吡啶是反应原料,与100ml N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,110℃下反应3小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液(50.8g，氯乙醛259.5mmol)和40ml水，60℃反应14小时，反应结束，冷至室温，加入适量的氢氧化钠溶液，调节PH至8.3，静置三个小时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩、正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶得32.5g纯品。纯度97.4％，收率84.1％。
实施例5
173mmol(30.0g)2-氨基-5-溴吡啶是反应原料,与100ml N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,130℃下反应3小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液(50.8g，氯乙醛259.5mmol)和40mlN,N-二甲基酰胺，80℃反应10小时，反应结束，冷至室温，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，调节PH至7.3，静置三个小时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩、正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶得33.2g纯品。纯度98.9％，收率85.5％。
实施例6
173mmol(30.0g)2-氨基-5-溴吡啶是反应原料,与100ml N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,90℃下反应10小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液(50.8g，氯乙醛259.5mmol)和40mlN,N-二甲基酰胺，120℃反应8小时，反应结束，冷至室温，加入适量的饱和碳酸钠溶液，调节PH至8.7，静置三个小时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩、正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶得33.0g纯品。纯度98.9％，收率84.6％。
实施例7
173mmol(30.0g)2-氨基-5-溴吡啶是反应原料,与100ml N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,90℃下反应10小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液(50.8g，氯乙醛259.5mmol)和40ml水，140℃反应7小时，反应结束，冷至室温，加入适量的饱和碳酸钠溶液，调节PH至7.8，静置三个小时，析出固体，把全部固体溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次用100ml，目的是除去多余的氯乙醛，然后用饱和食盐水洗涤2次，每次100ml,然后用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩、正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的的混合溶液重结晶得33.1g纯品。纯度98.9％，收率84.9％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：2-氨基-5-溴吡啶与N ,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加入反应器中在40-100℃的反应温度下，搅拌反应3-10h，除去N ,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，得N ,N-二甲基- N'-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体；
步骤二：将步骤一所得的N ,N-二甲基- N '-2-(5-溴-吡啶)基-甲脒中间体加入溶剂中，再加入氯乙醛在60-160℃的反应温度下,搅拌反应4-14h，降温至室温，加入碱液调节pH，静置，过滤，干燥，得固体混合物；
步骤三：将固体混合物溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，然后用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去乙酸乙酯，得6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛粗品；
步骤四：将6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛粗品用正己烷：乙酸乙酯体积比为1：1的混合溶液重结晶，过滤，得6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛纯品；
所述的步骤二中氯乙醛的添加量与2-氨基-5-溴吡啶的摩尔比为1.1-2.0：1。
2.根据权利要求1所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中的2-氨基-5-溴吡啶与N ,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.5-2.0。
3.根据权利要求1所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中的溶剂为水、DMF、甲醇和异丙醇的其中任意一种或任意两者以任意比例混合的混合溶液。
4.根据权利要求1所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中的氯乙醛为40%的氯乙醛水溶液。
5.根据权利要求1所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中的碱液为饱和碳酸钠溶液。
6.根据权利要求1所述的一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中pH调节到7-9。
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