CN111574458A - 一种麦角硫因的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种麦角硫因的合成方法及中间体。该方法通过手性催化的方式引入手性，反应中间体都可溶于有机溶剂，能够以较低的成本方便的得到高纯度的麦角硫因，反应条件温和，易于控制且对环境污染很小，能更好的适应工业化生产。

Description

一种麦角硫因的合成方法
技术领域
本发明属于化妆品、日用化学品、有机化学合成技术领域，具体涉及一种麦角硫因的合成方法。
背景技术
麦角硫因是一种天然抗氧化剂，安全，无毒，在人体内可以对细胞起到保护作用，是机体内的重要活性物质。它具有清除自由基，解毒，维持DNA的生物合成，细胞的正常生长及细胞免疫等多种生理功能。因此，麦角硫因被广泛应用于各类化妆品、护肤品。
化学方法合成麦角硫因十分困难，几种报道的合成方法都以组氨酸为起始原料(J.Org.Chem.1995,60,6296；US2009093642,US2012136159)。多步反应在水溶液中进行，且产物是水溶性的，后处理比较困难，不利于工业化生产。另外羧基α位碳的手性易于在酸碱条件下发生消旋化，过早的引入这一手性中心不利于高光学纯度麦角硫因的获得。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述问题和缺陷，旨在提供一种成本低廉、合成工艺简单的麦角硫因化学合成的新方法，以实现降低成本、简化操作等工业化生产要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成麦角硫因的方法，包括如下反应路线：
Figure BDA0002535549660000021
其中：
反应a是以1,3-二羟基丙酮为原料，与硫氰化钾和乙酸铵进行反应，得到式(1)所示的化合物。
反应b是使式(1)所示的化合物与苄基氯或苄基溴在碱的作用下反应，得到式(2)所示的化合物。
反应c是使式(2)所示的化合物与三溴化磷反应，得到式(3)所示的化合物。
反应d是使式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物在手性催化剂的存在下，在碱性条件下进行反应，得到式(5)所示的化合物。
反应e是使式(5)所示的化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯在碱的作用下反应，得到式(6)所示的化合物。
反应f是使式(6)所示的化合物在酸性条件及催化剂的作用下与氢气反应，得到麦角硫因。
作为优选的方案，反应a中1,3-二羟基丙酮与硫氰化钾及乙酸铵三者之间的摩尔比为1:(1～2):(1～2)，以1:(1.2～1.5):(1.2～1.5)为最佳。反应a所用的溶剂为甲酸，乙酸，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，水中的一种或它们的混合物。反应a的反应温度为0～100℃，以20～50℃最佳。
作为优选的方案，反应b中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢化钠中的一种或多种。反应b中式(1)化合物与苄基氯或苄基溴及碱三者之间的摩尔比为1:(1～2):(1～2)，以1:(1.1～1.4):(1.1～1.5)为最佳。反应b所用的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应b的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。
作为优选的方案，反应c中式(2)化合物与三溴化磷二者之间的摩尔比为1:(0.5～2)，以1:(1～1.5)为最佳。反应c所用的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应c的反应温度为0～80℃，以0～40℃最佳。
作为优选的方案，反应d中所述的手性催化剂为手性季铵盐类化合物，进一步优选为如式(7)或式(8)所示的化合物。其中:式(7)中所述的R为H,苄基，烯丙基，乙酰基，苯甲酰基，1-金刚烷酰基中的一种；式(7)与式(8)中所述的Ar为苯基，1-萘基，2-萘基，4-三氟甲基苯基，3,4,5-三氟苯基，9-蒽基中的一种；式(7)与式(8)中所述的X为氯离子或溴离子；反应d中式(3)化合物与式(4)化合物及催化剂三者之间的摩尔比为1:(0.5～2):(0.0005～0.05)，以1:(0.9～1.1):(0.001～0.01)为最佳。反应d所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化铯中的一种；反应d所用的溶剂为甲苯，间二甲苯，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，水中的一种或它们的混合物。反应d的反应温度为-50～50℃，以-10～30℃最佳。
Figure BDA0002535549660000031
作为优选的方案，反应e中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氨中的一种或多种。反应e中式(5)化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯及碱三者之间的摩尔比为1:(1～10):(2～20)，以1:(1.5～3):(3～6)为最佳。反应e所用的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应e的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。
作为优选的方案，反应f中所述的催化剂为钯/碳，氢氧化钯/碳,铑/碳，钌/碳中的一种；反应f中所述的式(6)化合物与催化剂的质量比为200:1～50～1；反应f中所述的氢气压力为1～10个大气压；反应f所用的酸为盐酸，硫酸，醋酸中的一种；反应f所用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，水中的一种或它们的混合物。反应f的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。
本发明的作用和效果：
由于麦角硫因结构上的特征(内盐、含有硫代咪唑结构)，在现有的技术路线中，反应步骤大部分以水作溶剂，后处理过程需要除去大量的水及产生废水，不利于工业生产。本发明通过手性催化的方式引入手性，反应中间体都可溶于有机溶剂，避免了现有技术中多步需要水作溶剂的反应。合成路线中的反应操作简单，反应条件温和，易于控制，极其适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整的说明。
实施例1：化合物1的合成
向1,3-二羟基丙酮(36.0g,0.4mol),硫氰化钾(58.3g,0.6mol),乙酸铵(38.5g,0.5mol)中加入乙酸(40mL),正丁醇(300mL),反应体系在机械搅拌下反应48小时。所得的悬浊液加水(150mL)稀释，过滤，得到的固体用氯仿洗涤3次，真空抽干得淡黄色固体35.4g，产率68％。直接用于下一步反应。
实施例2：化合物2的合成
将化合物1(32.6g,0.25mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中,加入碳酸钠(37.2g,0.351mol),苄溴(47.2g,0.276mol)缓慢滴加到反应混合物中。待滴加完全后，反应混合物继续搅拌10小时。加水(200mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤出去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物2(52.5g),淡黄色固体，产率95％。直接用于下一步反应。
实施例3：化合物3的合成
将化合物2(45.8g,208mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，在零度下滴加三溴化磷(59.2g,219mmol)。滴加完毕后，反应液在该温度下继续搅拌1小时。加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤出去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物3(57.7g),淡黄色液体，产率98％。直接用于下一步反应。
实施例4：化合物5的合成
将化合物3(48.8g,172mmol)，化合物4(26.0g,163mmol)和相转移催化剂7(O-烯丙基-N-(9-蒽甲基)溴化金鸡纳碱,0.49g,0.81mmol)溶于甲苯(200mL)中，冷却到零度，加入50％氢氧化钠的水溶液(20mL)。滴加完毕后，在该温度下继续反应5小时。加水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物5(57.2g),产率97％。HPLC测定ee值为98％。直接用于下一步反应。
实施例5：化合物5的合成
将化合物3(48.8g,172mmol)，化合物4(26.0g,163mmol)和相转移催化剂8((11cR,11c'R)-2,6-二(3,4,5-三氟苯基)-3,3',5,5'-四氢-4,4'-螺二[二萘[2,1-c:1',2'-e]氮杂卓]溴化物化合物,0.74g,0.81mmol)溶于甲苯(200mL)中，冷却到零度，加入50％氢氧化钠的水溶液(20mL)。滴加完毕后，在该温度下继续反应5小时。加水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液除去溶剂即得产物化合物5(57.8g),产率98％。HPLC测定ee值为99％。直接用于下一步反应。
实施例6：化合物6的合成
将化合物5(45.8g,0.127mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入碳酸钾(69.9g,0.51mmol)，滴加碘甲烷(36.1g,0.254mmol)，室温下反应12小时。反应液过滤除去固体，滤液蒸去溶剂即得产物化合物6(59.5g)，产率93％。直接用于下一步反应。
实施例7：麦角硫因的合成
将化合物6(46.6g,92.6mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入5％钯碳(0.50g)，浓盐酸(2mL)，在常压氢气条件下反应20h。反应液用硅藻土过滤除去固体，滤液蒸去溶剂即得麦角硫因粗品。进一步用水和乙醇的混合液进行重结晶可得纯品18.9g，产率89％。

Claims (7)

1.一种麦角硫因的合成方法，其特征在于，包括如下反应路线：
Figure FDA0002535549650000011
其中：
反应a是以1,3-二羟基丙酮为原料，与硫氰化钾和乙酸铵进行反应，得到式(1)所示的化合物。
反应b是使式(1)所示的化合物与苄基氯或苄基溴在碱的作用下反应，得到式(2)所示的化合物。
反应c是使式(2)所示的化合物与三溴化磷反应，得到式(3)所示的化合物。
反应d是使式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物在手性催化剂的存在下，在碱性条件下进行反应，得到式(5)所示的化合物。
反应e是使式(5)所示的化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯在碱的作用下反应，得到式(6)所示的化合物。
反应f是使式(6)所示的化合物在酸性条件及催化剂的作用下与氢气反应，得到麦角硫因。
2.如权利要求1所述的麦角硫因的合成方法，其反应a具有以下特征：反应a中1,3-二羟基丙酮与硫氰化钾及乙酸铵三者之间的摩尔比为1:(1～2):(1～2)，以1:(1.2～1.5):(1.2～1.5)为最佳。反应a所用的溶剂为甲酸，乙酸，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，水中的一种或它们的混合物。反应a的反应温度为0～100℃，以20～50℃最佳。
3.如权利要求1所述的麦角硫因的合成方法，其反应b具有以下特征：反应b中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢化钠中的一种或多种。反应b中式(1)化合物与苄基氯或苄基溴及碱三者之间的摩尔比为1:(1～2):(1～2)，以1:(1.1～1.4):(1.1～1.5)为最佳。反应b所用的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应b的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。
4.如权利要求1所述的麦角硫因的合成方法，其反应c具有以下特征：反应c中式(2)化合物与三溴化磷二者之间的摩尔比为1:(0.5～2)，以1:(1～1.5)为最佳。反应c所用的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应c的反应温度为0～80℃，以0～40℃最佳。
5.如权利要求1所述的麦角硫因的合成方法，其反应d具有以下特征：反应d中所述的手性催化剂为手性季铵盐类化合物，进一步优选为如式(7)或式(8)所示的化合物。其中:式(7)中所述的R为H,苄基，烯丙基，乙酰基，苯甲酰基，1-金刚烷酰基中的一种；式(7)与式(8)中所述的Ar为苯基，1-萘基，2-萘基，4-三氟甲基苯基，3,4,5-三氟苯基，9-蒽基中的一种；式(7)与式(8)中所述的X为氯离子或溴离子；反应d中式(3)化合物与式(4)化合物及催化剂三者之间的摩尔比为1:(0.5～2):(0.0005～0.05)，以1:(0.9～1.1):(0.001～0.01)为最佳。反应d所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化铯中的一种；反应d所用的溶剂为甲苯，间二甲苯，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，水中的一种或它们的混合物。反应d的反应温度为-50～50℃，以-10～30℃最佳。
Figure FDA0002535549650000031
。
6.如权利要求1所述的麦角硫因的合成方法，其反应e具有以下特征：反应e中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，氨中的一种或多种。反应e中式(5)化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯及碱三者之间的摩尔比为1:(1～10):(2～20)，以1:(1.5～3):(3～6)为最佳。反应e所用的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。反应e的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。
7.如权利要求1所述的麦角硫因的合成方法，其反应f具有以下特征：反应f中所述的催化剂为钯/碳，氢氧化钯/碳,铑/碳，钌/碳中的一种；反应f中所述的式(6)化合物与催化剂的质量比为200:1～50～1；反应f中所述的氢气压力为1～10个大气压；反应f所用的酸为盐酸，硫酸，醋酸中的一种；反应f所用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，水中的一种或它们的混合物。反应f的反应温度为0～80℃，以20～50℃最佳。
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