CN113248442B - 一种麦角硫因关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种麦角硫因关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。丙酮与原甲酸三甲酯、溴素反应得到1,3‑二溴‑2,2‑二甲氧基丙烷，随后与硫氰化钾、醋酸铵反应得到5‑溴甲基‑1H‑咪唑‑2‑硫醇，随后在无机碱条件下与氯化苄或溴化苄反应得到产物2‑苄硫基‑5‑溴甲基‑1H‑咪唑。本发明工艺操作简便稳定，产率高，环境友好，降低了现有麦角硫因中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

Description

一种麦角硫因关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种麦角硫因关键中间体的制备方法。
背景技术
麦角硫因(L-Ergothioneine,EGT,ERGO)，CAS：497-30-3，其存在两种异构体，即thiol和thione两种形式。
Figure BDA0003074410940000011
麦角硫因是一种稀有的天然手性氨基酸，是机体内重要的生理活性物质，起着抗氧化，清除自由基，防止紫外线辐射损伤，调节细胞内的氧化还原反应，参与细胞内能量调节以及细胞生理保护剂多种功能。麦角硫因广泛应用于化妆品、功能食品、制药、治疗学和生物医学等领域。在牛肝菌、蘑菇、毛头鬼伞等食用菌中能产生合成麦角硫因所需的要前体组氨酸三甲基内盐。
麦角硫因的制备技术有三种：化学合成法、天然生物提取法和生物合成制备法。其中天然生物提取法产量低，成本相对高，限制了麦角硫因的应用。生物合成法对菌丝要求高，发酵技术相对难以出掌控。化学合成法更符合市场的应用，提供其保障。
化学合成中的难点是2-硫基咪唑的原料有效性有限，且由于α位碳的酸性会使反应很容易外消旋作用，因此大多采用对巯基进行保护。迄今为止，文献报道[GreenChemistry,2012,vol.14,2256-2265和[Journal ofOrganic Chemistry,1995,vol.60,6296-6301]以组氨酸为起始原料，将巯基导入咪唑环，巯基进行各式的保护，但由于化学合成产品的安全性难以得到保证，合成原料昂贵，合成成本高，产品的售价高，以至于限制了麦角硫因的应用。
2-(苄硫基)-5-(溴甲基)-1H-咪唑，2-(benzylthio)-5-(bromomethyl)-1H-imidazole，分子式C11H11BrN2S。作为麦角硫因的关键中间体，然而公开文献报道并不多，其中CN111574458A的合成工艺路线如下：
Figure BDA0003074410940000021
上述方法中，以1,3-二羟基丙酮为原料经过硫氰化钾、醋酸铵生成咪唑化合物，随后苄基保护，最后用三溴化磷合成，并最终合成麦角硫因。相比较而言，本发明原料更经济、操作相对简单，更符合工业化规模发展。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产麦角硫因的关键中间体2-(苄硫基)-5-(溴甲基)-1H-咪唑的制备方法。
本发明提供一种2-(苄硫基)-5-(溴甲基)-1H-咪唑的制备方法：丙酮与原甲酸三甲酯、溴素反应得到1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷，随后与硫氰化钾、醋酸铵反应得到5-(溴甲基)-1H-咪唑-2-硫醇，随后在无机碱条件下与氯化苄或溴化苄反应得到产物2-(苄硫基)-5-(溴甲基)-1H-咪唑。
一种麦角硫因关键中间体2-(苄硫基)-5-(溴甲基)-1H-咪唑的制备方法，包括如下步骤：
第一步：1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的合成
将丙酮与原甲酸三甲酯溶于甲醇中，控温-5℃至+5℃下滴加溴素的醇溶液，反应得到1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的甲醇溶液。
第二步：5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇的合成
向1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的甲醇溶液中加入硫氰化钾、醋酸铵，升温至35-45℃反应，处理后得到5-(溴甲基)-1H-咪唑-2-硫醇。
第三步：2-苄硫基-5-溴甲基-1H-咪唑的合成
5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇、氯化苄或溴化苄和无机碱在有机溶剂中混合，升温至50-70℃反应，随后经蒸馏得到2-苄硫基-5-溴甲基-1H-咪唑。
采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0003074410940000031
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述丙酮、原甲酸三甲酯和溴素摩尔比例为1：0.1-0.2：2.2-2.3。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷、硫氰化钾和醋酸铵摩尔比例为1：1.1-1.2：1.1-1.2。
进一步地，在上述技术方案中，第二所述后处理加入水稀释和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，过滤、烘干得到5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇。
进一步地，在上述技术方案中，第三步无机碱选自碳酸钾或碳酸钠，溶剂选自丙酮或乙腈。
进一步地，在上述技术方案中，第三步5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇、氯化苄或溴化苄和无机碱的摩尔比例为1：1：1.1-1.2：3.0-5.0。
进一步地，在上述技术方案中，第三步后处理选自加入水淬灭，萃取浓缩，在4-6mmHg高真空/温度155-165℃下减压蒸馏得到2-苄硫基-5-溴甲基-1H-咪唑。
发明有益效果：
1)本发明原料更经济、操作相对简单，更符合工业化规模发展。
2)本发明缩短了工艺流程，前两步反应连续，降低了2-(苄硫基)-5-(溴甲基)-1H-咪唑生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1 5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇的合成
Figure BDA0003074410940000041
在反应瓶内，将丙酮29g(0.5mol)、原甲酸三甲酯5.3g(0.05mol)溶于200mL甲醇中，冷却并控制温度在-5℃至0℃，滴加含溴素176g(1.1mol)200mL甲醇溶液，升温到2-5℃，搅拌8小时，缓慢升温至室温反应1小时，GC检测反应完毕，得到1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的甲醇溶液，蒸馏出约20％甲醇，溶液直接用于第二步反应中，本步外标收率为91％。降温至-5℃至-10℃搅拌1小时，过滤析出白色固体1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷110g，分离收率为84％，GC：98.8％。
在1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的甲醇溶液中，加入硫氰化钾58.3g(0.6mol)、醋酸铵46.2g(0.6mol)，缓慢升温至40℃反应28小时，取样TLC检测原料几乎无剩余，加入1000mL水和150mL饱和亚硫酸氢钠水溶液，过滤，得到5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇77g，收率79.8％，HPLC：95.6％。
实施例2
第一步同实施例1，第二步中参照实施例1第二步操作，改变硫氰化钾当量(相对于丙酮而言)，反应结果如下：
表1
实验编号 硫氰化钾当量 反应温度 收率
1 1.1 40℃ 70％
2 1.2 40℃ 80％
3 1.3 40℃ 78％
4 1.4 40℃ 71％
5 1.5 40℃ 63％
6 1.6 40℃ 58％
实施例3：2-苄硫基-5-溴甲基-1H-咪唑的合成
Figure BDA0003074410940000051
在反应瓶内，将5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇38.61g(0.2mol)、碳酸钾110.6g(0.8mol)溶于400mL乙腈中，室温下滴加氯化苄27.8g(0.22mol)，升温到75-80℃搅拌3小时，TLC检测无原料剩余，快速降温至室温，加入400mL水和400mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至不流液，接着高真空减压蒸馏(4-6mmHg高真空/温度155-165℃)，得到无色油状物2-苄硫基-5-溴甲基-1H-咪唑52.2g，收率92.1％，HPLC：99.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):12.3(s,1H),7.45-7.27(m,6H),4.50(s,2H),4.34(s,2H).
实施例4：
Figure BDA0003074410940000061
在反应瓶内，将5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇38.61g(0.2mol)、碳酸钠106g(1.0mol)溶于400mL丙酮中，室温下滴加溴化苄41g(0.24mol)，升温到回流搅拌6小时，TLC检测无原料剩余，快速降温至室温，加入400mL水和400mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至不流液，接着高真空减压蒸馏(4-6mm Hg高真空/温度155-165℃)，得到无色油状物2-苄硫基-5-溴甲基-1H-咪唑46.8g，收率82.6％，HPLC：99.5％。
实施例5：
参照实施例3或4第三步操作，改变反应条件，反应结果如下：
表2
实验编号 碱 溴化苄或氯化苄 溶剂 反应温度 收率
1 碳酸钾 氯化苄 乙腈 60℃至80℃ 92％
2 碳酸钾 氯化苄 丙酮 25℃至41℃ 67％
3 碳酸钠 溴化苄 丙酮 25℃至41℃ 83％
4 碳酸钠 溴化苄 乙腈 60℃至80℃ 81％
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，丙酮与原甲酸三甲酯溶于甲醇中，控温-5℃至+5℃下滴加溴素的醇溶液，反应得到1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的甲醇溶液；
第二步，向1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的甲醇溶液中加入硫氰化钾、醋酸铵，升温至35-45℃反应，处理后得到5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇；
第三步，5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇、氯化苄或溴化苄和无机碱在有机溶剂中混合，升温至50-70℃反应，处理后得到2-苄硫基-5-溴甲基-1H-咪唑。
2.根据权利要求1中麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于：第一步所述丙酮、原甲酸三甲酯和溴素摩尔比例为1：0.1-0.2：2.2-2.3。
3.根据权利要求1中麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步所述1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷、硫氰化钾和醋酸铵摩尔比例为1：1.1-1.2：1.1-1.2。
4.根据权利要求1中麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于：第二所述后处理操作为，加入水稀释和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，过滤、烘干得到5-(溴甲基)-1H-咪唑-2-硫醇。
5.根据权利要求1中麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，所述无机碱选自碳酸钾或碳酸钠，溶剂选自丙酮或乙腈。
6.根据权利要求1中麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，所述5-溴甲基-1H-咪唑-2-硫醇、氯化苄或溴化苄与无机碱摩尔比例为1：1.1-1.2：3.0-5.0。
7.根据权利要求1中麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于：第三步后处理操作为，加入水淬灭，萃取浓缩，高真空下减压蒸馏得到2-(苄硫基)-5-(溴甲基)-1H-咪唑。
8.根据权利要求7中麦角硫因关键中间体的制备方法，其特征在于：高真空选自4-6mmHg，温度选自155-165℃。
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