CN105399644A - 一类以(1s,2s)-1,2-环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类以(1S,2S)-1,2-环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物，如式(I)、式(II)或式(III)所示。并公开了其制备方法和在识别手性分子客体中的应用。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一类以(1S,2S)-1,2-环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物及其在手性分子识别领域的应用，属于手性识别分离领域。
(二)背景技术
分子识别是生物体系的基本特征，并在生命活动中起重要作用。当一对手性对映异构体进入生命体后，两个对映异构体常常会表现出截然不同的生物活性，所以对手性物质的对映异构体进行手性识别分离是非常有意义的。异斯特维醇分子骨架具有刚性的疏水外壁、凹面的结构和固有的不对称性，A环上的羧基和D环上的酮羰基分别位于分子的两端和内侧，是构筑手性识别受体分子的理想结构单元，利用异斯特维醇分子骨架结构的不对称性，研究开发新型具有手性识别能力的超分子化合物，在功能材料、医药、生化等领域具有广阔的应用前景。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一类新的具有手性分子识别功能的化合物—以(1S,2S)-1,2-环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物及其制备方法，以及其在手性识别分离中的应用。
发明采用的技术方案是：
一类以(1S,2S)-1,2-环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物，所述分子钳化合物如式(I)、式(II)或式(III)所示：
本发明还提供了所述分子钳化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)式(IV)所示的甜菊糖苷溶于质量分数10～20％的硫酸溶液中，搅拌下于75～80℃下反应5～6h，停止反应冷却至室温，抽滤，得到的黄色固体用丙酮重结晶，制得式(V)所示化合物；将式(V)所示化合物溶于二氯亚砜，70～75℃条件下反应1.5～3h，减压蒸馏除去多余的二氯亚砜，得褐色固体，褐色固体用正己烷重结晶，制得式(VI)所示化合物；
式(IV)中，Glu为葡萄糖基的缩写
所述步骤(1)中，所述质量分数10～20％的硫酸溶液的用量相对于式(IV)所示的甜菊糖苷过量，一般质量分数10～20％的硫酸溶液的体积用量以式(IV)所示的甜菊糖苷的质量计为30～100mL/g；
所述二氯亚砜的体积用量通常以式(V)所示化合物的质量计为1～3mL/g。
(2)式(VI)所示化合物与碳酸钾加入无水二氯甲烷中，得到反应原料液A，式(VII)所示的(1S,2S)-1,2-环己二胺溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃温度下滴加到上述反应原料液A中，滴加完毕后在室温下反应1.5-3h，反应完成后所得反应液a经后处理制得式(III)所示化合物；
所述(1S,2S)-1,2-环己二胺、碳酸钾、式(VI)所示化合物的物质的量之比为1：2.5～3：2.5～3；
所述步骤(2)中无水二氯乙烷总的体积用量通常以式(VI)所示化合物的质量计为10～30mL/g。
所述反应液a后处理方法为：反应液a抽滤得滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤，所得洗涤液与滤液合并，得有机层，经柱层析分离，以石油醚、丙酮体积比8:1的混合液为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，制得式(III)所示化合物。
(3)式(III)所示化合物溶于乙醇，加入过量NaBH4，在室温条件下反应2～3h，所得反应液b经后处理制得式(II)所示化合物；
所述NaBH4的用量相对于式(III)所示化合物过量，通常式(III)所示化合物、NaBH4的物质的量之比为1：5～10；
所述乙醇的体积用量通常以式(III)所示化合物的质量计为20～60mL/g。
所述反应液b后处理方法为：向反应液b中加入水，以CH2Cl2萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，得有机层，有机层再用水洗、干燥，蒸除溶剂得白色固体，白色固体用丙酮重结晶，制得式(II)所示化合物。
(4)将金属钠加入无水乙醇中，反应完全后，加入式(III)所示化合物，搅拌5～10分钟后加入质量分数37％甲醛水溶液，并于40～45℃反应10～12个小时，反应完全后，所得反应液c经后处理制得式(I)所示化合物。
所述金属钠与过量的无水乙醇反应生成乙醇钠，剩余未反应的过量乙醇作为反应溶剂，通常无水乙醇的体积用量以金属钠的质量计为30～100mL/g；
所述反应液c后处理方法为：反应液c冷却至室温，用稀盐酸调节pH值至中性，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼为粗产品，滤饼用甲醇重结晶，制得式(I)所示化合物。
所述稀盐酸通常为质量分数10～15％的盐酸；
所述式(III)所示化合物、金属钠、甲醛中HCHO的物质的量之比为1：20～50：5～10；
所述反应的化学式如下：
本发明提供的(1S,2S)-1,2-环己二胺为隔离基，异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物可作为受体用于识别手性分子客体，所述的手性分子客体包括手性氨类化合物或手性羟基化合物；具体的，可用于识别D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。
本发明实验结果表明，化合物III、II、I均表现为与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数小于该化合物与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，可利用这种结合常数的差异，利用化合物III、II、I将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来。因此合成的分子钳对D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐具有手性识别性能，可用于手性识别分离。
本发明所述分子钳化合物作为受体在识别手性分子客体方面的具有一定的应用前景，其中所述的分子客体包括手性氨类化合物及手性羟基化合物。本发明所提出的以(1S,2S)-1,2-环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物具有原料易得、结构可调整、制备简洁等优点，可以在手性分子识别体系中作为受体，有望在手性识别分离领域得到应用。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：化合物(V)的制备
甜菊糖苷(IV)10g置于1000mL的圆底烧瓶中，缓慢加入10wt％的稀硫酸溶液600mL，磁力搅拌，油浴75℃。反应1h后，有少量黄色絮状固体产生，继续反应4h，停止反应冷却至室温。将抽滤所得到的黄色固体转移至100mL的单口烧瓶中用丙酮重结晶，冷却放置，有白色晶体缓慢析出，即化合物(V)。产率：65.1％，熔点：263-264℃。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.64(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H，15-Hα),2.17(d,J＝13.4Hz,1H，3-Heq),1.89-1.79(m,3H，6-Heq，2-Hax，15-Hβ),1.74-1.66(m,3H，1-Heq，11-Heq，7-Heq),1.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H，14-Heq),1.50(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H，7-Hax),1.26(s,3H，18-CH3),0.98(s,3H,17-CH3),0.79(s,3H,20-CH3).IR(cm-1):3466,2943,2847,2678,1736,1694,1473,1405,1372,1320,1270,1177,982,773.
实施例2：化合物(VI)的制备
称取化合物(V)(6.29mmol，2.0g)于50ml圆底烧瓶，向其中加入2ml二氯亚砜，70℃条件下反应1.5h，减压蒸馏蒸出多余的二氯亚砜，得褐色固体，向褐色固体中加入45ml的正己烷，回流10分钟，趁热抽滤得液体，静置重结晶，得黄色固体即化合物(VI)，产率44.5％。
实施例3：N,N'-二(ent-16-羰基贝壳杉烷-19-酰基)-(1S,2S)-1,2-环己二胺(III)
称取(1S,2S)-1,2-环己二胺(0.124g,1.09mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加到含有化合物(VI)(0.94g，2.8mmol)和碳酸钾(0.4g，2.9mmol)10ml的无水二氯甲烷中，20分钟滴加完毕，转移至室温反应1.5-3h，反应完成后抽滤得滤液，固体用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液得有机层，用柱层析分离，以石油醚:丙酮体积比＝8:1的洗脱剂洗涤，所得洗脱液蒸除溶剂得白色固体0.431g，收率55.4％。mp:181-183℃.1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.96(d,J＝6Hz,2H，-CONH-),3.61(q,2H,CH-N),2.64(dd,J＝18.5,3.6Hz,2H，15-Hα),2.15(d,J＝13.3Hz,2H，3-Heq),1.91(d,J＝13.4Hz,2H,6-Heq),1.82(d，J＝18.5Hz，2H，15-Hβ),1.73(d,J＝12.3Hz,2H，1-Heq),1.23(d，J＝5.1Hz，2H，11-Hax)，1.20(d,J＝3.7Hz,2H,9-H),1.09(s,6H，18-CH3),0.99(s,6H，17-CH3),0.95(dd,J＝10.5,3.5Hz,2H,1-Hax),0.93-0.78(m,12H),0.77(s,6H，20-CH3).IR(cm-1):3410(NH),2930,2848,1740,1647,1457,1251,1190,1088,977.13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):222.2(16),177.6(19),56.8(5),54.7(9),54.1(14),53.9(CH2NH),48.7(15),48.3(8),43.5(4),41.5(7),40.2(1),39.5(13),38.5(10),38.2(3),37.3(12),32.4(18),29.7(o-CH2NH),24.7(m-CH2NH),22.2(6),20.3(11),19.8(17),19.2(2),13.4(20).EI-MS：m/z:714.6.
实施例4：N,N'-二(ent-16β-羟基贝壳杉烷-19-酰基)-(1S,2S)-1,2-环己二胺(II)
称取化合物(III)(0.5g，0.7mmol)于有15ml乙醇的50ml圆底烧瓶中，分批加入NaBH40.15g，在室温条件下反应2h，关闭反应，向反应液中加入10ml水，用3x15mlCH2Cl2萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，得有机层，有机层再用水洗，旋干得白色固体，固体用丙酮重结晶，得0.40g产物，收率为72.4％，mp：210-213℃。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.95(d，J＝5.1Hz，2H,CONH)，3.87(dd，J＝10.6Hz,4.3Hz，2H),3.62(q,2H,CH-N),2.14(d,J＝13.3Hz,2H,3-Heq),2.07(d,J＝13.7Hz,2H,6-Heq),1.93(d,J＝13.7Hz,2H，2-Hax),1.57(d,J＝14.6Hz,2H),1.38(d,J＝13.0Hz,2H),1.31(d,J＝11.2Hz,2H),1.06(s,6H，18-CH3),0.99(d,J＝5.0Hz,1H),0.91(s,6H,17-CH3),0.80(s,6H,20-CH3).IR(cm-1):3396,2932.7,2845.5,1633,1520,1454,1251,1191,1051,13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):177.89(19),80.58(16),56.96(5),55.93(9),55.11(14),53.86(CH2NH),43.60,42.76,42.16,41.84,40.39,38.61,38.35,33.77,32.41,30.97,29.82(o-CH2NH),24.91(m-CH2NH),24.80(6),22.34(11),20.53(17),19.29(2),13.42(20).ESIm/z:741.6([M+Na]+).
实施例5：N,N'-二(ent-15α-羟甲基-16β-羟基贝壳杉烷-19-酰基)-(1S,2S)-1,2-环己二胺(I)
取20ml无水乙醇于50ml圆底烧瓶，加入0.4g钠丝，待反应完全后，加入化合物(III)(0.7mmol，0.5g)，搅拌5分钟后加入甲醛(质量分数37％)0.4ml，并于40℃反应10个小时，反应完全后，冷却至室温，用10wt％HCl调节pH值至中性，有大量白色固体析出，抽滤得粗产物，将所得白色固体用甲醇重结晶，得白色固体0.376g，收率为69.2％，mp：226-228℃。1HNMR(500MHz,Pyr):δ6.09(d,J＝39.8Hz,2H,CONH),2.46(d,J＝10.7Hz,2H),2.20(d,J＝13.5Hz,2H,3-Heq),2.13(d,J＝14.9Hz,2H,6-Heq),1.78(d,J＝11.7Hz,2H,6-Hax),1.48(d,J＝10.6Hz,2H,2-Heq),1.29(s,6H,18-CH3),1.22-1.18(m,4H),1.15(s,6H,17-CH3),1.10(s,6H,20-CH3),1.04-0.78(m,8H).IR(cm-1):3408,2942,2848,1617,1522,1457,1053,611.13C-NMR(125MHz,Pyr-d6)δ(ppm):177.50(19),84.64(16),63.92(15),58.35(5),57.02(9),54.80(14),54.01,51.77,43.72,43.01,40.96,40.27,39.21,38.85,35.56,34.21,32.26,29.57,25.71,25.05,23.31,19.99,19.97,13.15.ESIm/z:801.6([M+Na]+).
实施例6：紫外分光光度计法测定识别性能
以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳(式(I)、式(II)或式(III))的浓度在1×10-5-10×10-5mol/L之间，不断加入客体分子(D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐)，使其浓度在1×10-3-10×10-3mol/L之间变化，以纯甲醇作为参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。实验过程中，随着加入客体化合物浓度增大，主体化合物特征吸收呈规律性上升，说明主体分子与客体分子之间存在着非共价键作用，产生了识别配合作用。主体分子钳III、II、I对所考察的氨基酸甲酯，当客体浓度远远大于主体浓度时，采用修饰的Benesi-Hildebrand方程进行线性拟合，以1/[G0]对1/ΔA作图，均给出了良好的线性关系，主客体间形成了1:1型超分子配合物，根据直线斜率和截距计算出的结合常数列于表1。
表125℃下甲醇溶液中主体分子钳III、II、I与客体分子的结合常数(Ka)和吉布斯自由能的(-ΔG0)变化情况。
由表1可见合成的分子钳主体化合物III、II、I对D-和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐均具有识别分离作用。化合物III、II、I均表现为与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数小于该化合物与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，可利用这种结合常数的差异，利用化合物III、II、I将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来。
Claims (5)
1.一类以(1S,2S)-1,2-环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物，所述分子钳化合物如式(I)、式(II)或式(III)所示：
2.如权利要求1所述的分子钳化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)式(IV)所示的甜菊糖苷溶于质量分数10～20％的硫酸溶液中，搅拌下于75～80℃下反应5～6h，停止反应冷却至室温，抽滤，得到的黄色固体用丙酮重结晶，制得式(V)所示化合物；将式(V)所示化合物溶于二氯亚砜，70～75℃条件下反应1.5～3h，减压蒸馏除去多余的二氯亚砜，得褐色固体，褐色固体用正己烷重结晶，制得式(VI)所示化合物；
(2)式(VI)所示化合物与碳酸钾加入无水二氯甲烷中，得到反应原料液A，式(VII)所示的(1S,2S)-1,2-环己二胺溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃温度下滴加到上述反应原料液A中，滴加完毕后在室温下反应1.5-3h，反应完成后所得反应液a经后处理制得式(III)所示化合物；
所述(1S,2S)-1,2-环己二胺、碳酸钾、式(VI)所示化合物的物质的量之比为1：2.5～3：2.5～3；
(3)式(III)所示化合物溶于乙醇，加入过量NaBH4，在室温条件下反应2～3h，所得反应液b经后处理制得式(II)所示化合物；
(4)将金属钠加入无水乙醇中，反应完全后，加入式(III)所示化合物，搅拌5～10分钟后加入质量分数37％的甲醛水溶液，并于40～45℃反应10～12个小时，反应完全后，所得反应液c经后处理制得式(I)所示化合物；
所述式(III)所示化合物、金属钠、甲醛中HCHO的物质的量之比为1：20～50：5～10。
3.如权利要求1所述的分子钳化合物在识别手性分子客体中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的手性分子客体包括手性氨类化合物或手性羟基化合物。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述分子钳化合物在识别D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐中的应用。
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