CN105037271B - 一种多取代2‑氨基咪唑化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(III)所示多取代2‑氨基咪唑化合物的制备方法：在非质子极性溶剂中，25～125℃温度条件下，式(I)所示炔丙胺和式(II)所示碳二亚胺在碱性物质的作用下进行环合反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到所述多取代2‑氨基咪唑化合物；本发明反应原料廉价易得，反应过程无需贵金属催化剂，反应条件温和，本发明方法绿色环保，原子经济性高。

Description

一种多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法。
(二)背景技术
氨基咪唑是一种重要的含氮唑类化合物，该类化合物在医药、农药、染料和材料等众多领域被广泛应用。2-氨基咪唑化合物呈现出如抗菌、抗癌和抗病毒等多种生物活性，因而是新药研究开发的重要领域之一。例如，如下式所示的Nagelamide C含有2-氨基咪唑片段的分子具有多种生物活性，化合物A则可以用来治疗寄生虫病。
现有技术中合成多取代2-氨基咪唑主要有以下几种方法：
例如反应式(1)：1,2-二羰基化合物与胍缩合产生的中间产物再经贵金属钯催化加氢还原得到相应的产物(J.Org.Chem.1979,44,818.)。
Koji Kitajma et al1978
该方法的优点是原料易得，但同时存在着反应路线较长和催化剂昂贵的缺点，最主要的不足是只能制备4,5-二取代2-氨基咪唑或者无取代的2-氨基咪唑，而无法实现全取代氨基咪唑的合成。
例如反应式(2)：丙炔胺在金属银盐的催化下与碳二亚胺环化生成的中间体经过脱保护和异构化制备3,4,5-三取代-2-氨基咪唑化合物。此类反应也有用其他金属诸如镧和钛催化的合成路线报道(Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,9465.)。
Erik V.Van der Eycken et al2010
该合成方法的优点是能得到多取代氨基咪唑，但同时存在着合成路线长和需要贵金属催 化等缺点。
例如反应式(3)：最近，浙江大学俞永平等人报道了以硝基环氧乙烷、伯胺和氰胺为底物一步制备多取代氨基咪唑的高效合成方法(Org.Lett.2015,17,1157.)。
Yongping Yu et al2015
该反应具有高效合成的优点，但同时也存在底物氰胺毒性大以及反应产生的亚硝酸具有致癌毒性等缺点，因此实现工业化生产的可能性较小。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种操作简单、原子经济好、不需要贵金属催化剂、反应收率高、生产成本低和环境友好的多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种式(III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法，所述制备方法为：在非质子极性溶剂中，25～125℃温度条件下，式(I)所示炔丙胺和式(II)所示碳二亚胺在碱性物质的作用下进行环合反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到所述多取代2-氨基咪唑化合物；
所述非质子极性溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃；所述碱性物质为叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、K3PO4、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3；所述式(I)所示炔丙胺与式(II)所示碳二亚胺的投料物质的量之比为1：0.8～1.2；所述式(II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0～1.8；
式(II)或式(III)中，R1、R2各自独立为：氢、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基或C4-C10烷基；优选苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基或C4-C6烷基；特别优选对氯苯基或环己烷基；
式(I)或式(III)中，R3、R4各自独立为：氢或C1-C6烷基；优选氢或C1-C4烷基；特别优选氢或甲基。
本发明所述制备方法，推荐所述非质子极性溶剂的体积用量以式(II)所示碳二亚胺的物质的量计为4～7mL/mmol。
优选所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
优选所述碱性物质为甲醇钠、NaOH、KOH或Na2CO3。
优选所述式(II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0。
通常所述反应在25～125℃下反应2～10h；优选在60～100℃下反应2～6h。
本发明所述反应液后处理的方法为：反应完成后，待反应液冷却至室温，搅拌下向反应液中加入15wt％氯化铵水溶液调节pH至7.0～7.2，然后用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机层合并后，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩得到浓缩物，取浓缩物用体积比10～5：1的石油醚和有机碱混合液作为展开剂进行薄层色谱法分离，得到所述多取代-2- 氨基咪唑化合物；所述有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺。
具体的，推荐本发明所述式(III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法为：
将式(I)所示炔丙胺与非质子极性溶剂混合，然后缓慢滴加式(II)所示碳二亚胺，滴完后在25～40℃下搅拌反应1h，再加入碱性物质，升温至70～90℃搅拌反应2～4h，TLC跟踪监测至反应完全，待反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入15wt％氯化铵水溶液调节pH至7.0～7.2，然后用乙酸乙酯萃取三次，萃取所得有机层合并后，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩得到浓缩物，取浓缩物用体积比10：1的石油醚和三乙胺混合液作为展开剂进行薄层色谱法分离，得到所述多取代-2-氨基咪唑化合物；
所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述碱性物质为甲醇钠、NaOH、KOH或Na2CO3；所述式(I)所示炔丙胺与式(II)所示碳二亚胺的投料物质的量之比为1：0.8～1.2；所述式(II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0；所述非质子极性溶剂的体积用量以式(II)所示碳二亚胺的物质的量计为4～7mL/mmol。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)本发明反应原料易得，无毒害、价格便宜；
(2)反应不需要贵金属催化剂，更为绿色环保，降低成本；
(3)反应条件相对温和；
(4)相对于传统合成方法，本方法原子经济性高，原料(I)和(II)中的所有原子均保留至产物之中，没有原子损失。
综上，本发明方法反应高效经济且产率高，与已有方法比较具有明显的优点，且具备大规模生产可能性。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：5-甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑的合成
(1)向25mL圆底烧瓶中依次加入0.055g(1mmol)炔丙胺，4mL干燥的二甲基亚砜(DMSO)，在25℃时，磁力搅拌下滴加苯基碳二亚胺0.194g(1mmol)。搅拌1小时后，加入0.04g(1mmol)氢氧化钠，逐渐升温至80℃进行环合反应，以薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程直至原料完全消失，约4小时反应结束；
(2)将反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入质量浓度15％的氯化铵水溶液调节pH至7.0-7.2后，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL乙酸乙酯，合并有机层并用10mL饱和食盐水洗涤一次后，再经无水硫酸钠干燥、蒸除溶剂后用石油醚:三乙胺＝10:1(体积比)为展开剂薄层色谱法分离，得到上述5-甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑(1a)0.187g，收率为75％。 1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52–7.41(m,3H),7.29–7.24(m,2H),7.17(d,J＝3.3Hz,4H),6.91–6.84(m,1H),6.67(s,1H),4.64(s,1H),2.00(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.9,140.5,134.4,130.0,129.3,129.0,127.8,124.7,121.6,119.9,117.6,10.3.
实施例2：5-甲基-1-对甲基苯基-2-对甲基苯氨基咪唑的合成
(1)向25mL圆底烧瓶中依次加入0.055g(1mmol)炔丙胺，4mL干燥的二甲基亚砜(DMSO)，在25℃时，磁力搅拌下滴加对甲基苯基碳二亚胺0.222g(1mmol)。搅拌1小时后，加入0.056g(1mmol)氢氧化钾，逐渐升温至80℃进行环合反应，以薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程直至原料完全消失，约4小时反应结束；
(2)将反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入质量浓度15％的氯化铵水溶液调节pH至7.0-7.2后，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL乙酸乙酯，合并有机层并用10mL饱和食盐水洗涤一次后，再经无水硫酸钠干燥、蒸除溶剂后用石油醚:三乙胺＝10:1(体积比)为展开剂薄层色谱法分离，得到上述5-甲基-1-对甲基苯基-2-对甲基苯氨基咪唑(1b)0.193g，收率为70％。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(s,2H),7.26-7.09(m,4H),7.04(d,J＝5.9Hz,2H),6.66(s,1H),5.67(s,1H),2.45(d,J＝5.8Hz,3H),2.27(d,J＝5.8Hz,3H),2.00(d,J＝5.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.1,139.0,138.8,132.2,130.5,129.8,129.3,127.5,123.9,121.8,116.4,21.0,20.4,10.0.
实施例3：5-甲基-1-对氯苯基-2-对氯苯氨基咪唑的合成
以炔丙胺(0.055g，1.0mmol)和对氯苯基碳二亚胺(0.263g，1.0mmol)为原料，按实施例1所述的制备方法。经分离得液体产物5-甲基-1-对氯苯基-2-对氯苯氨基咪唑(1c)0.27g，收率为85％。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55–7.46(m,2H),7.26–7.18(m,4H),7.18–7.14(m,2H),6.67(s,1H),5.75(s,1H),2.01(d,J＝0.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.2,140.1,135.3,133.4,130.4,129.1,128.9,125.5,124.5,122.6,117.5,10.2.
实施例4：5-甲基-1-环己基-2-环己基氨基咪唑的合成
以炔丙胺(0.055g，1.0mmol)和环己基碳二亚胺(DCC，0.226g，1.1mmol)为原料，环合反应温度升高至100℃，反应时间延长至6小时，其它按实施例2所述的制备方法。经 分离得液体产物5-甲基-1-环己基-2-环己基氨基咪唑(1d)0.156g，收率为60％。1H NMR和13CNMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.65(s,1H),5.25(s,1H),3.54-3.52(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.01(d,J＝0.6Hz,3H),1.90-1.78(m,4H),1.71-1.48(m,4H),1.53-1.44(m,8H),1.26-1.12(m,4H).,13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.6,140.4,135.8,58.8,54.7,33.4,25.7,25.1,10.3.
实施例5：4,5-二甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑的合成
以3-丁炔-2-胺(0.069g，1.0mmol)和苯基基碳二亚胺(0.194g，1.0mmol)为原料，环合反应温度升高至110℃，反应时间延长至6小时，其它按实施例1所述的制备方法。经分离得液体产物4,5-二甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑(1e)0.160g，收率为61％。1H NMR和13CNMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51–7.40(m,3H),7.28–7.24(m,2H),7.18(d,J＝3.3Hz,4H),6.91–6.84(m,1H),4.63(s,1H),2.23(s,3H),2.00(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.9,140.5,134.4,130.0,129.3,129.0,127.8,124.7,121.6,119.9,117.6,12.1,10.3.
实施例6：5-甲基-1-对甲氧基苯基-2-对甲氧基苯氨基咪唑的合成
以炔丙胺(0.055g，1.0mmol)和对甲氧基苯基碳二亚胺(0.254g，1.0mmol)为原料，按实施例1所述的制备方法。经分离得液体产物5-甲基-1-对甲氧基苯基-2-对甲氧基苯氨基咪唑(1f)0.185g，收率为60％。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.60(d,J＝1.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.75(s,3H),1.97(d,J＝1.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.8,154.2,145.0,134.7,129.1,127.4,124.0,121.4,118.5,115.2,114.3,55.5,55.5,10.1。

Claims (10)

1.一种式(III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：在非质子极性溶剂中，25～125℃温度条件下，式(I)所示炔丙胺和式(II)所示碳二亚胺在碱性物质的作用下进行环合反应，TLC跟踪监测至反应完全，之后反应液经后处理，得到所述多取代2-氨基咪唑化合物；
所述非质子极性溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃；所述碱性物质为叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、K3PO4、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3；所述式(I)所示炔丙胺与式(II)所示碳二亚胺的投料物质的量之比为1：0.8～1.2；所述式(II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0～1.8；
式(II)或式(III)中，R1、R2各自独立为：氢、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基或C4-C10烷基；
式(I)或式(III)中，R3、R4各自独立为：氢或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(II)或式(III)中，所述R1、R2各自独立为：苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基或C4-C6烷基；式(I)或式(III)中，所述R3、R4各自独立为：氢或C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(II)或式(III)中，所述R1、R2各自独立为：对氯苯基或环己烷基；式(I)或式(III)中，所述R3、R4各自独立为：氢或甲基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂的体积用量以式(II)所示碳二亚胺的物质的量计为4～7mL/mmol。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为甲醇钠、NaOH、KOH或Na2CO3。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为60～100℃，反应时间为2～6h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：反应完成后，待反应液冷却至室温，搅拌下向反应液中加入15wt％氯化铵水溶液调节pH至7.0～7.2，然后用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机层合并后，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩得到浓缩物，取浓缩物用体积比10～5：1的石油醚和有机碱混合液作为展开剂进行薄层色谱法分离，得到所述多取代-2-氨基咪唑化合物；所述有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
将式(I)所示炔丙胺与非质子极性溶剂混合，然后缓慢滴加式(II)所示碳二亚胺，滴完后在25～40℃下搅拌反应1h，再加入碱性物质，升温至70～90℃搅拌反应2～4h，TLC跟踪监测至反应完全，待反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入15wt％氯化铵水溶液调节pH至7.0～7.2，然后用乙酸乙酯萃取三次，萃取所得有机层合并后，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩得到浓缩物，取浓缩物用体积比10：1的石油醚和三乙胺混合液作为展开剂进行薄层色谱法分离，得到所述多取代-2-氨基咪唑化合物；
所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述碱性物质为甲醇钠、NaOH、KOH或Na2CO3；所述式(I)所示炔丙胺与式(II)所示碳二亚胺的投料物质的量之比为1：0.8～1.2；所述式(II)所示碳二亚胺与碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0；所述非质子极性溶剂的体积用量以式(II)所示碳二亚胺的物质的量计为4～7mL/mmol。
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