CN102786466A

CN102786466A - 一种手性Salan配体的合成方法

Info

Publication number: CN102786466A
Application number: CN201210245111XA
Authority: CN
Inventors: 孙江涛; 许光洋; 李剑; 郭海恒
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: CHANGZHOU XIAOGUO INFORMATION SERVICES Co.,Ltd.
Priority date: 2012-07-13
Filing date: 2012-07-13
Publication date: 2012-11-21
Anticipated expiration: 2032-07-13
Also published as: CN102786466B

Abstract

本发明公开了一种手性Salan配体的合成方法，化工合成领域。以水杨醛和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料制备2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛，再与取代的手性1,2-乙二胺合成相应的取代亚胺，最后经过硼氢化钠还原得到配体(Ⅰ,Ⅱ)。本发明优点是反应选择性好、收率高、反应条件温和及操作简单易于控制。

Description

一种手性Salan配体的合成方法

技术领域

本发明属于化工合成领域，涉及不对称催化合成中的配体——手性Salan{(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)环己烷-1,2-二胺和(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)-1,2-二苯基乙二胺}即Salan(Ⅰ,Ⅱ),具体的说是Salan(Ⅰ,Ⅱ)的合成方法。

背景技术

手性Salan是一类催化活性很高的配体类化合物，特别是在金属催化的不对称合成反应中有着显著的催化效果。Salan(Ⅰ,Ⅱ)的结构式如下：

现有文献报道的类似结构的主要是将吡啶-2-甲基接在氮上的叔胺配体；具体如下：

1)

J.AM.CHEM.SOC.2005,127,16386-16387

2)

Inorg.Chem.1992,31,4749-4755

目前尚没有文献报道过本发明中所述的Salan(Ⅰ,Ⅱ)即{(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)环己烷-1,2-二胺和(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)-1,2-二苯基乙二胺}。如果采用下面路线希望通过控制实验条件制备Salan(Ⅰ,Ⅱ)，验证实验表明不可避免的都会得到副产物而且两者的比例很难去控制；大大降低了反应收率相反却增加了纯化的难度；而不能像本发明提供的方法高选择性、高收率、简便的合成新型Salan(Ⅰ,Ⅱ)。

发明内容

本发明的目的是提供一种选择性高、操作简单的合成新型Salan(Ⅰ,Ⅱ)即{(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)环己烷-1,2-二胺和(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)-1,2-二苯基乙二胺}的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

以水杨醛和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料制备2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛，再与取代的手性1,2-乙二胺合成相应的取代亚胺，最后经过硼氢化钠还原得到配体(Ⅰ,Ⅱ)。反应方程式如下：

具体按照下述步骤进行：

（1）以水杨醛和2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料，加碱；在溶剂存在的情况下，制备2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛；反应温度80℃；反应时间5到36小时；

（2）2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛与(1R,2R)-(+)-1,2-环己二胺或(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺合成相应的取代亚胺；反应以二氯甲烷、甲苯、乙醇作溶剂，反应中需加入无水硫酸钠或硫酸镁；反应时间从15到48小时

（3）步骤(2)的产物最后经过还原得到Salan(Ⅰ,Ⅱ)；反应以甲醇作溶剂；硼氢化钠做还原剂；温度从0℃到65℃；反应时间为15小时。

其中步骤（1）所述的碱为三乙胺、碳酸钾或氢化钠，最佳的碱为氢化钠；溶剂为干燥的四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；最佳的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；最佳时间反应为18小时；水杨醛、2-氯甲基吡啶盐酸盐及碱物质的量比：1:1~2:2~4；单位质量的水杨醛使用10~30倍体积的N,N-二甲基甲酰胺

其中步骤（2）最佳溶剂为乙醇；反应时间最好为48小时；2-(2-(吡啶基)甲氧基)苯甲醛与(1R,2R)-(+)-1,2-环己二胺或(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺的物质的量比为：2~4:1，单位质量的2-(2-(吡啶基)甲氧基)苯甲醛使用10~20倍体积的乙醇和1~3倍质量的无水硫酸钠或硫酸镁

其中步骤（3）中单位质量的反应物使用5~25倍体积的甲醇，反应物与还原剂的摩尔比为：1:2~8

本发明通过将吡啶-2-甲基先引入从而避免最后引入时胺和酚羟基上竞争反应的选择性问题，反应具有收率高、反应条件温和及操作简单易于控制等优点。

具体实施方式

下面对本发明给予具体实例做进一步说明，本发明不仅仅限于实施例。

实施例1Salan(Ⅰ)即(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)环己烷-1,2-二胺的制备

(1)A：向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和氢化钠(1.31g,60%含量)，在0℃下将水杨醛（2g）慢慢滴入反应瓶中，反应液搅拌30分钟后，分批加入2-氯甲基吡啶盐酸盐（2.65g）；将反应加热至80℃搅拌18小时。冷却反应液至0℃，小心加冰水淬灭反应，然后用乙醚萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤后用硫酸钠干燥、过滤、母液蒸干得到粗产物；粗产物用乙醚重结晶，干燥后得到2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛(2.8g,产率：81.2%)为灰白色固体；¹H-NMR:(CDCl3,500MHz),δ(ppm):5.30-5.40(s,2H),7.00-7.11(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.70-7.79(m,1H),7.80-7.92(dd,1H),8.58-8.65(d,1H),10.62(s,1H)

B:向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和氢化钠(2.621g,60%含量)，在0℃下将水杨醛（2g）慢慢滴入反应瓶中，反应液搅拌30分钟后，分批加入2-氯甲基吡啶盐酸盐（5.3g）；将反应加热至80℃搅拌18小时。冷却反应液至0℃，小心加冰水淬灭反应，然后用乙醚萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤后用硫酸钠干燥、过滤、母液蒸干得到粗产物；粗产物用乙醚重结晶，干燥后得到2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛(2.6g,产率：75.4%)为灰白色固体；¹H-NMR:(CDCl3,500MHz),δ(ppm):5.30-5.40(s,2H),7.00-7.11(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.70-7.79(m,1H),7.80-7.92(dd,1H),8.58-8.65(d,1H),10.62(s,1H)

(2)A：向100mL三口烧瓶中分别加入2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛(2g)、(1R,2R)-(+)-1,2-环己二胺(0.54g)和乙醇(20mL)，最后加入无水硫酸镁(2g)；反应液搅拌回流48小时。反应液冷却至室温后，过滤、用乙醇洗涤固体，母液蒸干后得到(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苯亚甲基)环己烷-1,2-二胺粗产物(2.2g)为红棕色粘稠液体；粗产物不需要纯化直接投料到下一步。

B：向100mL三口烧瓶中分别加入2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛(4g)、(1R,2R)-(+)-1,2-环己二胺(0.54g)和乙醇(80mL)，最后加入无水硫酸镁(12g)；反应液搅拌回流48小时。反应液冷却至室温后，过滤、用乙醇洗涤固体，母液蒸干后得到(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苯亚甲基)环己烷-1,2-二胺粗产物(3.2g)为红棕色粘稠液体；粗产物不需要纯化直接投料到下一步。

(3)A：向100mL三口烧瓶中加入(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苯亚甲基)环己烷-1,2-二胺粗产物(2.2g,4.73mmol)和甲醇(11mL)，0℃搅拌下将硼氢化钠(0.36g)分三批加入反应液中，反应搅拌回流15小时。反应液冷却到室温，用冰水淬灭后蒸除甲醇；残余液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干的到粗产物，柱色谱纯化(200~300目硅胶，洗脱液：甲醇：二氯甲烷=0~5%)得到Salan(Ⅰ)(1.4g,两步收率：63%)为淡黄色粘稠固体；¹H-NMR:(DMSO-d₆,500MHz),δ(ppm):0.90-1.05(m,2H),1.06-1.18(m,2H),1.55-1.65(d,2H),2.00-2.10(d,2H),2.20-2.28(t,2H),3.64-3.67(d,2H),3.82-3.84(d,2H),5.12(s,4H),6.80-6.88(t,2H),6.92-6.98(d,2H),7.12-7.18(t,2H),7.25-7.33(m,4H),7.45-7.51(d,2H),7.70-7.78(m,2H),8.50-8.56(d,2H)

B：向100mL三口烧瓶中加入(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苯亚甲基)环己烷-1,2-二胺粗产物(2.2g,4.73mmol)和甲醇(55mL)，0℃搅拌下将硼氢化钠(1.44g)分三批加入反应液中，反应搅拌回流15小时。反应液冷却到室温，用冰水淬灭后蒸除甲醇；残余液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干的到粗产物，柱色谱纯化(200~300目硅胶，洗脱液：甲醇：二氯甲烷=0~5%)得到Salan(Ⅰ)(1.4g,两步收率：63%)为淡黄色粘稠固体；¹H-NMR:(DMSO-d₆,500MHz),δ(ppm):0.90-1.05(m,2H),1.06-1.18(m,2H),1.55-1.65(d,2H),2.00-2.10(d,2H),2.20-2.28(t,2H),3.64-3.67(d,2H),3.82-3.84(d,2H),5.12(s,4H),6.80-6.88(t,2H),6.92-6.98(d,2H),7.12-7.18(t,2H),7.25-7.33(m,4H),7.45-7.51(d,2H),7.70-7.78(m,2H),8.50-8.56(d,2H)

实施例2Salan(Ⅱ)即(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苄基)-1,2-二苯基乙二胺的制备

(1)2-(2-吡啶甲氧基)苯甲醛的制备：具体操作见实施例1第1步。

(2)(1R,2R)-N¹,N²-二(2-(2-吡啶甲氧基)苯亚甲基)-1,2-二苯乙二胺的制备：具体操作同实施例1第2步，用(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺(1g)替代(1R,2R)-(+)-1,2-环己二胺。得到的粗产物(2.9g)不需要纯化直接投料到下一步反应。

(3)Salan(Ⅱ)的制备：具体操作同实施例1第3步，柱色谱纯化(200~300目硅胶，洗脱液：甲醇：二氯甲烷=0～10%)得到Salan(Ⅱ)2.05g,两步收率：71.7%)为粘稠固体；¹H-NMR:CDCl₃,500MHz,δ(ppm):2.42-2.75(b,2H),3.43-3.52(d,2H),3.67-3.74(s,2H),3.81-3.88(d,2H),6.71-6.77(d,2H),6.77-6.83(t,2H),6.99-7.19(m,2H),7.26-7.30(d,2H),7.51-7.59(t,2H),8.48-8.60(d,2H)；¹³C-NMR:CDCl₃,δ(ppm):46.98,67.99,70.20,111.38,120.62,120.92,122.38,126.71,127.89,127.94,128.02,128.63,130.09,136.82,141.26,148.95,156.22,157.35

应用实例——Salan(Ⅰ,Ⅱ)在不对称催化反应中的应用

10%mol Salan(Ⅱ)和10%mol三氟甲磺镱配位后形成的催化体系在催化多组分的Biginelli-lik反应中表现出非常好的对应选择性，其催化结果如下：

由上述提供的实例表明，通过本发明提供的合成方法，可以方便的制备出该类高催化活性的新型手性Salan配体。该方法具有的反应选择性好、收率高、反应条件温和及操作简单易于控制的优点，在该类配体的合成将会有着广泛的应用。

Claims

1.一种手性Salan配体的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：

（3）步骤(2)的产物最后经过还原得到Salan (Ⅰ,Ⅱ)；反应以甲醇作溶剂；硼氢化钠做还原剂；温度从0℃到65℃；反应时间为15小时。

2.根据权利要求1所述的一种手性Salan配体的合成方法，其特征在于其中步骤（1）所述的碱为三乙胺、碳酸钾或氢化钠，最佳的碱为氢化钠；溶剂为干燥的四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；最佳的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；最佳时间反应为18小时；水杨醛、2-氯甲基吡啶盐酸盐及碱物质的量比：1 : 1~2 : 2~4；单位质量的水杨醛使用10~30倍体积的N,N-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1所述的一种手性Salan配体的合成方法，其特征在于其中步骤（2）最佳溶剂为乙醇；反应时间最好为48小时；2-(2-(吡啶基)甲氧基)苯甲醛与(1R,2R)-(+)-1,2-环己二胺或(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺的物质的量比为：2~4 : 1，单位质量的2-(2-(吡啶基)甲氧基)苯甲醛使用10~20倍体积的乙醇和1~3倍质量的无水硫酸钠或硫酸镁。

4.根据权利要求1所述的一种手性Salan配体的合成方法，其特征在于其中步骤（3）中单位质量的反应物使用5~25倍体积的甲醇，反应物与还原剂的摩尔比为：1 : 2~8。