CN105017150B - 一种钯催化喹啉‑3‑胺不对称氢化合成手性环外胺的方法 - Google Patents

一种钯催化喹啉‑3‑胺不对称氢化合成手性环外胺的方法 Download PDF

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CN105017150B CN201410164348.4A CN201410164348A CN105017150B CN 105017150 B CN105017150 B CN 105017150B CN 201410164348 A CN201410164348 A CN 201410164348A CN 105017150 B CN105017150 B CN 105017150B
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

一种钯催化喹啉‑3‑胺不对称氢化合成手性环外胺的方法，其特色在于使用布朗斯特酸作为活化剂，其用到的催化体系是钯的手性双膦配合物。反应能在下列条件下进行，反应温度：60‑80℃；反应采用溶剂：二氯甲烷；氢气压力：20‑70大气压；底物和催化剂的摩尔比是20/l；用到的金属前体：三氟醋酸钯(Pd(OCOCF3)2)；用到的手性配体：手性双膦配体；用到的活化剂：三氟醋酸(CF3CO2H)。对喹啉‑3‑胺能得到相应的手性环外胺衍生物，其对映体过量值可达到90％。本发明操作简便，原料易得，对映选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

Description

一种钯催化喹啉-3-胺不对称氢化合成手性环外胺的方法
技术领域
本发明涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化喹啉-3-胺合成手性环外胺的方法。
背景技术
手性环外胺是有机合成中常用的一类反应中间体，此外，在众多的具有生物活性的天然或非天然的化合物中都还有这种结构。近几十年，它们还被作为非常有效的手性有机催化剂或配体应用于一系列的化学反应中。
由于此类化合物在药物及合成化学等领域具有重要作用，对此类化合物的合成方法研究成为热点(文献1：a)Xie,J.-H.；Zhu,S.-F.；Zhou,Q.-L.Chem.Rev.2011,111,1713；b)Nugent,T.C.Chiral Amine Synthesis,Wiley-VCH,Weinheim,2010；c)Trost,B.M.；Crawley,M.L.Chem.Rev.2003,103,2921；d)Müller,T.E.；Hultzsch,K.C.；Yus,M.；Foubelo,F.；Tada,M.Chem.Rev.2008,108,3795；e)Nugent,T.C.；El-Shazly,M.Adv.Synth.Catal.2010,352,753；f)Collet,F.；Lescot,C.；Dauban,P.Chem.Soc.Rev.2011,40,1926.)。其中，由于不对称氢化具有操作简单、原子经济性高等优点，对环外烯胺、环外亚胺和芳香胺等前手性化合物进行不对称氢化，是合成手性环外胺的一种有效途径。目前，一系列环外烯胺、环外亚胺都已经成功地实现了不对称氢化，可以高收率、高对映选择性地合成相应的手性环外胺。但是，关于芳香胺的不对称氢化的报道却很少，主要原因是芳香胺的活性低且配位能力强易导致催化剂中毒。最近，周小组使用均相铱催化体系，用于喹啉-3-胺的氢化，高对映选择性的合成了一系列的手性环外胺(文献2：Cai,X.-F.；Guo,R.-N.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Chem.Eur.J.2014,DOI:10.1002/chem.201402592)。这是关于芳香胺不对称氢化的第一例报道。考虑到芳香胺化合物简单易得的特点，发展一种高对映选择性的催化不对称氢化芳香胺合成手性环外胺的方法是很有实际意义和理论价值的。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化喹啉-3-胺不对称氢化高对映选择性合成手性环外胺的方法，本发明操作简便，原料易得，对映选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种钯催化喹啉-3-胺的不对称氢化合成手性环外胺的方法，其催化剂为三氟醋酸钯和手性双膦配体的配合物，反应式和条件如下：
式中：
温度：60-80℃；
溶剂：二氯甲烷、三氟乙醇、甲苯中的一种或两种以上的混合；
氢气压力：20-70个大气压；
时间：12-24小时；
反应过程中酸为三氟醋酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸中一种；
所述R1为-H、C1-C20的烷基基团以及-F、-Cl、-Br、-MeO中的一种或二种或三种取代基，取代基的个数为1、2、3或4个；
所述R2为C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯环，苯环上取代基为-F、-Cl、-CF3、-Me、-MeO、-COOMe中的一种或二种或三种取代基，苯环上取代基的个数为1、2、3、4或5个；
所述-NR3R4为-NH2，-NHTs，-NHBoc，-NHNs，-NHCOCH3，-NHCOPh，-NHCOOPh，-NPhth中的一种；
所述三氟醋酸钯和手性双膦配体的配合物是由钯的金属前体三氟醋酸钯Pd(OCOCF3)2和手性双膦配体按摩尔比1：1.0-1.2在丙酮中室温搅拌0.5-1小时，然后真空浓缩除去丙酮而制得。
所述手性双膦配体为(R)-DifluorPhos,(S,S,R)-C3*-TunePhos,(R)-MeO-Biphep,(R)-C4*-TunePhos,(R,R)-Me-DuPhos,(S)-SegPhos或(R)-SynPhos中的一种。
所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的2％到5％。
所述溶剂用量为每0.10毫摩尔氢化底物用2到5毫升。
所述反应式为对取代喹啉-3-胺的氢化得到相应的手性环外胺化合物，酸为三氟醋酸，溶剂为二氯甲烷，温度为70℃，氢气压力为1000psi时所述结果最佳，对映体过量值可达到90％。
本发明具有以下优点
1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，使得产物分离方便，能获得高的对映体过量纯品。
2.能得到多种的手性环外胺化合物，例如2-位上芳基或烷基等取代的。
3.催化剂制备方便，反应操作简便。
4.此方法能用少量的手性催化剂得到大量手性环外胺化合物，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的手性产物。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：钯催化喹啉-3-胺不对称氢化合成各种手性环外胺化合物
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(0.005毫摩尔)和(S)-L(0.006毫摩尔)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮得到催化剂。手套箱中，将制备好的催化剂用二氯甲烷溶解后，转移至另外一个预先放有底物(0.10毫摩尔)和三氟醋酸(0.06毫摩尔)的反应瓶，共用4毫升二氯甲烷。搅拌5分钟后，将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气(1000psi)，70℃(或80℃)反应18小时。慢慢释放氢气，用5毫升饱和碳酸氢钠室温搅拌10分钟调成碱性，除去活化剂酸，二氯甲烷萃取(3×5毫升)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：
2-((2S,3S)-2-Butylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2a):91％yield,90％ee,light yellow oil,[a]20 D＝-149.2(c0.60,CH2Cl2),Rf＝0.60(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87-7.79(m,2H),7.75-7.67(m,2H),7.01(dd,J＝15.1,7.4,2H),6.68(t,J＝7.4,1H),6.57(d,J＝7.9,1H),4.83(ddd,J＝9.8,6.2,3.8,1H),4.04(s,1H),3.93(dd,J＝16.6,9.6,1H),3.50-3.41(m,1H),3.04(dd,J＝16.6,6.2,1H),1.60(dt,J＝13.0,6.8,1H),1.50-1.39(m,2H),1.32-1.23(m,3H),0.86(dd,J＝13.5,6.6,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.3,134.0,131.8,129.0,127.0,123.2,120.0,117.6,114.5,54.4,50.4,30.3,28.6,27.2,22.7,14.1；HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retention time12.2minand14.2min(major).
2-((2S,3S)-2-Methylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2b):86％yield,81％ee,light yellow solid,mp161-163℃,[a]20 D＝-159.2(c0.60,CH2Cl2),Rf＝0.40(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.86-7.78(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.02(t,J＝8.6,2H),6.69(td,J＝7.5,0.9,1H),6.55(d,J＝7.9,1H),4.80(ddd,J＝9.8,6.4,3.7,1H),3.91(dd,J＝16.6,9.2,1H),3.84(s,1H),3.73-3.65(m,1H),3.06(dd,J＝16.6,6.4,1H),1.22(d,J＝6.6,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.4,134.0,131.8,128.9,127.0,123.2,119.9,117.8,114.5,50.4,49.8,26.8,17.9；HPLC:ChiracelOD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime21.7min and27.9min(major).
2-((2S,3S)-2-Ethylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2c):93％yield,85％ee,light yellow solid,mp162-164oC,[a]20 D＝-182.8(c0.56,CH2Cl2),Rf＝0.45(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.86-7.79(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.01(dd,J＝15.4,7.5,2H),6.68(t,J＝7.4,1H),6.57(d,J＝7.9,1H),4.85(ddd,J＝9.9,6.2,3.8,1H),4.09(s,1H),3.95(dd,J＝16.5,9.8,1H),3.36(dt,J＝9.7,3.7,1H),3.02(dd,J＝16.5,6.2,1H),1.67-1.47(m,2H),0.97(t,J＝7.4,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.2,134.0,131.8,129.0,127.0,123.2,120.0,117.6,114.5；HPLC:ChiracelOD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime13.8min and20.5min(major).
2-((2S,3S)-2-Propylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2d):97％yield,87％ee,light yellow solid,mp154-156oC,[a]20 D＝-186.8(c0.62,CH2Cl2),Rf＝0.45(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88-7.79(m,2H),7.75-7.67(m,2H),7.01(dd,J＝14.3,7.3,2H),6.69(dd,J＝10.7,4.0,1H),6.56(d,J＝7.9,1H),4.83(ddd,J＝9.8,6.2,3.8,1H),4.03(s,1H),3.94(dd,J＝16.6,9.7,1H),3.47(dt,J＝10.0,3.2,1H),3.04(dd,J＝16.6,6.2,1H),1.65-1.38(m,3H),1.35-1.23(m,1H),0.89(t,J＝7.1,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.2,134.0,131.8,129.0,127.0,123.2,120.0,117.6,114.5,54.1,50.4,32.6,27.2,19.5,14.0；HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime12.6minand16.6min(major).
2-((2S,3S)-2-Cyclopropylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2e):72％yield,80％ee,yellow solid,mp152-154℃,[a]20 D＝-197.6(c0.38,CH2Cl2),Rf＝0.45(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88-7.80(m,2H),7.76-7.67(m,2H),7.07-6.96(m,2H),6.67(t,J＝7.3,1H),6.56(d,J＝7.9,1H),4.89(ddd,J＝10.3,5.8,4.4,1H),4.17(dd,J＝16.3,10.5,1H),4.05(s,1H),3.04(dd,J＝16.3,5.9,1H),2.72(dd,J＝9.3,4.1,1H),1.20-1.05(m,1H),0.54-0.40(m,2H),0.21-0.11(m,1H),0.06(dq,J＝9.8,4.7,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝166.5,141.0,131.7,129.5,126.6,124.8,120.9,117.5,115.2,111.8,56.8,47.9,24.8,10.9,1.0,-0.0；HRMS Calculated for C20H19N2O2[M+H]+319.1447,found319.1453；HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime18.9min and28.8min(major).
2-((2S,3S)-2-Isobutylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2f):94％yield,90％ee,light yellow oil,[a]20 D＝-178.7(c0.62,CH2Cl2),Rf＝0.65(petroleumether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87-7.78(m,2H),7.76-7.66(m,2H),7.02(dd,J＝14.1,7.1,2H),6.69(td,J＝7.4,0.9,1H),6.57(d,J＝7.8,1H),4.85-4.76(m,1H),3.97(s,1H),3.87(dd,J＝16.7,9.1,1H),3.58(dt,J＝10.3,3.3,1H),3.08(dd,J＝16.7,6.3,1H),1.79-1.67(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.25-1.18(m,1H),0.91(d,J＝6.6,3H),0.85(d,J＝6.6,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.4,134.0,131.8,128.9,127.0,123.3,120.1,117.7,114.5,52.1,50.5,39.5,27.4,24.6,23.9,21.5；HPLC:Chiracel OD-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime10.2minand17.4min(major).
2-((2S,3S)-2-Isopentylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2g):91％yield,90％ee,yellow oil,[a]20 D＝-184.2(c0.64,CH2Cl2),Rf＝0.65(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.86-7.79(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.01(dd,J＝15.5,7.5,2H),6.68(t,J＝7.4,1H),6.57(d,J＝7.9,1H),4.83(ddd,J＝9.7,6.2,3.8,1H),4.03(s,1H),3.90(dd,J＝16.6,9.4,1H),3.42(dt,J＝9.4,3.6,1H),3.04(dd,J＝16.6,6.2,1H),1.63-1.43(m,3H),1.33(ddd,J＝17.8,12.1,5.6,1H),1.17(ddd,J＝17.9,11.8,5.8,1H),0.82(dd,J＝8.8,6.7,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.3,134.0,131.8,128.9,127.0,123.2,120.1,117.6,114.5,54.8,50.4,35.7,28.6,28.1,27.4,22.8,22.4；HPLC:ChiracelOD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.6mL/min,retention time13.2min and14.6min(major).
2-((2S,3S)-2-Hexylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2h):86％yield,90％ee,yellow oil,[a]20 D＝-169.5(c0.62,CH2Cl2),Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.82(dt,J＝7.0,3.5,2H),7.75-7.67(m,2H),7.01(dd,J＝15.0,7.4,2H),6.68(td,J＝7.4,0.8,1H),6.57(d,J＝7.9,1H),4.82(ddd,J＝9.8,6.2,3.8,1H),4.03(s,1H),3.92(dd,J＝16.6,9.6,1H),3.50-3.41(m,1H),3.04(dd,J＝16.6,6.2,1H),1.59(dd,J＝18.7,9.4,1H),1.51-1.39(m,2H),1.25(dd,J＝14.3,9.4,7H),0.83(t,J＝6.8,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.3,134.0,131.8,129.0,127.0,123.2,120.0,117.6,114.5,54.4,50.4,31.8,30.6,29.2,27.2,26.4,22.6,14.0；HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retention time11.3min and12.5min(major).
2-((2S,3S)-2-Phenethylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2i):95％yield,90％ee,yellow oil,[a]20 D＝-147.2(c0.72,CH2Cl2),Rf＝0.50(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85-7.76(m,2H),7.74-7.65(m,2H),7.20(t,J＝7.2,2H),7.12(dd,J＝8.9,7.9,3H),7.00(dd,J＝13.1,7.1,2H),6.68(t,J＝7.0,1H),6.48(d,J＝7.9,1H),4.81(ddd,J＝9.8,6.2,3.8,1H),3.94(dd,J＝16.4,9.9,2H),3.49(dt,J＝9.1,3.4,1H),3.03(dd,J＝16.6,6.2,1H),2.79(ddd,J＝14.9,9.0,6.3,1H),2.72-2.58(m,1H),2.00-1.79(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,143.0,141.4,134.0,131.8,129.0,128.5,128.4,127.1,126.0,123.3,120.0,117.8,114.7,54.1,50.5,32.9,32.0,27.2；HPLC:Chiracel OD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retention time20.7min and56.5min(major).
2-((2S,3S)-2-Butyl-6-fluoroquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2j):97％yield,79％ee,yellow oil,[a]20 D＝-114.0(c0.52,CH2Cl2),Rf＝0.45(petroleumether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88-7.78(m,2H),7.76-7.66(m,2H),6.75(dd,J＝15.0,6.3,2H),6.51(dd,J＝8.4,4.8,1H),4.80(td,J＝7.9,3.5,1H),3.89(s,1H),3.76(dd,J＝17.1,8.1,1H),3.45-3.36(m,1H),3.09(dd,J＝17.1,6.7,1H),1.58-1.39(m,3H),1.35-1.21(m,3H),0.86(t,J＝7.0,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.8,157.1,154.8,139.8,134.0,131.8,123.3,121.8,121.7,115.4,115.3,115.1,114.9,113.6,113.4,54.8,49.8,30.3,28.6,28.0,22.6,14.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-127.3；HRMSCalculated forC21H22FN2O2[M+H]+353.1665,found353.1656；HPLC:Chiracel OD-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime9.9min and14.1min(major).
2-((2S,3S)-2-Phenylquinolin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2k):83％yield,14％ee,light yellow solid,mp254-256℃,[a]20 D＝-39.3(c0.60,CH2Cl2),Rf＝0.40(petroleum ether/EtOAc5:1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.75-7.69(m,2H),7.69-7.63(m,2H),7.26-7.01(m,7H),6.72(t,J＝7.1,1H),6.62(d,J＝7.9,1H),4.97(dt,J＝10.4,5.1,1H),4.75(d,J＝4.6,1H),4.32(s,1H),3.95(dd,J＝16.3,10.7,1H),3.03(dd,J＝16.3,5.4,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝168.1,143.5,141.1,133.9,131.6,129.0,128.3,127.9,127.4,127.3,123.1,119.4,117.5,113.4,57.7,51.1,26.6；HPLC:Chiracel OD-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime18.8min and32.8min(major).
产率为分离收率，产物的对映体过量值用手性液相色谱测定，见表1。
表1.钯催化不对称喹啉-3-胺氢化合成各种手性环外胺化合物2
实施例2：一种P物质拮抗剂4的合成
氮气保护下，向溶有2k(0.10毫摩尔)的乙醇溶液中加入水合肼(2.00毫摩尔)，之后于60℃反应，反应完全后，旋去溶剂，剩余不是固体用10mL二氯甲烷和10mL水溶剂，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离得到纯的产物3。
氮气保护下，将化合物3(0.10毫摩尔)和NaBH(OAc)3(0.30毫摩尔)溶于2mL1,2-二氯乙烷中，之后向其中滴加溶有邻甲氧基苯甲醛(0.11毫摩尔)的1mL1,2-二氯乙烷溶液，之后于50℃反应，反应完全后，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。之后用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离得到纯的产物4，为无色液体，其结构已经通过1H NMR和13C NMR验证，反应式如下：
本发明对一种芳香胺，喹啉-3-胺的不对称氢化得到相应的手性环外胺化合物，其对映体过量值最高可达到90％。本发明操作简便，对映选择性好，产率高，且反应具有原子经济性，对环境友好。

Claims (4)

1.一种钯催化喹啉-3-胺不对称氢化合成手性环外胺的方法，其催化体系为钯的手性双膦配合物，反应式和条件如下：
式中：
温度：70-80℃；
溶剂：二氯甲烷；
氢气压力：20-70个大气压；
时间：12-24小时；
反应过程中酸为三氟乙酸；
所述R1为-H；
所述R2为C1-C20的烷基、苯基或苯乙基；
所述-NR3R4为-NPhth；
催化剂为三氟醋酸钯和手性双膦配体的配合物；
手性双膦配体为:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：三氟醋酸钯和手性双膦配体的配合物是由钯的金属前体三氟醋酸钯Pd(OCOCF3)2和手性双膦配体按摩尔比1：1.0-1.2在丙酮中室温搅拌0.5-1小时，然后真空浓缩除去丙酮而制得。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述钯的手性双膦配合物摩尔量为喹啉-3-胺底物的2％到5％，溶剂用量每0.10毫摩尔底物用2到5毫升。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸用量为喹啉-3-胺底物用量的10mol％到60mol％。
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