CN104311424A - 一种光学纯β-硝基醇类衍生物及合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种光学纯β－硝基醇类衍生物及合成方法,其通式（I）为： （I）其中R1代表碳原子数为２～８的链烷基、碳原子数为５～８的环烷基、苯基、取代苯基、杂环基或取代杂环基。R2代表H或甲基。R3代表H或碳原子数为1～6的链烷基，或碳原子数为2～6的带有功能基如羧基、羟基等的烷基。本发明的优点是:利用手性铜配合物作为催化剂,合成光学纯β－硝基醇衍生物,制备方便、价格较低、收率高，可进行大批量合成，适合工业生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及β－硝基醇类化合物的合成方法领域，尤其涉及一种通过手性铜配合物立体选择性催化合成一种光学纯β－硝基醇类衍生物及合成方法。
背景技术
β－硝基醇是有机合成及药物化学合成中一类非常重要的中间体，通过β－硝基醇可一步简单合成硝基烯烃、β－胺基醇、α－羟基羧酸和2-硝基酮等衍生物，这些化学物在药物合成上应用广泛。可以作为洛尔类药物和性外激素的合成。而光学活性的β－胺基醇是一些重要的原料药如氯霉素、咪康唑、阿布他明和普萘洛尔的关键中间体。但是目前工业生产这类药物的过程繁琐、设备复杂，也导致产品收率低，生产成本很高。
另外，Henry反应是有机合成中一种常用且及其重要的碳-碳键生成反应，也是一步制备β－胺基醇衍生物的有效方法。例如Trost教授于1985年首次在«科学»杂志上报道了利用碱催化的Henry反应，随后，大量的碱性化合物和碱土金属氧化物被用作Henry反应的催化剂。但是碱催化剂会引起一些副反应，如醛自身的缩合和康加尼罗反应。此外，当反应底物为芳香醛类化合物时，碱性催化剂极易使产物发生消除反应而生成硝基烯烃化合物。为了克服这些不足，近十几年来，中外学者逐步发展出了一些新颖的利用金属-有机配合物的催化剂，例如稀土-联萘催化剂和有机锌催化剂，使这类反应的收率大大提高，减少了副反应，并且光学选择型性良好。但是，所有已报道的通过不对称Henry反应催化制备β－硝基醇的方法具有几大缺点：催化剂复杂、生产成本高，催化反应条件严苛，催化剂-原料的投料比高，以及收率和光学活性较低。
开发新型的非贵金属催化剂如铜配合物催化剂的方法来制备光学纯的β－硝基醇化合物具有高度原子经济及可持续性的特点，可以大大节约工业生产成本，并且减少环境污染。而通过光学纯的β－硝基醇化合物可一步制备光学纯的药物中间体β－氨基醇，可大大提高生产各种原料药的效率，减少成本，实现工业化应用。
发明内容
本发明目的在于提供操作简便、反应温和、成本低、收率高的立体选择性催化合成一种光学纯β－硝基醇衍生物的方法。
一种光学活性的β－硝基醇衍生物,其通式（I）为：
（I）
其中R1代表碳原子数为２～８的链烷基、碳原子数为５～８的环烷基、苯基、取代苯基、杂环基或取代杂环基。R2代表H或甲基。R3代表H或碳原子数为1～6的链烷基，或碳原子数为2～6的带有功能基如羧基、羟基等的烷基。
制备方法包括以下步骤：将一种手性铜配合物催化剂在室温溶解于极性溶剂中，搅拌下加入醛和硝基烷烃衍生物，其后室温反应２-４８小时，去除挥发性溶剂，所得混合物通过柱色谱分离得纯品，即为β－硝基醇衍生物。
所述的极性溶剂为：乙醇、甲醇或四氢呋喃。
所述的醛为R1的醛,含R1的醛为：脂肪醛、芳香醛或杂环芳香醛。
所述的硝基烷烃衍生物为含R2和R3的硝基烷烃衍生物,含R2和R3的硝基烷烃衍生物为：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯。
所述的醛和手性铜配合物的投料摩尔比是20 : 0.8-1.5，醛和硝基烷烃衍生物的投料摩尔比是1 : 1.5-5，醛在反应体系中的浓度为0.2mol/L ~ 2mol/L。
所述的醛和硝基烷烃衍生物反应温度为室温，反应时间为２-４８小时。
本发明的优点是:利用手性铜配合物作为催化剂,合成光学纯β－硝基醇衍生物,制备方便、价格较低、收率高，可进行大批量合成，适合工业生产应用。对于不对称亨利反应效率高、立体选择性优异、反应溶剂（乙醇）绿色环保，且放大反应效果稳定，适宜大批量工业应用。可作为合成高度光学纯的β－氨基醇以及α－羟基羧酸等产品的优良途径。其结构单元中的R1 ，R3基范围很广，可适用于脂肪链、环烷烃、芳香烃、以及取代杂环。实验也证明不同光学异构体β－硝基醇产品可以通过改变手性催化剂的立体结构，即手性环己二胺原料的立体构型来分别获得。由于各种取代基产品的产率和立体选择性都很好，因此应用广泛，可用于制备多种药物中间体的原材料。
具体实施方式
一种催化合成光学纯β－硝基醇衍生物的方法,包括：将一种手性铜配合物（催化剂）在室温溶解于极性溶剂中，室温搅拌下加入醛和硝基烷烃衍生物，其后室温反应２-４８小时，去除挥发性溶剂，所得混合物通过柱色谱分离得纯品，即为β－硝基醇衍生物。其中：醛和催化剂的投料摩尔比是20 : 0.8-1.5，醛和硝基烷烃衍生物的投料摩尔比是1 : 1.5-3.2。
作为优选：
所述的醛为具有结构式（II）所示结构的化合物，可采用市售产品：
其中，R1代表碳原子数为２～８的链烷基、碳原子数为５～８的环烷基、苯基、取代苯基、杂环基或取代杂环基。
所述的硝基烷烃衍生物为具有结构式（III）所示结构的化合物，可采用市售产品：
其中，R2代表H或甲基。R3代表H或碳原子数为1～6的链烷基，或碳原子数为2～6的带有功能基如羧基、羟基等的烷基。
所述的极性溶剂可为甲醇、乙醇、四氢呋喃等。所述的有机溶剂可以为无水的，也可以含有1-5%的水分，因此可以用工业级纯度，所得产品与高纯溶剂得到的收率及光学纯度差别较小。
本发明所述的醛和硝基烷烃衍生物均可采用市售工业品。但高纯的硝基烷烃衍生物有利于高纯度产品的生产。
本发明所述反应温度优选为0°C- 40°C，优选为0°C- 25°C。因此可在室温进行，也可在零度反应，但反应时间稍长。反应过程无需氮气或湿度保护，简便易行。
本发明所述的催化剂载入量有选为5mol%，降低投料量至1mol%仍可得到高光学纯产品，但收率降低，反应时间延长。所述的醛和手性铜配合物的投料摩尔比优选为20 : 0.8-1.5。
本发明所述的醛和硝基烷烃衍生物可根据化学反应计量比较入或过量加入，为了降低原料消耗、节约成本以及保持较高反应产率和选择性，醛和硝基烷烃衍生物的投料摩尔比优选为1 : 1.5-5，更优选为1 :
2-3。并且醛在反应体系中的浓度优选为0.2mol/L ~ 2mol/L, 更优选为0.5mol/L ~ 1mol/L。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明实施例中的不对称催化亨利反应的通式如下：
。
实施例 1 ： （S）-1-（4-硝基苯基）-2-硝基乙醇的合成
在100 mL的烧瓶中加入手性铜配合物(催化剂）0.49 g（1 mmol）以及溶剂无水乙醇40 mL。然后在搅拌下依次加入4-硝基苯甲醛3.02 g (市售工业品98%，20 mmol)和硝基甲烷3.66 g（市售工业品98%，60 mmol），室温搅拌反应2小时后，减压旋蒸去除溶剂。所得粗品直接用硅胶柱分离（洗脱剂：1：3乙醚/石油醚），产品于真空干燥24小时后得（S）-1-（4-硝基苯基）-2-硝基乙醇(淡黄色固体)4.03 g，产率：95%，纯度
HPLC： 98.5%，光学纯ee：96%。表征数据：核磁共振谱（氢谱）8.27 (d, 2H, J
= 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz),
5.61 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H, J = 14.0,
8.4 Hz), 4.56 (dd, 1H, J = 13.6, 4.0
Hz), 3.14 (d, 1H, J = 4.0 Hz) ppm。元素分析：理论计算值C 45.29, H 3.80, N 13.20%；实际分析值C 45.35,
H 3.82, N 13.13。比旋光[α]D 20
+33.0 (c = 1.7 , CH2Cl2).
实施例 2 ： （S）-1-苯基-2-硝基乙醇的合成
在100 mL的烧瓶中加入手性铜配合物(催化剂）0.49 g（1 mmol）以及溶剂无水乙醇40 mL。然后在搅拌下依次加入苯甲醛2.12g (市售工业品98%，20 mmol)和硝基甲烷3.66 g（市售工业品98%，60 mmol），温搅拌反应24小时后，减压旋蒸去除溶剂。所得粗品直接用硅胶柱分离（洗脱剂：1：3乙醚/石油醚），产品于真空干燥24小时后得（S）-1-苯基-2-硝基乙醇(无色油状物)2.51g，产率：75%，纯度 HPLC： 98%，光学纯ee：90%。表征数据：核磁共振谱（氢谱）7.42-7.40 (bs,
4H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 12.8, 9.2 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 13.6, 2.8Hz), 2.82 (d, 1H, J
= 2.8 Hz) ppm。元素分析：理论计算值C 57.48, H 5.43, N 8.38%；实际分析值C
57.65, H 5.50, N 8.32。比旋光[α]D 20 +34.4 (c = 0.8, CH2Cl2).
实施例 3 ： （S）-1-（4-吡啶基）-2-硝基乙醇的合成
在100 mL的烧瓶中加入手性铜配合物(催化剂）0.49 g（1 mmol）以及溶剂无水乙醇40 mL。然后在搅拌下依次加入4-吡啶醛2.14g (市售工业品98%，20 mmol)和硝基甲烷3.66 g（市售工业品98%，60 mmol），室温搅拌反应2小时后，减压旋蒸去除溶剂。所得粗品直接用硅胶柱分离（洗脱剂：1：3乙醚/石油醚），产品于真空干燥24小时后得（S）-1-（4-吡啶基）-2-硝基乙醇(无色油状物)3.23g，产率：96%，纯度 HPLC： 98.5%，光学纯ee：95%。表征数据：核磁共振谱（氢谱）8.62 (dd, 2H, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.37 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J = 7.6,
4.8 Hz), 4.58 (m, 2H), 3.70 (bs, 1H) ppm. （碳谱）150.7, 147.5, 121.2, 81.0, 69.9 ppm。元素分析：理论计算值C 50.00, H 4.80, N 16.66%；实际分析值C 50.25, H 4.86, N 16.59。比旋光[α]D 20
+31.4(c = 1.2 , CH2Cl2).
实施例 4 ： （S）-1-环己基-2-硝基乙醇的合成
在100 mL的烧瓶中加入手性铜配合物(催化剂）0.49 g（1 mmol）以及溶剂无水乙醇40 mL。然后在搅拌下依次加入环己甲醛2.24 g (市售工业品98%，20 mmol)和硝基甲烷3.66 g（市售工业品98%，60 mmol），室温搅拌反应24小时后，减压旋蒸去除挥发性溶剂。所得粗品直接用硅胶柱分离（洗脱剂：1：3乙醚/石油醚），产品于真空干燥24小时后得无色油状物，即为（S）-1-环己基-2-硝基乙醇。产率：3.18g， 92%，纯度
HPLC：99%，光学纯ee：98%。表征数据：核磁共振谱（氢谱）4.48 (dd, 1H, J
= 13.2, 3.2 Hz), 4.41 (dd, 1H, J =
13.2, 8.8 Hz), 4.10 (m, 1H), 2.44 (d, 1H, J
= 5.2 Hz), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.28-1.10
(m, 5H) ppm。元素分析：理论计算值C 55.47, H 8.73, N 8.09%；实际分析值C 55.52, H 8.79, N 8.02。比旋光[α]D 20 +17.5(c = 1.0 , CH2Cl2).
所述手性铜配合物(催化剂)的通式为:
其中R4代表碳原子数为２～5的链烷基、或苯基、或杂环基以及取代杂环基，R5代表氢原子、碳原子数为３～5的烷基、或其它芳香取代基，所包含的手性环己二胺为反式构型。
下述为手性铜配合物(催化剂)的合成：
在1.5 L的三口烧瓶中加入反式-(R,R)-1,2-环己二胺（光学纯>99%）（俗称二胺）11.4g (工业品，98%， 0.1 mol)以及溶剂二氯甲烷0.8 L。然后将4-吡啶醛10.7g (工业品98%，0.1mol)溶解于0.1 L二氯甲烷后，逐滴加入搅拌的二胺溶液、室温搅拌反应1小时后，将3-特丁基-2-羟基苯甲醛溶解于0.1 L二氯甲烷后，再次逐滴加入搅拌的二胺溶液。反应混合物升温至回流反应1小时后冷却至室温，在室温搅拌反应16小时。于40 oC旋蒸去除溶剂。其后于反应瓶中加入溶剂甲醇0.5 L，慢慢加入硼氢化钠粉末11.4g（工业品，>95%）,增加完成后，加热至回流反应2小时后，冷却至室温。加入4 N 盐酸水溶液至pH值约为2，后加入含量30%的碳酸氢钠水溶液调pH值至10。加入氯仿（3×0.3 L）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将溶液旋蒸至干。产品用硅胶柱分离（洗脱剂：10：1二氯甲烷/甲醇），产品于真空干燥24小时后得白色固体（A）。产率：64.5%，HPLC光学纯ee：99.5%）。表征数据：紫外光谱（乙醇溶液）：258，264，276 nm。核磁共振谱（氢谱）8.51
(d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.76-6.72 (m, 1H),
4.15-4.08 (m, 1H), 3.95 (d, 1H, J =
14.4 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 13.2 Hz),
3.73 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.38-2.33
(m, 2H), 2.21 (br, 2H), 1.75 (br,
2H), 1.40 (s, 9H), 1.30-1.22 (bs, 4H), 1.07-1.01 (bs, 2H) ppm。核磁共振谱（碳谱）：150.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.6, 123.5, 61.9, 60.3,
49.8, 35.1, 32.0, 30.0, 25.3, 24.9 ppm。元素分析：理论计算值C 75.16, H 9.05, N 11.43%；实际分析值C 75.28,
H 9.04, N 11.50%。
将上述白色固体（A）3.67g 置于250 mL 烧瓶中，加入无水乙醇150 mL后，加入乙酸铜1.81g，室温搅拌反应1小时，旋蒸去除溶剂，后真空干燥24小时，得深绿色固体粉末，即为光学纯的手性铜配合物。产率：99.0%，HPLC ee值：99.5%。表征数据：紫外光谱（乙醇溶液）：245，286，435 nm。元素分析：理论计算值C 61.39, H 7.21, N 8.59%；实际分析值C 61.27,
H 7.18, N 8.72%。
Claims (9)
1. 一种光学活性的β－硝基醇衍生物,其特征在于其通式（I）为：
（I）
其中R1代表碳原子数为２～８的链烷基、碳原子数为５～８的环烷基、苯基、取代苯基、杂环基或取代杂环基。
2.R2代表H或甲基。
3.R3代表H或碳原子数为1～6的链烷基，或碳原子数为2～6的带有功能基如羧基、羟基等的烷基。
4.根据权利要求1所述的光学纯β－硝基醇衍生物, 其特征在于制备方法
包括以下步骤：将一种手性铜配合物催化剂在室温溶解于极性溶剂中，搅拌下加入醛和硝基烷烃衍生物，其后室温反应２-４８小时，去除挥发性溶剂，所得混合物通过柱色谱分离得纯品，即为β－硝基醇衍生物。
5.根据权利要求2所述的光学纯β－硝基醇衍生物, 特征在于所述的极性溶剂为：乙醇、甲醇或四氢呋喃。
6.根据权利要求2所述的光学纯β－硝基醇衍生物, 其特征在于：所述的醛为R1的醛,含R1的醛为：脂肪醛、芳香醛或杂环芳香醛。
7.根据权利要求2所述的光学纯β－硝基醇衍生物,
其特征在于：所述的硝基烷烃衍生物为含R2和R3的硝基烷烃衍生物,含R2和R3的硝基烷烃衍生物为：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯。
8.根据权利要求2所述的光学纯β－硝基醇衍生物,
特征在于：所述的醛和手性铜配合物的投料摩尔比是20 : 0.8-1.5，醛和硝基烷烃衍生物的投料摩尔比是1 :
1.5-5，醛在反应体系中的浓度为0.2mol/L ~ 2mol/L。
9.根据权利要求2所述的光学纯β－硝基醇衍生物,
特征在于：所述的醛和硝基烷烃衍生物反应温度为室温，反应时间为２-４８小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150128 |