CN106883173B - 一种合成手性三氟甲硫基环状胺的方法 - Google Patents

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Abstract

一种手性磷酸催化不对称转移氢化合成手性三氟甲硫基环状胺的方法，其用到的催化体系为：手性磷酸催化剂，取代的1,4‑二氢吡啶(HEH酯)氢源。在此体系中，对简单易得的取代的3‑三氟甲硫基喹啉进行转移氢化能得到相应含两个连续手性中心的手性三氟甲硫基环状胺，对映体过量值可达到99％。本发明操作简便，非对映/对映选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

Description

一种合成手性三氟甲硫基环状胺的方法
技术领域
本发明涉及一种通过手性磷酸催化不对称转移氢化来合成含两个连续手性中心的手性三氟甲硫基环状胺的方法。
背景技术
三氟甲硫基基团，以其拥有极高的亲油性被认为是药物合成中十分特别的结构单元(文献1：Hansch,C.；Leo,A.Substituent constants for correlation analysis inchemistry and biology；Wiley:New York,1979,p339.)。将三氟甲硫基基团引入药物分子当中能使药物更高效的进入生物体酯膜从而提升药物的生理活性(文献2：(a)Becker,A.Inventory of industrial Fluoro-Biochemicals；Eyrolles:Paris,1996,p 1041；(b)Landelle,G.；Panossian,A.；Leroux,F.R.Curr.Top.Med.Chem.2014,14,941.)。特别地，在含有三氟甲硫基基团的生物活性化合物中，拥有杂环结构的化合物占有绝大部分(文献3：(a)Muller,K.；Faeh,C.；Diederich,F.Science 2007,317,1881；(b)Soloshonok,V.A.；Liu,H.Chem.Rev.2014,114,2432.)。正因为在药物化学上的大量需求，在有机分子中引入三氟甲硫基的方法学引起了广大科研小组的关注，并取得了一系列成果(文献4：(a)Leroux,F.；Jeschke,P.；Schlosser,M.Chem.Rev.2005,105,827；(b)Xu,X.-H.；Matsuzaki,K.；Shibata,N.Chem.Rev.2015,115,731；(c)Shao,X.-X.；Xu,X.-F.；Lu,L.；Shen,Q,-L.Acc.Chem.Res.2015,48,1227.)。但另一方面，合成含有手性三氟甲硫基基团的芳香化合物或者杂环化合物的方法相对较少，仅沈其龙、Rueping等少数小组有报道(文献5：(a)Bootwicha,T.；Liu,X.；Pluta,R.；Atodiresei,I.；Rueping,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,12856；(b)Wang,X.-Q.；Yang,T.；Cheng,X.-L.；Shen,Q.-L.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,12860；(c)Zhu,X.-L.；Xu,J.-H.；Cheng,D.-J.；Zhao,L.-J.；Liu,X.-Y.；Tan,B.Org.Lett.2014,16,2192.)。迄今为止，由于芳香体系稳定性难以破坏以及立体选择性难以控制，还没有文献报道对含有三氟甲硫基的芳香化合物进行不对称还原来获得手性三氟甲硫基基团。
近些年来，以Hantzsch酯作为氢源的手性磷酸催化的不对称转移氢化成功运用于碳-碳双键，碳-氮双键，碳-氧双键和芳香杂环的反应。鉴于我们小组采用手性磷酸作为催化剂已经成功实现了一系列芳香杂环化合物的不对称转移氢化(文献6：(a)Zhou,Y.-G.Acc.Chem.Res.2007,40,1357；(b)Wang,D.-S.；Chen,Q.-A.；Lu,S.-M.；Zhou,Y.-G.Chem.Rev.2012,112,2557；(c)Chen,Q.-A.；Ye,Z.-S.；Duan,Y.；Zhou,Y.-G.Chem.Soc.Rev.2013,42,497.)，我们设想，使用这种催化体系可以实现3-三氟甲硫基喹啉的不对称转移氢化。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性磷酸催化不对称转移氢化来合成含两个连续手性中心的手性三氟甲硫基环状胺的方法。本发明操作简便，原料易得，立体选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明提供的合成手性三氟甲硫基环状胺的方法的技术方案如下：
3-三氟甲硫基喹啉底物在溶剂中，在催化剂手性磷酸((S)-CPA)存在的条件下，与Hantzsch酯反应；
其反应式如下：
其中：
反应温度：25-50℃；
所用的溶剂为有机溶剂，为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中一种或二种以上混合；
反应时间：36-72小时；
取代基R1为-H、C1-C20的烷基基团、-F、-Cl、-Br、-MeO中的一种或二种以上，取代基的个数为1、2、3或4个；
取代基R2为-H、C1-C20的烷基、萘基、苯基或含有取代基的苯环中的一种或二种以上，上述苯环上取代基为-F、-tBu、-CF3、-Me、-MeO中的一种或多种取代基，苯环上取代基的个数为1、2、3、4或5个；
R3为-Me、-OMe、-OEt、-OiPr、-OtBu、-OBn或-OAllyl中的一种；
Ar为苯基、萘基或含有取代基的苯环，上述苯环上取代基为苯基、-F、-Cl、-CF3、-Me、-iPr、-MeO中的一种或二种以上取代基，苯环上取代基的个数为1、2、3、4或5个；
上述Me为甲基。
其中手性磷酸((S)-CPA)为催化剂，催化剂的使用量和3-三氟甲硫基喹啉底物的物质的量的比为1:10-1:20。
所述Hantzsch酯为反应所需的氢源，反应中使用量和3-三氟甲硫基喹啉底物的物质的量的比为2.0:1-2.4:1。
所述溶剂用量为每0.10毫摩尔3-三氟甲硫基喹啉底物为2到4毫升。
对取代3-三氟甲硫基喹啉底物进行转移氢化得到相应的含手性三氟甲硫基环状胺。
所用氢源Hantzsch酯的R3为OMe，相对底物2.4eq。催化剂手性磷酸(S)-CPA的Ar为2,4,6-三异丙基苯基((S)-TRIP)，相对底物5mol％。溶剂为乙醚，反应温度为50℃，反应时间为36-72小时所述反应产物结果最佳，对映体过量值可达到99％。
上述反应在氮气保护条件下进行，反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂后柱层析分离产物；上述柱层析条件为：石油醚/二氯甲烷(10/1to 1/1)所述反应式具体反应步骤为：氮气保护下，向加有3-三氟甲硫基喹啉(1)、Hantzsch酯(2.0-2.4eq.)和手性磷酸(5mol％)的封管中加入溶剂4.5毫升，之后于50℃下搅拌反应36-72小时，用旋转蒸发仪除去溶剂后柱层析(淋洗剂：石油醚和二氯甲烷的体积比为10:1-1:1)得到纯的产物。
本发明具有以下优点：
1.原料简单易得。
2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。
3.反应的立体选择性好，能高对映选择性地得到单一的非对映异构体。
4.反应条件温和，室温就能实现原料的完全转化。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
氮气保护下，向加有2-苯基-3-三氟甲硫基喹啉底物(1a)(0.1mmol)、Hantzsch酯(相对底物2.4eq.)和手性磷酸((S)-CPA,相对底物5mol％)的Schlenk管或封管中加入无水乙醚3毫升，之后于50℃下搅拌反应36小时，用旋转蒸发仪除去溶剂后柱层析(淋洗剂：石油醚和二氯甲烷的体积比为10:1-1:1)得到纯的产物，反应式如下。
条件优化表格中的产率为分离收率，产物的对映体过量值用手性液相色谱测定，见表1。
表1.2-苯基-3-三氟甲硫基1a的不对称转移氢化
实施例2：手性磷酸催化不对称转移氢化合成手性三氟甲硫基环状胺
氮气保护下，向加有3-三氟甲硫基喹啉底物(1)(0.15mmol)、Hantzsch酯2b(相对底物2.4eq.)和手性磷酸((S)-CPA 3b,相对底物5mol％)的封管中加入无水乙醚4.5毫升，之后于50℃下搅拌反应36-72小时，用旋转蒸发仪除去溶剂后柱层析(淋洗剂：石油醚和二氯甲烷的体积比为10:1-1:1)得到纯的产物，反应式如下：
对3-三氟甲硫基底物1的不对称转移氢化表格中产率为分离收率，产物的对映体过量值用手性液相色谱测定，见表2。
表2.3-三氟甲硫基底物1的不对称转移氢化
a:7.5mol％(S)-3b；b:手性磷酸:(S)-3(Ar＝SiPh3)，溶剂:Benzene；c:dr＝72:28.
本发明使用手性磷酸为催化剂，对3-三氟甲硫基喹啉的不对称转移氢化得到相应的手性三氟甲硫基环状胺，其产率可达98％，对映体过量值可达到99％。本发明操作简便，对映选择性好，产率高，且反应具有原子经济性，对环境友好。

Claims (4)

1.一种合成手性三氟甲硫基环状胺的方法，其特征在于：3-三氟甲硫基喹啉底物在溶剂中，在催化剂手性磷酸((S)-CPA)存在的条件下，与Hantzsch酯反应；
其反应式如下：
其中：
反应温度：25-50℃；
所用的溶剂为有机溶剂，为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中一种或二种以上混合；
反应时间：36-72小时；
取代基R1为-H、C1-C20的烷基基团、-F、-Cl、-Br、-MeO中的一种或二种以上，取代基的个数为1、2、3或4个；
取代基R2为-H、C1-C20的烷基、萘基、苯基或含有取代基的苯环中的一种或二种以上，上述苯环上取代基为-F、-tBu、-CF3、-Me、-MeO中的一种或多种取代基，苯环上取代基的个数为1、2、3、4或5个；
R3为-OMe、-OEt、-OiPr、-OtBu、-OBn或-OAllyl中的一种；
Ar为苯基、萘基或含有取代基的苯环，上述苯环上取代基为苯基、-F、-Cl、-CF3、-Me、-iPr、-MeO中的一种或二种以上取代基，苯环上取代基的个数为1、2、3、4或5个；
上述Me为甲基；
催化剂手性磷酸((S)-CPA)的使用量和3-三氟甲硫基喹啉底物的物质的量的比为1:10-1:20；
所述Hantzsch酯为反应所需的氢源，反应中使用量和3-三氟甲硫基喹啉底物的物质的量的比为2.0:1-2.4:1；
所述溶剂用量为每0.10毫摩尔3-三氟甲硫基喹啉底物为2到4毫升。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：对取代3-三氟甲硫基喹啉底物进行转移氢化得到相应的含手性三氟甲硫基环状胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所用氢源Hantzsch酯的R3为OMe，相对3-三氟甲硫基喹啉底物2.4eq，催化剂手性磷酸(S)-CPA的Ar为2,4,6-三异丙基苯基((S)-TRIP)，相对3-三氟甲硫基喹啉底物5mol％，溶剂为乙醚，反应温度为50℃，反应时间36-72小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应在氮气保护条件下进行，反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂后柱层析分离产物；上述柱层析条件为：石油醚/二氯甲烷体积比10/1到1/1。
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