CN105367441A - 用于合成恩杂鲁胺的新化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的化合物Z-M及其制备方法，其中，R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。通过该系列的新化合物Z-M，一方面可以避免在制备关键中间体2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯时使用碘甲烷这种毒性试剂，另一方面新中间体Z-M和异硫氰酸酯化合物7经Edman降解反应合成恩杂鲁胺的条件优于原文献报道甲酯中间体的反应条件。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地涉及用于合成治疗前列腺癌药物恩杂鲁胺的新化合物及其制备方法。
背景技术
恩杂鲁胺，由梅迪维新前列腺医疗股份有限公司和安斯泰来制药公司联合研发，于2012年8月由美国FDA批准上市，用于治疗经多西他赛治疗无效的转移型去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。恩杂鲁胺的英文名为Enzalutamide，其化学名为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺。
关于恩杂鲁胺的合成，在专利CN103108549和期刊文献J.Med.Chem.2010，53，2779-2796中有公开，这些文献中使用了2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烷基酯等化合物作为合成过程中的关键中间体。以CN103108549为例，以4-溴-2-氟苯甲酸(化合物1)为起始原料，与氯化亚砜，甲胺反应生成4-溴-2-氟苯甲酰胺(化合物2)，然后与氨基异丁酸(化合物3)反应生成2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(化合物4)，化合物4与碘甲烷反应生成关键中间体即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯(化合物5)，再与异硫氰酸酯(化合物7)反应制成恩杂鲁胺，如路线1所示：
分析专利CN103108549的合成路线，合成化合物5的制备方法中用到碘甲烷这种毒性大且价格昂贵的试剂，对实验人员和环境都会造成比较大的危害。此外，专利CN103108549中化合物5和化合物7反应生成恩杂鲁胺，需要在高温下长时间反应，工业化效率低，不利于工业化生产(详见专利CN103108549中实施例5)。
因此，在合成药物恩杂鲁胺过程中，对路线1进行工艺改进和优化，避免使用碘甲烷这类毒性大且价格昂贵的试剂，缩短反应时间，提高生产效率，降低生产成本，对保护环境、便于工厂生产等方面有一定现实意义。
发明内容
本发明提供了用于合成恩杂鲁胺的新化合物，即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯Z-M，
其中R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。
优选地，本发明提供的用于合成恩杂鲁胺的新化合物，即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯Z-M，其中R选自烯丙基、炔丙基、苄基或环氧丙基，化学结构式见以下：
另一方面，本发明提供了上述新化合物即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯(Z-M)的制备方法，包括：将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(化合物4)与相应卤化物RX在碱存在下反应得到，其中：R的选择同化合物通式Z-M中的选择，卤化物RX选自氯化物RCl或溴化物RBr，优选地，卤化物RX选自溴化物RBr。在一种实施方式中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水。优选地，所述碱选自碳酸钠或碳酸钾；更优选碳酸钾。反应式见以下：
进一步地，所述新化合物，2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯(Z-M)的制备方法中，具体反应条件，例如底物投料比例、反应溶剂、反应温度及反应时间可以依据反应类型及反应底物选取。优选反应条件包括：2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(化合物4)与卤化物的投料比例为1:1-1:3之间，优选投料比例为1:1。溶剂可以为烷烃、卤代烷、酮类、醚类、酰胺类溶剂，优选酰胺类溶剂，如DMF。反应温度可以是0℃-100℃，优选25℃-30℃，反应时间2-10小时，优选3小时。
再一方面，本发明提供了新化合物即2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯(Z-M)在合成恩杂鲁胺中的用途；包括将所述2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯(Z-M)与化合物7反应得到恩杂鲁胺。
进一步地，在上述将所述2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯(Z-M)与化合物7反应合成恩杂鲁胺的反应中，具体反应条件，例如底物投料比例、反应溶剂、反应温度及反应时间可以依据反应类型及反应底物选取。优选反应条件包括：2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯(Z-M)与化合物7的投料比例在1:1.5-1:3之间，优选比例为1:2.5。溶剂可以为烷烃、卤代烷、酮类、醚类、酰胺类、亚砜类等溶剂，优选酰胺类及亚砜类溶剂，如DMAC或DMSO。反应温度可以是50℃-150℃，优选75℃-80℃。反应时间2-8小时，优选4小时。
发明优势：发明人经研究发现，当把合成恩杂鲁胺的关键中间体-2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯改为2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯、炔丙酯、苄酯或环氧丙酯等Z-M系列从未被报道过的新化合物后，一方面可以避免在制备关键中间体2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸甲酯时使用碘甲烷这种毒性试剂，另一方面新中间体Z-M和异硫氰酸酯化合物7经Edman降解反应合成恩杂鲁胺的条件优于原文献报道甲酯中间体的反应条件。例如用烯丙酯代替甲酯时，与异硫氰酸酯化合物7完成反应的用时从17.5小时缩短到4小时，减少反应时间13.5小时，原料的转化率由82％提高到90％以上，大幅度提高反应效率，有利于工业化生产。
除非另有说明，本发明说明书中的术语或缩写具有以下含义：DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMAC是指N,N-二甲基乙酰胺，DMSO是指二甲亚砜，TLC是指薄层层析，MS是指质谱分析，1HNMR是指核磁氢谱分析，s是指单峰，d是指双重峰，t是指三重峰，dd是指双重-双重峰和m是指多重峰。
具体实施方式
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。
化合物4的制备参考专利CN103108549或其他相关文献中的合成方法。
实施例1.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1的合成
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(10.0g，39.4mmol)，碳酸钾(10.9g，78.8mmol)，烯丙基溴(4.77g，39.4mmol)，DMF(100ml)加入反应瓶中，氮气保护，加热至30℃，搅拌3小时。搅拌下缓慢加入800ml冰水，析出结晶性固体，室温下继续搅拌2小时，过滤，100ml水漂洗，取出滤饼50℃真空干燥，得9.8g白色结晶性固体Z-M-1，HPLC纯度98.7％收率84.5％。ESI-MS(m/z)：295.14[M+H]+，317.12[M+Na]+，1HNMR(DMSO-d6)δ：1.480(s，6H，2CH3)，2.728-2.740(d，J＝4.8，3H，NCH3)，4.555-4.575(m，2H，CH2)，5.143-5.245(m，2H，CH2)，5.769-5.866(m，1H，CH)，6.121-6.163(dd，J1＝2.0，J2＝12.4，1H，Ar-H)，6.293-6.320(dd，J1＝2.0，J2＝6.4，1H，Ar-H)，6.704(s，1H，CNH)，7.433-7.477(t，J＝8.8，1H，Ar-H)，7.586(s，1H，CONH)。
实施例2.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1的合成
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(1.0g，3.94mmol)，碳酸钾(1.09g，7.88mmol)，烯丙基溴(0.95g，7.88mmol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，氮气保护，加热至30℃，搅拌3小时。搅拌下缓慢加入80ml冰水，析出结晶性固体，室温下继续搅拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼50℃真空干燥，得0.96g白色结晶性固体Z-M-1，收率83.0％。
实施例3.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1的合成
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(1.0g，3.94mmol)，碳酸钾(1.09g，7.88mmol)，烯丙基溴(1.43g，11.82mmol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，氮气保护，加热至30℃，搅拌3小时。搅拌下缓慢加入80ml冰水，析出结晶性固体，室温下继续搅拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼50℃真空干燥，得0.91g淡黄色结晶性固体Z-M-1，收率78.1％。
实施例4.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1的合成
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(1.0g，3.94mmol)，碳酸钾(1.09g，7.88mmol)，烯丙基溴(0.48g，3.94mmol)，二氯甲烷(10ml)加入反应瓶中，氮气保护，加热至30℃，搅拌6小时。搅拌下缓慢加入80ml水，反应物料分层，析出白色固体，室温下继续搅拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼50℃真空干燥，得0.95g白色结晶性固体Z-M-1，收率81.9％。
实施例5.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1的合成
投料同实施例4，反应溶剂改为DMF，反应温度控制为0℃，搅拌10小时。搅拌下缓慢加入80ml水，有白色固体析出，室温下继续搅拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼50℃真空干燥，得0.86g白色结晶性固体Z-M-1，收率74.1％。
实施例6.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1的合成
投料同实施例5，反应温度控制为50℃，搅拌2小时，降温至室温，搅拌下缓慢加入80ml冰水，有固体析出，室温下继续搅拌2小时，过滤，10ml水漂洗，取出滤饼50℃真空干燥，得0.91g黄色结晶性固体Z-M-1，收率78.4％。
实施例7.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1的合成
投料同实施例5，反应温度控制为70℃，搅拌1小时，后处理同实施例6，得0.76g黄色结晶性固体Z-M-1，收率65.5％。
实施例8.由烯丙酯Z-M-1制备恩杂鲁胺
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯Z-M-1(17.1g，58.2mmol)，异硫氰酸酯7(33.2g，145.5mmol)，DMSO(68ml)，混合物加热到80℃，保温搅拌4小时，反应完毕。将反应物冷却至室温，用乙酸异丙酯(250ml)稀释溶液，并加水(340ml)进行洗涤，分液，水相用50ml乙酸异丙酯反萃，合并有机相用饱和盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，50℃真空蒸干有机相，加入115ml异丙醇，加热溶清，缓慢降温析晶，至室温后保温4小时，过滤，少量异丙醇漂洗，得24.5g类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率90.9％，HPLC纯度98.7％。
实施例9.由烯丙酯Z-M-1制备恩杂鲁胺
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯(1.7g，5.78mmol)，异硫氰酸酯(2.0g，8.76mmol)，DMSO(7ml)，混合物加热到80℃，保温搅拌8小时，反应完毕。后处理同实施例8，得2.1g类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率78.3％。
实施例10.由烯丙酯Z-M-1制备恩杂鲁胺
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯(1.7g，5.78mmol)，异硫氰酸酯(3.9g，17.09mmol)，DMSO(7ml)，混合物加热到80℃，保温搅拌2小时，反应完毕。后处理同实施例8，得2.3g类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率85.8％。
实施例11.由烯丙酯Z-M-1制备恩杂鲁胺
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸烯丙酯(1.7g，5.78mmol)，异硫氰酸酯(3.3g，14.46mmol)，DMAC(7ml)，混合物加热到80℃，保温搅拌4小时，反应完毕。后处理同实施例8，得2.4g类淡黄色结晶性固体恩杂鲁胺，收率89.5％。
实施例12.由烯丙酯Z-M-1制备恩杂鲁胺
投料同实施例11，溶剂为DMSO(7ml)，反应温度提高至110℃，保温搅拌3小时。后处理同实施例8，得2.1g类黄色结晶性固体恩杂鲁胺，收率78％。
实施例13.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸炔丙酯Z-M-2的合成
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(5.0g，19.7mmol)，碳酸钾(5.4g，39.4mmol)，溴丙炔(2.4g，20.2mmol)，DMF(50ml)混合物加热至50℃。搅拌10小时。后处理同实施例13。经柱层析纯化得到泡沫状固体Z-M-2(4.7g，收率81％)。ESI-MS(m/z)：295[M+H]+，1HNMR(DMSO-d6)δ：1.537(s，6H，2CH3)，2.785(s，3H，NCH3)，3.321-3.355(t，J＝6.8，1H，CH)，4.813-4.838(m，2H，CH2)，6.134-6.173(m，1H，Ar-H)，6.274-6.301(m，1H，Ar-H)，6.719(s，1H，C2NH)，7.415-7.451(t，J＝7.2，1H，Ar-H)，7.571(s，1H，CONH)。
实施例14.由炔丙酯Z-M-2制备恩杂鲁胺
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸炔丙酯Z-M-2(3.0g，10.2mmol)，异硫氰酸酯(5.8g，25.4mmol)，DMSO30ml，混合物加热到84℃，搅拌4小时，反应完毕。后处理同实施例8得白色固体(3.9g，收率82％)。
实施例15.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸苄酯Z-M-3的合成
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(5.0g，19.7mmol)，碳酸钾(5.4g，39.4mmol)，溴化苄(3.37g，19.7mmol)，DMF(50ml)混合物加热至50℃。搅拌10小时。后处理同实施例13。经柱层析纯化得到泡沫状固体Z-M-3(5.8g，收率85％)。ESI-MS(m/z)：345.17[M+H]+，1HNMR(DMSO-d6)δ：1.557(s，6H，2CH3)，2.745(s，3H，NCH3)，5.413-5.448(m，2H，CH2)，6.237-6.273(m，1H，Ar-H)，6.324-6.355(m，1H，Ar-H)，7.010(s，1H，C2NH)，7.367-7.389(m，5H，Ar-H)，7.713(s，1H，CONH)
实施例16.由苄酯Z-M-3制备恩杂鲁胺
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸苄酯Z-M-3(3.5g，10.2mmol)，异硫氰酸酯(5.8g，25.4mmol)，DMSO(30ml)，混合物加热到84℃，搅拌4小时，反应完毕。将反应物冷却至室温，后处理同实施例8得白色固体4.1g，收率86％。
实施例17.2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸环氧丙酯Z-M-4的合成
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(5.0g，19.7mmol)，碳酸钾(5.4g，39.4mmol)，环氧溴丙烷(2.7g，19.7mmol)，DMF(50ml)混合物加热至50℃。搅拌8小时。加入150ml二氯甲烷，100ml水洗涤分液。水相用50ml二氯甲烷反萃，合并并蒸干有机相，柱层析纯化得到泡沫状固体Z-M-4(5.4g，收率88.5％)。ESI-MS(m/z)：311[M+H]+，1HNMR(DMSO-d6)δ：1.515(s，6H，2CH3)，2.356-2.437(m，2H，CH2)，2.751(s，3H，NCH3)，3.232(m，1H，CH)，4.034-4.057(m，2H，CH2)，6.135-6.156(m，1H，Ar-H)，6.2843-6.379(m，1H，Ar-H)，6.817(s，1H，C2NH)，7.423-7.465(t，J＝8.4，1H，Ar-H)，7.573(s，1H，CONH)。
实施例18.由环氧丙酯Z-M-4制备恩杂鲁胺
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸环氧丙酯Z-M-4(3g，9.68mmol)，异硫氰酸酯7(4.34g，19.0mmol)，DMSO(30ml)，混合物加热到84℃，搅拌4小时，反应完毕。后处理同实施例8，得4.1g类白色结晶性固体恩杂鲁胺，收率85％。
Claims (9)
1.用于合成恩杂鲁胺的化合物，2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸酯Z-M，
其中，R选自烯丙基、炔丙基、苄基、环氧丙基或其他含α,β不饱和键的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物Z-M，其中，R选自烯丙基、炔丙基、苄基或环氧丙基，其化学结构式见以下：
3.根据权利要求1或2所述的化合物Z-M的制备方法，包括：将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸4与相应卤化物RX在碱存在下反应得到，反应式见以下：
其中：卤化物RX选自氯化物RCl或溴化物RBr，优选溴化物RBr。
4.根据权利要求3所述的化合物Z-M的制备方法，其中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氨水；优选碳酸钠或碳酸钾；更优选碳酸钾。
5.根据权利要求3所述的化合物Z-M的制备方法，其中，所述2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸4与所述卤化物的投料比例为1:1-1:3之间，优选投料比例为1:1。
6.根据权利要求3所述的化合物Z-M的制备方法，其中，反应溶剂选自烷烃、卤代烷、酮类、醚类、酰胺类溶剂，优选酰胺类溶剂。
7.根据权利要求1或2所述的化合物Z-M在合成恩杂鲁胺中的用途，包括将所述化合物Z-M与化合物7反应得到恩杂鲁胺，反应式见以下：
8.根据权利要求7的所述化合物Z-M在合成恩杂鲁胺中的用途；其中，化合物Z-M与化合物7的投料比例为1:1.5-1:3。
9.根据权利要求7的所述化合物Z-M在合成恩杂鲁胺中的用途；其中，溶剂可以为烷烃、卤代烷、酮类、醚类、酰胺类、亚砜类等溶剂；优选酰胺类及亚砜类等溶剂。
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