CN103980141A - 恩泽特鲁的合成方法 - Google Patents
恩泽特鲁的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103980141A CN103980141A CN201410173123.5A CN201410173123A CN103980141A CN 103980141 A CN103980141 A CN 103980141A CN 201410173123 A CN201410173123 A CN 201410173123A CN 103980141 A CN103980141 A CN 103980141A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- methylcarbamoyl
- phenyl amino
- methylpropionic acid
- bounties
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明公开了一种恩泽特鲁的合成方法,包括2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸的酯化:以2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸为原料,以三乙胺为缚酸剂,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,甲醇或乙醇为反应物和溶剂直接室温反应4~6小时;反应完成后蒸除甲醇或乙醇,加入水,搅拌,过滤得滤饼,水洗涤后真空干燥得2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯。本发明具有以下优点:原料易得;反应条件温和;操作及后处理简单;缩合剂和催化剂都安全无毒;产物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成抗前列腺癌新药——恩泽特鲁的新方法,属于药物合成领域。
背景技术
恩泽鲁特是一种用于治疗既往接受过多西他赛化学治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌患者的新药,其商品名为Xtandi。Xtandi由美国Medivation公司与Astellas公司共同开发,2012年8月31日被美国FDA批准上市,并于2013年6月21日被欧洲药品管理局批准上市。恩泽鲁特是一种雄激素受体拮抗剂,它能竞争性地抑制雄激素与雄激素受体的结合、抑制雄激素受体向细胞核转移以及雄激素受体与DNA的相互作用从而发挥抗前列腺癌疗效。目前恩泽鲁特主要合成工艺见Medivation公司公布的一篇欧洲专利(Thompson A.,Lamberson C.,Greenfield S.et al.,(Medivation Prostate Therapeutics,Inc.),WO2011/106570A1,2011.),具体合成路线如图1所示,其中由中间体3合成中间体4具体工艺过程如下:将中间体3溶于DMF,加入碳酸钾、碘甲烷升温至40℃反应1小时。向反应液中加入冰醋酸,升温至60℃搅拌30分钟。60℃下将20mL蒸馏水缓慢滴加至反应体系,反应液冷却至室温,过滤得滤饼,少量水洗干燥得中间体4。该工艺过程存在如下问题:使用了碘甲烷作为甲基化试剂。碘甲烷属于剧毒化学品,购买手续繁琐,储存成本高。碘甲烷用于甲基化反应生成碘离去基团可能会造成副反应。其作为甲基化试剂属于剧毒化学品,有潜在致癌性,对中枢神经和周围神经有损害作用,对皮肤粘膜有刺激作用。其沸点为40℃左右,室温下挥发性强,对生产工人很不利。除此之外,该物质对环境可能有危害,可能对大气造成污染。该反应使用了高沸点的DMF作溶剂,不利于后处理。该反应需要加热,剩余的碘甲烷需要使用冰醋酸进行灭活处理,导致工艺繁琐,不利于工业化生产。因此寻找一种原料易得、无毒性、利于工人健康、操作简单、环境友好的合成工艺具有很重要的工业价值。
由中间体4和中间体6合成得到恩泽鲁特反应机理类似于Edman降解(埃德曼降解)反应。Edman降解是肽链或蛋白质中N-端氨基酸序列分析方法之一。首先苯基异硫氰酸酯与待分析肽链在碱性条件下发生亲核加成,产物中间体加热酸处理关环,切断肽链N-端,得到噻唑啉酮苯胺衍生物。该衍生物不稳定,在加热条件下会生成一个稳定的苯基乙内酰硫脲衍生物(合成路线如图2所示)。在该步反应中,与Edman降解不同的是,将肽链换成了2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(4),该步反应实际收率70%。据该机理分析,酯键与酰胺键相比应该更容易进行反应。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了一种合成恩泽特鲁的新方法。
本发明是通过以下技术方案实现的:
恩泽特鲁的合成方法,包括2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(化合物3)的酯化(合成路线参考图1,恩泽特鲁合成过程中涉及的其它中间体、反应条件等,均与背景技术中提到的WO2011/106570A1中相同,属于现有技术,不再赘述),其具体如下:
以中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(化合物3)为原料,以三乙胺为缚酸剂,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂,1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂,甲醇或乙醇为反应物和溶剂直接室温反应4~6小时;反应完成后蒸除甲醇或乙醇,加入适量水,搅拌25~35分钟,过滤得滤饼,水洗涤后真空干燥得中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)。
进一步地,所述2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(化合物3)、三乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑四者的用量配比关系为1:(1.5~3):(1.5~2):(1~1.5),优选1:3:2:1;甲醇/乙醇的用量为:每1mmol2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(化合物3)加入2~3ml的甲醇/乙醇。
进一步地,得到中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)后,再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(化合物6)反应生成恩泽特鲁,其具体反应条件为:使用DMSO和乙酸乙酯做溶剂,80~85℃反应18小时,再加入甲醇回流1小时,反应液蒸除甲醇,加入水,乙酸乙酯萃取得有机相,有机相减压蒸除有机溶剂,乙酸乙酯-异丙醇(二者体积比为1:9)重结晶,少量异丙醇冲洗固体,干燥后得白色产物,即为恩泽鲁特。
进一步地,所述中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)、2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(化合物6)二者的摩尔比为1:2。甲醇的加入量为每1mmol2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)加入0.8~3ml的甲醇。
本发明的恩泽特鲁的合成方法,与现有技术相比,改进之处在于2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(化合物3)的酯化,当采用甲醇为反应物和溶剂时,反应后,得到中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物4),反应收率可达93%,反应收率高,还具有以下优点:①原料易得;②反应条件温和(室温即可反应,无需加热);③操作及后处理简单(减压蒸除溶剂水洗即可得到产物);④缩合剂反应后变为水溶性脲,缩合剂和催化剂都安全无毒,水洗即可除去,对工人健康和环保有利。当采用乙醇为反应物和溶剂时,反应后,得到中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7),然后以2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)代替中间体化合物4与中间体化合物6反应生成恩泽特鲁(该步的反应条件与现有技术中化合物4与化合物6反应的相同,合成路线如图3所示,具体条件可以为:使用DMSO和乙酸乙酯做溶剂,80~85℃反应,再加入甲醇回流,反应液蒸除甲醇,加入水,乙酸乙酯萃取得有机相,有机相减压蒸除有机溶剂,乙酸乙酯-异丙醇重结晶,少量异丙醇冲洗固体,干燥后得白色产物恩泽鲁特),具有以下优点:①原料易得;②反应条件温和(室温即可反应,无需加热);③操作及后处理简单(减压蒸除溶剂水洗即可得到产物);④缩合剂反应后变为水溶性脲,缩合剂和催化剂都安全无毒,水洗即可除去,对工人健康和环保有利;⑤恩泽特鲁收率高,可达79%,与现有技术中采用化合物4与化合物6反应生成恩泽特鲁的收率相比,提高了9%。
本发明对恩泽特鲁的合成工艺进行了优化,具有反应条件温和、安全无毒性、操作及后处理简单、产物收率高等优点。
附图说明
图1:恩泽特鲁合成路线示意图。
图2:Edman降解机理示意图。
图3:中间体化合物7与中间体化合物6反应生成恩泽特鲁的示意图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明,以利更深入理解本发明及其优点和效果,但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例中未详细描述的方法、试剂等,均为所属领域常规方法、试剂。
实施例12-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)的制备
取中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(化合物3,4mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt,0.56g,4mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,1.52g,8mmol),三乙胺(4mL,12mmol)于100mL圆底烧瓶,加入10mL甲醇室温下反应4小时。蒸除甲醇,加入50mL水搅拌30分钟,过滤,少量水洗滤饼。真空干燥过夜得灰白色固体产物1g,收率93%。
2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(4):灰白色固体,mp:179~181℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.64(s,1H),7.45(t,J=8.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.27(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H),6.12(dd,J=14.6Hz,2.2Hz,1H),3.62(s,3H),2.72(d,J=4.5Hz,3H),1.47(s,6H)。MS(calcd/found)[M+H]+:269.28/269.5。
实施例22-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)的制备
取中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸(化合物3,2mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt,0.3g,2mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.8g,4mmol)于50mL圆底烧瓶,加入20mL二氯甲烷使溶解。加入三乙胺(2mL,6mmol),5mL乙醇,室温下反应6小时。减压蒸除有机溶剂,加入50mL水搅拌30分钟,过滤,水洗得滤饼。滤饼真空干燥过夜得浅褐色固体产物0.45g,收率80%。
2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(7):浅褐色固体,收率80%,mp:145~148℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.62(s,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.29(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),6.13(dd,J=14.6Hz,2.0Hz,1H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),2.72(d,J=4.5Hz,3H),1.46(s,6H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。MS(calcd/found)[M+H]+:282.31/283.4。
实施例32-氟-4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫羰基咪唑烷基]苯甲酰甲胺(enzalutamide)的制备
(1)现有技术中的方法(WO2011/106570A1):
取中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物4,3.7mmol),中间体2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(化合物6,7.4mmol)于25mL二颈瓶,加入1mL DMSO,3mL乙酸乙酯,搅拌使溶解,85℃下反应18小时。冷却体系温度至70℃,加入1mL甲醇,70℃继续反应1小时,停止反应,反应液冷却至室温,减压蒸除甲醇。15mL乙酸乙酯稀释反应液,蒸馏水萃取(15mL×3),有机相40℃减压蒸除有机溶剂,乙酸乙酯-异丙醇重结晶,少量异丙醇洗涤固体,真空干燥过夜,得白色固体产物1.2g,收率70%。
(2)本发明的方法:
取中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7,1.2mmol),中间体2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(化合物6,2.4mmol)于25mL二颈瓶,加入0.5mLDMSO,2mL乙酸乙酯,搅拌使溶解,85℃下反应18小时。冷却体系温度至70℃,加入1mL甲醇,70℃继续反应1小时,停止反应,反应液冷却至室温,减压蒸除甲醇。10mL乙酸乙酯稀释反应液,蒸馏水萃取(15mL×3),有机相40℃减压蒸除有机溶剂,乙酸乙酯-异丙醇重结晶,少量异丙醇洗涤固体,真空干燥过夜,得白色固体产物0.45g,收率79%。
2-氟-4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫羰基咪唑烷基]苯甲酰甲胺(enzalutamide):白色固体,mp:195~196℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(d,J=3.6Hz,1H),8.40(d,J=8.2Hz,1H),8.31(d,J=1.4Hz,1H),8.11(dd,J=8.2Hz,1.4Hz,1H),7.82(t,J=8.2Hz,1H),7.45(dd,J=10.7Hz,1.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.2Hz,1.6Hz,1H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),1.57(s,6H)。HRMS(ESI)m/zforC22H19N4O[M+H]+:calculated465.1003found465.0998。HPLC purity=99.739%。
Claims (5)
1.一种恩泽特鲁的合成方法,包括2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸的酯化,其特征在于:具体如下:
以2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸为原料,以三乙胺为缚酸剂,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,甲醇或乙醇为反应物和溶剂直接室温反应4~6小时;反应完成后蒸除甲醇或乙醇,加入水,搅拌,过滤得滤饼,水洗涤后真空干燥得2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的恩泽特鲁的合成方法,其特征在于:所述2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸、三乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑四者的用量配比关系为1:(1.5~3):(1.5~2):(1~1.5);甲醇/乙醇的用量为:每1mmol2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸加入2~3ml的甲醇/乙醇。
3.根据权利要求1所述的恩泽特鲁的合成方法,其特征在于:还包括以下步骤:得到2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯后,再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈反应生成恩泽特鲁。
4.根据权利要求3所述的恩泽特鲁的合成方法,其特征在于:反应条件为:使用DMSO和乙酸乙酯做溶剂,80~85℃反应18小时,再加入甲醇回流1小时,反应液蒸除甲醇,加入水,乙酸乙酯萃取得有机相,有机相减压蒸除有机溶剂,乙酸乙酯-异丙醇(二者体积比为1:9)重结晶,异丙醇冲洗固体,干燥后即得恩泽鲁特。
5.根据权利要求4所述的恩泽特鲁的合成方法,其特征在于:所述中间体2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯、以及2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈,二者的摩尔比为1:2;甲醇的加入量为每1mmol2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯加入0.8~3ml的甲醇。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410173123.5A CN103980141A (zh) | 2014-04-25 | 2014-04-25 | 恩泽特鲁的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410173123.5A CN103980141A (zh) | 2014-04-25 | 2014-04-25 | 恩泽特鲁的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103980141A true CN103980141A (zh) | 2014-08-13 |
Family
ID=51272342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410173123.5A Pending CN103980141A (zh) | 2014-04-25 | 2014-04-25 | 恩泽特鲁的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103980141A (zh) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104356068A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-02-18 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 恩杂鲁胺新晶型及其制备方法 |
WO2015063720A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of enzalutamide |
CN104710367A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-06-17 | 中国药科大学 | 一种恩扎鲁胺的合成方法 |
CN105367441A (zh) * | 2014-08-18 | 2016-03-02 | 上海医药工业研究院 | 用于合成恩杂鲁胺的新化合物 |
CN105461634A (zh) * | 2014-08-19 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 恩杂鲁胺的制备方法 |
CN106146403A (zh) * | 2015-04-02 | 2016-11-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种恩杂鲁胺的纯化方法 |
JP2018516949A (ja) * | 2015-06-10 | 2018-06-28 | サイノファーム タイワン,リミティド | エンザルタミドを調製するための新規な方法 |
CN111320552A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-06-23 | 江西青峰药业有限公司 | 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 |
CN115703745A (zh) * | 2021-08-10 | 2023-02-17 | 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 | 一种恩杂鲁胺的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102603749A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-07-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西他列汀中间体的合成方法 |
CN103108549A (zh) * | 2010-02-24 | 2013-05-15 | 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 | 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法 |
-
2014
- 2014-04-25 CN CN201410173123.5A patent/CN103980141A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103108549A (zh) * | 2010-02-24 | 2013-05-15 | 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 | 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法 |
CN102603749A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-07-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西他列汀中间体的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
PETER BACH等: "Synthesis, structureeproperty relationships and pharmacokinetic evaluation of ethyl 6-aminonicotinate sulfonylureas as antagonists of the P2Y12 receptor", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 65, 15 May 2013 (2013-05-15), pages 360 - 375 * |
叶彩萍等: "(S/R)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基乙酰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯的合成及抗肿瘤活性", 《化学工程师》, vol. 2011, no. 11, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 1 - 3 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015063720A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of enzalutamide |
CN105367441A (zh) * | 2014-08-18 | 2016-03-02 | 上海医药工业研究院 | 用于合成恩杂鲁胺的新化合物 |
CN105367441B (zh) * | 2014-08-18 | 2018-11-06 | 上海医药工业研究院 | 用于合成恩杂鲁胺的新化合物 |
CN105461634A (zh) * | 2014-08-19 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 恩杂鲁胺的制备方法 |
CN104356068A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-02-18 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 恩杂鲁胺新晶型及其制备方法 |
CN104710367A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-06-17 | 中国药科大学 | 一种恩扎鲁胺的合成方法 |
CN106146403A (zh) * | 2015-04-02 | 2016-11-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种恩杂鲁胺的纯化方法 |
CN106146403B (zh) * | 2015-04-02 | 2018-11-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种恩杂鲁胺的纯化方法 |
JP2018516949A (ja) * | 2015-06-10 | 2018-06-28 | サイノファーム タイワン,リミティド | エンザルタミドを調製するための新規な方法 |
CN111320552A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-06-23 | 江西青峰药业有限公司 | 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 |
CN111320552B (zh) * | 2020-02-28 | 2023-10-27 | 江西科睿药业有限公司 | 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 |
CN115703745A (zh) * | 2021-08-10 | 2023-02-17 | 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 | 一种恩杂鲁胺的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103980141A (zh) | 恩泽特鲁的合成方法 | |
CN109438264B (zh) | 一种多取代茚胺衍生物及其制备方法 | |
Gvozdev et al. | Selective one-pot synthesis of 11-arylmethylidene-11H-isoindolo-[2, 1-a] benzimidazoles and 6-arylbenzimidazo [2, 1-a] isoquinolines from o-alkynylbenzaldehydes and o-diaminobenzenes | |
NL7906529A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van esters van cyclopropaancarbonzuurderivaten. | |
Cole et al. | Reagent-free continuous thermal tert-butyl ester deprotection | |
CN103204801A (zh) | N-Boc-3-哌啶酮的合成方法 | |
CN105566237A (zh) | 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法 | |
CN101817773A (zh) | 手性α-非天然氨基酸的制备方法 | |
Gadkari et al. | An efficient one-pot, multicomponent synthesis of 1, 3-thiazolidin-4-ones using L-proline as catalyst in water | |
Mishra et al. | Synthesis of highly functionalized pyrazoles using AlCl 3 as catalyst | |
Huang et al. | Preparation of a resin-bound cyclic malonic ester and a facile solid-phase synthesis of 4 (1H) quinolones | |
CN101973993A (zh) | 一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法 | |
JP2018520134A (ja) | オルチプラズを調製する方法 | |
CN105541835A (zh) | 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 | |
CN113402466B (zh) | 一种阿帕鲁胺中间体及制备阿帕鲁胺的方法 | |
Funel et al. | Diastereospecific enolate addition and atom-efficient benzimidazole synthesis for the production of L/T calcium channel blocker ACT-280778 | |
Das et al. | Towards a stereoselective synthesis of α, α-disubstituted proline analogues | |
Lin et al. | Hypervalent Iodine (III) Sulfonate Mediated Synthesis of Quinoxalines in Liquid PEG‐400 | |
Abu-Elfotoh | NH insertion reactions catalyzed by reusable water-soluble ruthenium (II)-hm-phenyloxazoline complex | |
CN104803864A (zh) | β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法和应用 | |
CN104774161B (zh) | 多肽、蛋白质peg修饰剂合成方法 | |
CN109678738B (zh) | 一种合成(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 | |
CN104387329A (zh) | 一种中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)乙酸甲酯的合成方法 | |
Ikai et al. | Synthesis of polysaccharide derivatives bearing bromobenzoate pendants for use as chiral auxiliaries | |
CN104945376A (zh) | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140813 |