CN103204801A - N-Boc-3-哌啶酮的合成方法 - Google Patents

N-Boc-3-哌啶酮的合成方法 Download PDF

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王思峰
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Abstract

本发明公开一种N-Boc-3-哌啶酮的合成方法。该方法包括：3-羟基吡啶与溴化苄在有机溶剂中反应，得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐；N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐再用硼氢化钠还原，得到N-苄基-3-羟基哌啶；在氢气保护和钯碳催化剂催化下，N-苄基-3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应得到N-Boc-3-羟基哌啶；N-Boc-3-羟基哌啶在有机碱作用下，与二甲基亚砜和草酰氯混合氧化剂反应得到N-Boc-3-哌啶酮。与现有的合成方法相比，本发明的合成路线更短，反应物更容易进行分离提纯，降低了生产成本和能耗，减轻了污染，N-Boc-3-哌啶酮的总产率可达到42%以上，纯度大于98%。

Description

N-Boc-3-哌啶酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种N-Boc-3-哌啶酮的新合成方法。
背景技术
N-Boc-3-哌啶酮是一种非常重要的医药、农药及其他化学添加剂的中间体。目前国内合成N-Boc-3-哌啶酮的工艺是以γ-丁内酯为原料，经苄胺胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、水解脱羧六步反应生成1-苄基-3-派啶酮盐酸盐，然后再脱苄基上Boc得到N-Boc-3-哌啶酮，由于上述工艺步骤较长，原料成本高，能耗高，而产率又低下，合成的N-Boc-3-哌啶酮的纯度也较低，污染较严重，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术中N-Boc-3-哌啶酮合成路线过长的问题，本发明提供一种新的合成N-Boc-3-哌啶酮的方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
N-Boc-3-哌啶酮的合成方法，包括如下步骤：
（1）3-羟基吡啶与溴化苄在有机溶剂中反应，得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐；
（2）步骤（1）得到的N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐在有机溶剂中用硼氢化钠还原，得到N-苄基-3-羟基哌啶；
（3）在氢气保护和钯碳催化剂催化下，N-苄基-3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应得到N-Boc-3-羟基哌啶；
（4）N-Boc-3-羟基哌啶在有机碱作用下，与氧化剂反应得到N-Boc-3-哌啶酮，所述氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯的混合物。
进一步，所述3-羟基吡啶与溴化苄的摩尔比为1：（0.5～2），优选的摩尔比为1：（1～1.1）。
进一步，所述N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐与硼氢化钠的摩尔比为1：（2～4），优选的摩尔比为1：（2～2.5）。
进一步，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
进一步，所述N-苄基-3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：（1～2），优选的摩尔比为1：（1～1.1）。
进一步，所述钯碳催化剂的用量为N-苄基-3-羟基哌啶质量的1～10%，优选为4～6%。
进一步，所述有机碱为三乙胺。
进一步，所述三乙胺与N-Boc-3-羟基哌啶的摩尔比为（3～10）：1，优选（4～6）：1。
进一步，所述氧化剂中二甲基亚砜和草酰氯的摩尔比优选（1.5～2.5）：1。
从各步骤的反应液中分离出反应产物的方法分别如下：
步骤（1）反应完后，反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐。
步骤（2）的加氢还原反应完成后，向反应液中加水，淬灭反应，旋转蒸发除掉有机溶剂，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，得到N-苄基-3-羟基哌啶。
步骤（3）反应完后，过滤除去钯碳催化剂，滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，再依次用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，收集洗涤液，洗涤液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，蒸干，得到N-Boc-3-羟基哌啶。
步骤（4）反应完后，反应液用水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后加入石油醚中在0-5℃下结晶，过滤，用正庚烷洗涤，得N-Boc-3-哌啶酮。
在本发明中，Boc表示叔丁氧羰基。
与现有的N-Boc-3-哌啶酮合成方法相比，本发明的合成路线更短，反应物更容易进行分离提纯，降低了生产成本和能耗，减轻了污染，N-Boc-3-哌啶酮的总产率可达到42%以上，纯度大于98%。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
第一步：
Figure BDA00003045376100031
将95克3-羟基吡啶（1.0mol）溶解在500毫升乙醇中，将反应液降温到5℃以下，滴加180克溴化苄(1.05mol)，半小时滴完，然后恢复至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，直接过滤，滤饼用50毫升乙醇洗三次后，烘干得N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐（240克，0.90mol），收率90%。
第二步：
Figure BDA00003045376100032
将266克N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐（1.0mol）溶解在1500毫升乙醇中，冰盐浴降温到0℃左右，缓慢加入80克硼氢化钠（2.11mol），在加入时始终保持温度在0℃，加入完毕后反应液恢复至室温，反应过夜。TLC监测反应完全，加100毫升水淬灭反应，旋转蒸发除去乙醇，再用500毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥3小时，浓缩溶剂至干，得N-苄基-3-羟基哌啶（152克，0.795mol），收率80%。
第三步：
Figure BDA00003045376100033
将191克N-苄基-3-羟基哌啶（1.0mol）溶解在1000毫升的甲醇中，加入10克钯碳催化剂，再加入230克二碳酸二叔丁酯（1.05mol），先通氮气置换三次，再通入氢气，反应5小时，TLC检测反应完全，过滤掉钯碳催化剂，滤饼用100毫升甲醇洗涤两次，滤液50℃以下减压浓缩至干，残留物用1200毫升的乙酸乙酯溶解，再依次用200毫升0.5mol/L盐酸水溶液、200毫升饱和碳酸氢钠溶液、200毫升7%食盐水和200毫升饱和食盐水洗涤，收集洗液，洗液用200毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥3小时，旋转蒸发至干得N-Boc-3-羟基哌啶（158克，0.785mol），收率79%。
第四步：
Figure BDA00003045376100041
在5L三口瓶中加入380克草酰氯(2.99mol)，用1500毫升二氯甲烷溶解，冷却至-30℃，滴加480克二甲基亚砜（6.14mol），得到混合氧化剂。
将500克N-Boc-3-羟基哌啶(2.49mol)溶解在2500毫升二氯甲烷中，缓慢滴加到上述混合氧化剂溶液中，滴加时温度始终保持在-30℃，滴加完毕后搅拌0.5小时，再将含有1325克三乙胺(13.10mol)的二氯甲烷溶液滴加到反应液中，滴加时温度保持-30℃，滴加完毕搅拌0.5小时，反应液温度恢复至室温，放置10-15小时，TLC检测反应完全，反应液1000毫升水洗三次，有机相用500克无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚中在0-5℃下搅拌结晶，过滤，用冷的正庚烷洗涤两次，得N-Boc-3-哌啶酮（370克，1.86mol，纯度≥98%），收率75%。

Claims (8)

1.N-Boc-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
（1）3-羟基吡啶与溴化苄在有机溶剂中反应，得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐；
（2）步骤（1）得到的N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐在有机溶剂中用硼氢化钠还原，得到N-苄基-3-羟基哌啶；
（3）在氢气保护和钯碳催化剂催化下，N-苄基-3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应得到N-Boc-3-羟基哌啶；
（4）N-Boc-3-羟基哌啶在有机碱作用下，与氧化剂反应得到N-Boc-3-哌啶酮，所述氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述3-羟基吡啶与溴化苄的摩尔比为1：（0.5～2）。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述N-苄基-3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：（1～2）。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述钯碳催化剂的用量为N-苄基-3-羟基哌啶质量的1～10%。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述三乙胺与N-Boc-3-羟基哌啶的摩尔比为（3～10）：1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯的摩尔比为（1.5～2.5）：1的混合物。
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