CN103319487A - 西格列汀的制备方法及其中间体 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备治疗2型糖尿病的药物西格列汀的方法及其中间体。本发明的一个方面提供了如下式II所示的化合物。本发明的另一方面提供了式II所示的化合物在制备西格列汀的方法中的用途，式II所示的化合物进行催化氢化反应得到西格列汀。本发明提供的方法能够简便地制得治疗2型糖尿病的药物西格列汀，该方法成本低廉，易于工业化。

Description

西格列汀的制备方法及其中间体

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备治疗2型糖尿病的药物西格列汀的方法及其中间体。

背景技术

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂类药物通过抑制DPP-IV，减少胰高血糖素样肽-I(GLP-1)的降解，增加GLP-1的血浆浓度，从而改善餐后血糖控制，服用DPP-IV抑制剂类药物是治疗2型糖尿病的一种新途径。

西格列汀(Sitagliptin)是美国Merck公司研发的DPP-IV抑制剂，2006年10月，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。西格列汀的结构式如下式V所示：

该化合物的化学名称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺((2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine)，其分子式为：C₁₆H₁₅F₆N₅O，分子量为407.32，CAS登录号为486460-32-6。

西格列汀磷酸盐(Januvia)是可口服的选择性DPP-IV抑制剂，是在对一系列β-氨基酸来源的DPP-IV抑制剂进行优化后获得的，每日口服一次即可持续降低DPP-IV活性，并且用药不增加患者体重。2007年4月，美国FDA批准了Sitagliptin和二甲双胍组合物(商品名Janumet)在美国销售。2009年11月，中国国家食品药品监督管理局已正式批准捷诺维(西格列汀)在中国上市，该药是国内市场上第一个用于治疗2型糖尿病的DPP-IV抑制剂类药物。

WO2003004498为公开西格列汀基本化合物的专利申请，其同族专利申请CN02813558.X(相应公开号CN1524082A)已经获得授权。随后，WO2004085378(同族专利申请CN200480007313.4，相应公开号CN1761642A)为公开西格列汀制备工艺的专利申请，其中所述西格列汀制备工艺主要是通过金属铑的配体络合物等催化剂进行催化，构建西格列汀分子中的手性氨基。但是，该制备工艺中所用的手性催化剂不易得且价格昂贵。

同时，WO2004085661公开了通过L-苯甘酰胺手性诱导，经过二氧化铂催化氢化来构建西格列汀分子中手性氨基的方法，其具体的合成路线如下所示：

该合成路线与WO2004085378中所述的制备工艺相比，可以在一定程度上降低成本。但是，所述合成路线中的所用的手性诱导剂L-苯甘酰胺的价格较高；而且反应过程中烯胺还原所用到的二氧化铂的价格也较为昂贵，用量较大，且不可回收。另外，在后续的脱保护步骤中，苯乙酰胺基不易脱除，催化氢化(即脱保护)中催化剂氢氧化钯碳用量较大，反应条件要求较高。以上原因均造成该原料药西格列汀的成本高昂。

WO2009085990(同族专利申请CN200880121395.3，相应公开号CN101903390A)公开了利用R-(+)-苯乙胺诱导的方法，但没有给出此方法可以得到的西格列汀的光学纯度。通过对R-(+)-苯乙胺诱导方法的进一步考察，本发明人发现经严格重复该专利申请所述的方法，最终仅能得到60%e.e.的西格列汀混旋体。这表明R-(+)-苯乙胺诱导能力有限，会造成较大的异构体损失。

因此，为了有效地降低西格列汀的生产成本，本领域需要开发出一种新的高效手性诱导剂，提高中间体的光学纯度，从而最终获得光学纯度高的西格列汀。

发明内容

为了有效地降低西格列汀的生产成本，本发明人致力于西格列汀合成工艺的优化。在研究中，本发明人发现通过使用L-苯甘氨醇作为手性诱导剂而成功地构建出西格列汀的手性胺，从而简便地制得治疗2型糖尿病的药物西格列汀，该方法成本低廉，易于工业化。

本发明的一个方面提供了如下式II所示的化合物：

本发明的另一方面提供了一种制备式II所示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实现：

并且该方法包括以下步骤：

步骤1)：式III所示的化合物与作为手性诱导剂的式IV所示的化合物(L-苯甘氨醇)反应，以制得式I所示的化合物；和

步骤2)：式I所示的化合物在酸性条件下进行还原反应，以制得式II所示的化合物。

本发明的又一方面提供了一种如下式I所示的中间体：

本发明的再一方面提供了式II所示的化合物在制备西格列汀的方法中的用途，其中，所述方法通过以下反应式实现：

并且该方法包括以下步骤：

步骤3)：式II所示的化合物进行催化氢化反应，脱除氨基保护基以制得式V所示的化合物西格列汀。

本发明提供的制备西格列汀的方法的理论依据在于，手性芳香氨基醇(即L-苯甘氨醇)具有手性诱导作用；尤其是在生成烯胺后，该烯胺所含的羟基具有与西格列汀前体分子中所含的羰基形成氢键的能力，能形成更为刚性的环状中间态，有利于提高其手性选择性(参见下式VI)，因此手性芳香氨基醇(即L-苯甘氨醇)的手性诱导作用比单纯的手性苯乙胺的更优。

在酸性条件下，式VI所示的化合物倾向于向其同分异构体转化，从而以亚胺的形式存在(参见下式VII)，而亚胺较之烯胺更容易被还原(参见Chemistry--A European Journal(2008),14(27),8082-8085)，从而可以在酸性条件下被硼氢化钠还原(参见下式VIII)。在本发明提供的制备西格列汀的方法中，催化还原步骤2)是构建手性中心的关键步骤，步骤2)中的反应温度控制和酸的用量都至关重要。

本发明人进一步确认，该催化还原过程中酸的用量为关键参数，只有酸的用量达到一定量(为反应底物的5~15当量左右)，反应底物才能完成从烯胺到亚胺的转化，从而得以被金属硼氢化物在酸性条件下还原。

在上述步骤1)中，式III所示的化合物可以通过现有文献(Journal of theAmerican Chemical Society,126(40),13002-13009;2004)中所披露的方法合成。

在上述方法中，步骤1)中所用的溶剂为有机溶剂，可为非质子性溶剂，如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等，优选为甲苯；也可为质子性溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选为异丙醇。优选地，可以在步骤1)中使用催化剂，所用的催化剂为酸源，优选使用有机酸，如甲酸、乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸等，优选为乙酸。

在上述方法中，步骤2)中所用的还原剂为金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠等，优选为硼氢化钾。步骤2)中所用的溶剂为有机溶剂，可为非质子性溶剂，如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲苯等，优选为二氯甲烷。

优选地，步骤2)中的反应温度在20℃以下，优选在0℃以下。步骤2)中的所述的酸性条件使用有机酸，优选为乙酸；有机酸的用量优选为式I所示的化合物的5当量以上，更优选为式I所示的化合物的5~15当量。

在上述方法中，步骤3)中所用的催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铂碳、钌碳、铑碳、雷尼镍等，优选为钯碳或氢氧化钯碳；所用的氢源为氢气、甲酸、甲酸铵等，优选为氢气；所用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂，优选为甲醇；所用的反应压力为常压或氢气加压，优选为氢气加压。优选地，可以在步骤3)中使用酸源以促进保护基离去，所用的酸源为有机酸，如甲酸、乙酸等，优选为乙酸。

有益效果

在本发明提供的制备西格列汀的方法中，使用L-苯甘氨醇作为手性诱导剂来制备西格列汀：与手性诱导剂L-苯甘酰胺相比，L-苯甘氨醇的价格较低廉，使用其生成烯胺后易于被还原，最后苯乙羟基的脱除条件也温和；与手性诱导剂R-苯乙胺相比，L-苯甘氨醇的手性诱导能力更强，使用其可以高收率地得到高光学纯的终产物，并减少异构体损失。

本发明提供的制备西格列汀的方法，使用了手性芳香氨基醇(即L-苯甘氨醇)，其中的羟基具有形成氢键的可能性，其手性诱导能力明显比L-苯甘酰胺、R-苯乙胺等大大增强。因此，本发明提供的制备方法可避免使用铑、铱、铂等贵金属催化剂，该方法通过硼氢化钠/乙酸等还原体系成功还原成烯胺。本发明提供的制备方法易于操作，无苛刻的反应条件，且收率较高。通过本发明提供的制备方法，最终能得到化学纯度不低于95%、光学纯度不低于90%的西格列汀粗品。所得粗品经重结晶或成盐纯化，便可得到光学纯度和化学纯度均在99%以上的西格列汀成品，从而显著降低了生产成本。

具体实施方式

下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理解本发明，但其不以任何方式限制本发明。

在下述实施例中，式I所示的化合物将简称为化合物I，式II所示的化合物将简称为化合物II，以此类推。另外，以下实施例中使用的水为去离子水。

(S,Z)-3-(2-羟基-1-苯乙胺)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮(化合物I)的制备

制备实施例1

将2.5g的化合物III溶解于12mL的甲醇中，搅拌溶清。向体系中加入0.8g的化合物IV和0.2g的乙酸。加毕，升温至60-65℃之间反应8小时左右，TLC检测反应，至原料基本转化完全。

停止加热，将反应体系降温至0-10℃，继续搅拌1小时。过滤，滤饼用12mL甲醇洗涤。所得固体真空干燥，得化合物I2.8g，收率86%，纯度98%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.159-10.181(d,1H),7.437-7.488(m,1H),7.220-7.288(m,2H),7.187-7.208(q,2H),7.115-7.136(t,2H),5.075-5.101(q,1H),4.977(s,1H),4.806(s,2H),4.461-4.482(t,1H),4.160-4.185(t,2H),3.934(s,2H),3.405-3.583(m,4H)。

制备实施例2

将5g的化合物III溶解于25mL的乙醇中，搅拌溶清。向体系中加入1.6g的化合物IV和0.4g的乙酸。加毕，升温至60-65℃之间反应8小时左右，TLC检测反应，至原料基本转化完全。

停止加热，将反应体系降温至0-10℃，继续搅拌1小时。过滤，滤饼用25mL乙醇洗涤。所得固体真空干燥，得化合物I5.5g，收率84%，纯度97%。

制备实施例3

将23g的化合物III溶解于115mL的异丙醇中，搅拌溶清。向体系中加入8.4g的化合物IV和1.7g的乙酸。加毕，升温至60-65℃之间反应8小时左右，TLC检测反应，至原料基本转化完全。

停止加热，将反应体系降温至0-10℃，继续搅拌1小时。过滤，滤饼用12mL异丙醇洗涤。所得固体真空干燥，得化合物I25g，收率81%，纯度98%。

制备实施例4

将10g的化合物III加至100mL的甲苯中，搅拌不能完全溶清。向体系中加入3.7g的化合物IV和0.1g的对甲苯磺酸。加毕，升温至回流，分水。反应8小时左右，TLC检测反应，至原料基本转化完全。

停止加热，将反应体系降至室温。加入50mL水洗涤反应液，分层，收集有机层。减压蒸除溶剂，所得油状物(化合物I)直接用于下一步。粗品收率100%，纯度83%。

(R)-3-((S)-2-羟基-1-苯乙胺)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(化合物II)的制备

制备实施例5

将25g的化合物I溶解于250mL的二氯甲烷中，搅拌下降温至0℃以下，加入4.5g硼氢化钠。0℃以下，滴加乙酸21g。加毕，于0℃以下继续反应，至HPLC检测原料基本转化完全。

向体系中滴加入5wt%NaOH水溶液至体系pH=9-10，二氯甲烷萃取三次(50mL*3)，合并有机相，饱和盐水50mL洗一次，无水硫酸钠20g干燥。过滤，浓缩至干得淡黄色油状物(化合物II)约24.8g，粗品收率：99%，光学纯度：92%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.348-7.416(m,1H),7.096-7.249(m,5H),6.925-6.943(d,1H),4.980(s,1H),4.777-4.878(m,2H),4.106-4.118(q,2H),3.711-3.930(m,3H),3.327(s,2H),3.135-3.136(m,1H),2.787-2.825(m,2H),2.617-2.635(d,1H),2.294(s,1H),2.150-2.250(m,1H)。

制备实施例6

将2.5g的化合物I溶解于25mL的二氯甲烷中，搅拌下降温至0℃以下，加入0.8g硼氢化钾。0℃以下，滴加乙酸3.0g。加毕，于0℃以下继续反应，至TLC检测原料基本转化完全。

向体系中滴加入5wt%NaOH水溶液至体系pH=9-10，二氯甲烷萃取三次(50mL*3)，合并有机相，饱和盐水洗一次(50mL)，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，浓缩至干得淡黄色油状物(化合物II)约2.4g，粗品收率：98%，光学纯度：90%。

制备实施例7

将5g的化合物I加至50mL的甲苯中，搅拌，不能全溶。降温至0℃以下，加入4.5g硼氢化钠。0℃以下，滴加乙酸8.0g。加毕，于0℃以下继续反应，至HPLC检测原料基本转化完全。

向体系中滴加入5wt%NaOH水溶液至体系pH=9-10，二氯甲烷萃取三次(20mL*3)，合并有机相，饱和盐水洗一次(20mL)，无水硫酸钠(5g)干燥。过滤，浓缩至干得淡黄色油状物(化合物II)约4.8g，粗品收率：99%，光学纯度：91%。

(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺(化合物V，西格列汀游离碱)的制备

制备实施例8

将5g的化合物II溶解于15mL甲醇与15mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入5mL甲酸、5mL水和0.1g的Pd(OH)₂/C，升温至55-65℃，常压反应约8小时。TLC显示原料转化完全，停止反应。

过滤，甲醇洗两次滤饼(25mL*2)，合并滤液。减压浓缩蒸除溶剂，残留液用5wt%NaOH水溶液调pH≈9，乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，饱和盐水洗一次(100mL)，无水硫酸钠(5g)干燥。过滤，浓缩至干得到油状物约3g(化合物V，西格列汀游离碱)，粗品收率：92%，化学纯度95%，光学纯度90%。所得粗品按照已有文献(WO2005003135)进一步成盐，即可得到西格列汀磷酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.076-7.123(m,1H),6.889-6.953(m,1H),4.925-4.943(d,1H),4.110-4.169(m,1H),4.090-4.103(m,1H),3.586-3.613(m,1H),2.782-2.833(m,1H),2.689-2.734(m,1H),2.500-2.529(m,2H),2.121-2.168(m,2H),1.197-1.247(m,3H)。

制备实施例9

将2g的化合物II加至6mL水中，加入2mL甲酸和0.04g的Pd/C，升温至55-65°C，常压反应约16小时。TLC显示原料转化完全，停止反应。

过滤，甲醇洗两次滤饼(4mL*2)，合并滤液。用5wt%NaOH水溶液调pH≈9，乙酸乙酯萃取三次(10mL*3)，合并有机相，饱和盐水(10mL)洗一次，无水硫酸钠(1g)干燥。过滤，浓缩至干得到油状物约1.4g(化合物V，西格列汀游离碱)，粗品收率：90%，化学纯度95%，光学纯度92%。

制备实施例10

将5g的化合物II溶解于15mL甲醇与15mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入5mL甲酸、5mL水和0.1g的Pd/C，升温至55-65°C，常压反应约8小时。TLC显示原料转化完全，停止反应。

过滤，甲醇洗两次滤饼(25mL*2)，合并滤液。减压浓缩蒸除溶剂，残留液用5wt%NaOH水溶液调pH≈9，乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠(5g)干燥。过滤，浓缩至干得到油状物约3g(化合物V，西格列汀游离碱)，粗品收率：92%，化学纯度95%，光学纯度92%。

制备实施例11

将7g的化合物II溶解于15mL甲醇与15mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入7mL乙酸、7mL水和1.05g的Pd/C，氢气加压至1.0～1.5MPa，升温至60-65°C，反应8小时。TLC显示原料转化完全，停止反应。

过滤，甲醇洗两次滤饼(35mL*2)，合并滤液。减压浓缩蒸除溶剂，残留液用5wt%NaOH水溶液调pH≈9，乙酸乙酯萃取三次(70mL*3)，合并有机相，饱和盐水(140mL)洗一次，无水硫酸钠(7g)干燥。过滤，浓缩至干得到油状物约5g(化合物V，西格列汀游离碱)，粗品收率：96%，光学纯度92%。

制备实施例12

(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺(化合物V，西格列汀游离碱)的纯化

将11g的西格列汀游离碱粗品溶解于48mL的丙酮中，搅拌溶清，同时将2.04g的D-酒石酸溶解于40mL的丙酮中。室温下将D-酒石酸的丙酮溶液缓慢滴加入体系中，过程不断有白色固体析出，加毕，室温搅拌过夜。

次日，过滤，滤饼用10mL的丙酮洗两次，固体烘干。将烘干后的固体用60mL的5wt%NaOH水溶液调pH=9-10左右，乙酸乙酯(80mL*3)萃取三次，合并有机相，饱和盐水(100mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠(15g)干燥3-4小时。

过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗两次，合并滤液，48-50°C减压浓缩至干，得到无色液体约8.2g(化合物V，西格列汀游离碱)，收率：76%，光学纯度99.6%，化学纯度99.5%。

制备实施例13

(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺二氢磷酸盐单水合物(西格列汀磷酸盐单水合物)的制备

将4g的西格列汀游离碱溶解于8mL的异丙醇与4mL的水的混合溶剂中，搅拌溶清，向体系中滴加入0.96g的磷酸，过程有白色固体析出。加毕,升温至75°C左右，反应体系澄清。降温至68°C左右保温搅拌2小时左右，过程有固体析出，然后让体系缓慢降至21°C左右，并在此温度下搅拌过夜。

过滤，滤饼用异丙醇/水=2/1(体积比，12mL)洗，固体自然晾干得到白色固体约4.6g(西格列汀磷酸盐单水合物)，收率：92%，化学纯度：99.9%，光学纯度：99.7%，水分：3.4%。

上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (10)

1.如下式II所示的化合物：

2.一种制备式II所示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实现：

并且该方法包括以下步骤：

步骤1)：式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应，以制得式I所示的化合物；和

步骤2)：式I所示的化合物在酸性条件下进行还原反应，以制得式II所示的化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤1)中所用的溶剂为有机溶剂，选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇及其组合，优选为甲苯或异丙醇。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，在步骤1)中使用催化剂，所用的催化剂为酸源，选自甲酸、乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸及其组合，优选为乙酸。

5.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤2)中的反应温度在20℃以下，优选在0℃以下；步骤2)中所述的酸性条件使用有机酸，优选为乙酸；所述有机酸的用量优选为式I所示的化合物的5当量以上，更优选为式I所示的化合物的5~15当量。

6.根据权利要求2或5所述的方法，其中，步骤2)中所用的还原剂为金属硼氢化物，选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠及其组合，优选为硼氢化钾；步骤2)中所用的溶剂为有机溶剂，选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲苯及其组合，优选为二氯甲烷。

7.如下式I所示的化合物：

8.权利要求1中所述的式II所示的化合物在制备西格列汀的方法中的用途，其中，所述方法通过以下反应式实现：

并且该方法包括以下步骤：

步骤3)：式II所示的化合物进行催化氢化反应，以制得式V所示的化合物西格列汀。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤3)中所用的催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铂碳、钌碳、铑碳或雷尼镍，优选为钯碳或氢氧化钯碳；所用的氢源为氢气、甲酸或甲酸铵，优选为氢气；所用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂，优选为甲醇；所用的反应压力为常压或氢气加压，优选为氢气加压。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在步骤3)中使用酸源，所用的酸源为有机酸，选自甲酸、乙酸及其组合，优选为乙酸。