CN102391142B - 一种3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法。它是将3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯与取代苯甲醛缩合得到3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯，再经还原反应制得3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯；中间体3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯脱苄基保护最终得到消旋西他列汀中间体3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯。本发明反应条件温和，操作简便，原料易得，收率高，具有良好的工业化前景。

Description

一种3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法
技术领域
本发明属于药物合成化学领域，涉及一种由3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯制备3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯，对其进行回收利用的方法。 
背景技术
西他列汀(Sitagliptin)是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的第一个用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂药物，由Merck公司研发，2006年上市。西他列汀通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加机体胰岛素的分泌能力，从而控制患者的血糖水平。临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。 
西他列汀现有合成技术中，经由中间体3-(R)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(R-1)的合成路线因其操作简便、原料易得，易规模化生产等优点而倍受青睐，因此如何高效低成本地制备该中间体就显得尤为重要。Ahn J H等(Bioorg Med Chem Lett，17(9)：2622-2628)报道了一条经由中间体V通过不对称催化氢化反应制备R-I的路线，但此路线因催化剂价格昂贵且不易制备、反应条件苛刻、收率低下而难以规模化生产。 
Manne S R等(WO2010122578)报道了由中间体V反应生成RS-I，然后再以手性拆分技术制备R-I的路线。在该合成路线中为避免因拆分收率低而造成的高生产成本，该路线还将拆分异构体S-I经亚硝化、羟基化和氧化三步反应转化为中间体V，中间体V再经反应得到RS-I，实现循环利用以提高中间体R-I的收 率。该技术中以S-I反应制备RS-I，对S-I进行回收利用，虽可在一定程度上降低中间体R-I的生产成本，但由于该路线存在收率低、环境污染、反应复杂等缺点而难以规模化生产。 
Figure BDA0000095090240000021
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，该方法具有收率高、易操作和原料易得的优点。 
本发明的技术方案是：一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特征是，将3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(S-I)与取代苯甲醛缩合得到3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(II)，再经还原反应制得3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(III)；中间体3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(III)脱苄基保护最终得到消旋西他列汀中间体3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(RS-I)，其合成路线如下： 
Figure BDA0000095090240000031
式中R1为甲基或乙基，R2为C1～C5的直链或支链烷基。 
具体包括以下步骤： 
(1)将化合物3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯、取代苯甲醛和有机溶剂加入反应器中，于70～90℃下加热回流反应3～8小时，得到含有3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的反应液；所述取代苯甲醛为C1～C5直链或支链烷基的4-位取代苯甲醛；所述取代苯甲醛与化合物3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩尔比为1∶1； 
(2)将含有3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的反应液温度降至0～5℃，加入还原剂；加毕，升温至室温，反应4～6小时；反应毕，降温至0～5℃，以盐酸淬灭反应，再经减压抽滤得到3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯； 
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，所述还原剂与3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩尔比为1～1.5∶1； 
(3)将3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯、三乙胺、催化剂和有机溶剂加入反应器中，常压下通入氢气，0～25℃下反应4～6小时；反应完毕后滤出催化剂，减压蒸除溶剂，制得化合物3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯；所述 催化剂为10％wt的钯-碳，它与3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的质量比为0.01～0.1∶1；所述三乙胺与3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩尔比为0.8～1.2∶1。 
反应中有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，或上述两种或三种的混和溶剂。 
所制备的3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯进一步拆分得到R-I和S-I，S-I经上述反应转化生成RS-I，实现了循环利用。 
本发明的有益效果是：反应条件温和，操作简便，原料易得，收率高，具有良好的工业化前景。 
具体实施方式
以下实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不限于此实施例。 
实施例13-苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯(S-II，R1＝Me)的制备 
将3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯(S-I，R1＝Me)(24.7g，0.10mol)，苯甲醛(10.6g，0.10mol)和甲醇(150mL)置500mL三口反应瓶中，70～80℃下加热回流4小时，TLC检测。反应毕，降温至室温。反应液无需处理可以直接进行下一步反应。 
实施例23-苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯(S-III，R1＝Me)的制备方法 
将实施例1中反应液降温至0℃，分批加入硼氢化钠(4.6g，0.12mol)控制反应温度不得高于5℃。加毕，升至室温继续反应5小时。TLC检测。反应毕，降温至0℃，滴加10wt％盐酸(30mL)，控制温度不得高于5℃。滴毕，保持0℃，继续搅拌30分钟，减压抽滤，得白色固体3-苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯盐酸盐(33.5g，两步收率90％)。 
实施例33-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯(RS-I，R1＝Me)的制备方法 
将3-苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯盐酸盐(S-III，R1＝Me)(37.3g， 0.10mol)，10wt％钯-碳(0.4g)，三乙胺(10.1g，0.10mol)和甲醇(300mL)置1000mL氢化釜中。常压通氢，室温反应5小时，TLC检测。反应毕，减压滤除催化剂，滤液减压蒸除溶剂，制得西他列汀中间体RS-I(23.5g，收率95％)。 
实施例43-苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯(S-II，R1＝Et)的制备方法 
将3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯(S-I，R1＝Et)(26.1g，0.10mol)，苯甲醛(10.6g，0.10mol)和乙醇(150mL)置500mL三口反应瓶中，80～90℃下加热回流4小时，TLC检测。反应毕，降温至室温。反应液无需处理直接进行下一步反应。 
实施例53-苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯(S-III，R1＝Et)的制备方法 
将实施例4中反应液降温至0℃，分批加入硼氢化钠(4.6g，0.12mol)控制反应温度不得高于5℃。加毕，升至室温继续反应5小时。TLC检测。反应毕，降温至0℃，滴加10wt％盐酸(30mL)，控制温度不得高于5℃。滴毕，保持0℃，继续搅拌30分钟，减压抽滤，得白色固体3-苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯盐酸盐(34.3g，两步收率90％)。 
实施例6(3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯(RS-I，R1＝Et)的制备方法) 
将3-苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯盐酸盐(S-III，R1＝Et)(38.7g，0.10mol)，10wt％钯-碳(0.4g)，三乙胺(10.1g，0.10mol)和甲醇(300mL)置1000mL氢化釜中。常压通氢，室温反应5小时，TLC检测。反应毕，减压滤除催化剂，滤液减压蒸除溶剂，制得西他列汀中间体RS-I(24.1g，收率92％)。 

Claims (6)

1.一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特征是，将3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯与取代苯甲醛缩合得到3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯，再经还原反应制得3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯；中间体3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯脱苄基保护最终得到消旋西他列汀中间体3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯。
2.如权利要求1所述的一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特征是，
(1)将化合物3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯、取代苯甲醛和有机溶剂加入反应器中，于70～90℃下加热回流反应3～8小时，得到含有3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的反应液；所述取代苯甲醛与化合物3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩尔比为1∶1；
(2)将步骤(1)含有3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的反应液温度降至0～5℃，加入还原剂；加毕，升温至室温，反应4～6小时；反应毕，降温至0～5℃，以盐酸淬灭反应；再经减压抽滤得到3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯；所述还原剂与3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩尔比为1～1.5∶1；
(3)将3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯、三乙胺、催化剂和有机溶剂加入反应器中，常压下通入氢气，0-25℃下反应4～6小时；反应完毕后滤出催化剂，减压蒸除溶剂，制得化合物3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯；所述三乙胺与3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩尔比为0.8～1.2∶1。
3.如权利要求2所述的一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特征是，所述步骤(1)取代苯甲醛为C1～C5直链或支链烷基的4-位取代苯甲醛；所述3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯为3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯或3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯。
4.如权利要求2所述的一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特征是，所述步骤(2)还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。
5.如权利要求2-4中任意一项所述的一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特征是，所述步骤(3)催化剂为10％wt的钯-碳，它与3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的质量比为0.01～0.1∶1。
6.如权利要求2或4中任意一项所述的一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特征是，所述步骤(1)和步骤(3)的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，或上述两种或三种的混和溶剂。
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