CN104987338A - 一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法。该方法是利用在合适的溶剂和无机碱存在下，氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应脱除醇，制备3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)，化合物Ⅳ再与由2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁制备的格氏试剂反应得到4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。本发明不使用价高的米氏酸、三甲基乙酰氯和二异丙基乙胺，所用原料价廉易得，生产过程废水量少，所得产品收率高，杂质少，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪酰胺衍生物的方法，属于医药化工领域。
背景技术
自从2006年10月美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市以来，西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。西他列汀磷酸盐，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐，CAS号为654671-78-0，英文名为Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，西他列汀磷酸盐结构式如式Ⅰ所示。
西他列汀磷酸盐为第一个二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，其作用机制与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平，明显提高患者自身降血糖的能力。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。西他列汀磷酸盐开辟了一种治疗2型糖尿病的新途径，每日口服一次即可持续降低DPP-4活性，口服安全有效，单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。
默沙东公司不断优化西他列汀磷酸盐的制备，相继开发了如下三代合成路线，第一代合成路线(文献Organic Process Research&Development 2005,9,634-639、WO 2007050485)利用2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸单乙酯单钾盐反应生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯，利用手性钌催化剂催化羰基不对称还原、水解制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3S-羟基丁酸，与O-苄基羟胺酰胺化，DIAD-TPP作用下缩合制备(R)-N-苄氧基-β-内酰胺，氢氧化锂水解得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3R-苄氧基氨基丁酸，再与5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)缩合，10％钯碳氢化脱除苄氧基，磷酸成盐制备Ⅰ，总收率仅有45％。该方法采用手性钌催化剂对羰基不对称催化氢化和O-苄基羟胺SN2取代反应来构建手性中心，催化剂昂贵和使用手性辅剂，合成路线长，操作复杂，产品的质量不稳定。
西他列汀磷酸盐第二代合成路线(文献J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804、WO 2004087650)利用2，4,5-三氟苯乙酸和米氏酸在二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三甲基乙酰氯作用下缩合制备化合物V，Ⅴ和Ⅲ在三氟乙酸作用下酰胺化、开环、脱羧得到4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮Ⅱ，Ⅱ和乙酸铵生成烯胺，烯胺于手性铑催化剂下不对称还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ，总收率65％。制备路线简洁，因其绿色合成路径，而获得2006年美国总统绿色化学挑战奖。
因西他列汀磷酸盐第二代合成路线使用手性铑催化剂，价格昂贵且不利于回收和去除产品的残留，在此基础上，开发了西他列汀磷酸盐第三代合成路线(参见文献Science,2010,329,305-309、US60482161和US60499629)，是利用化合物Ⅱ在转氨酶和磷酸吡哆醛(PLP)作用下生物催化还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ，总收率可达76％。反应流程短，原子经济性高，废水少，因其绿色反应条件，该路线获得2010年美国总统绿色化学挑战奖。
西他列汀磷酸盐第三代合成路线因其生产过程诸多优势以及所得产品收率高和对映体过量(e.e％)高，为工业主要生成方法。据报道，已有全球95个国家的120万糖尿病患者使用西他列汀磷酸盐并从中受益。但目前中国估计的糖尿病患者已达6000万人，其中约95％为2型糖尿病患者，绝大多数糖尿病患者因其较高价格而无能力使用西他列汀磷酸盐。因此在我国西他列汀磷酸盐生产的主要方向是降低其生产成本，优化西他列汀磷酸盐的生产路线，而开发西他列汀磷酸盐关键中间体的新合成方法至关重要，具有重要工业价值和社会意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法；也即，本发明提供一种低成本的4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备方法。
术语说明：
为了表达简洁，本发明所述的目标化合物4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)，用“式II化合物”表示，两者含义相同。
化合物Ⅲ：5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)，初始原料之一；
化合物Ⅳ：3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)，中间产物。
以上式II化合物、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ与反应式中的结构式标号一致。
本发明的技术方案如下:
一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法，所述西他列汀磷酸盐关键中间体是式II所示的化合物，包括以下步骤：
(1)在溶剂I和无机碱存在下，氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)，简称化合物Ⅳ；
(2)在溶剂II中，由2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试剂；随即将新制的格氏试剂滴加到步骤(1)的反应产物中，使化合物Ⅳ与格氏试剂反应，酸化制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
反应路线如下：
根据本发明，步骤(1)所述溶剂I为甲苯、二甲苯之一或其任意比例的混合，进一步优选为甲苯。所述溶剂I与化合物Ⅲ的质量比为5:1至15:1。
根据本发明，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵；所述无机碱与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.5-1.5):1。其中优选无机碱为碳酸钠或碳酸钾；优选所述碳酸钠或碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为1.1～1.2:1。
根据本发明，所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1；优选的，所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯。
根据本发明，优选的，所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为80-110℃，进一步优选反应温度为90-100℃，反应时间为2-5小时；
根据本发明，步骤(2)所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醇缩甲醛之一或其任意比例的混合物。优选溶剂II为四氢呋喃。所述溶剂II与2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯的质量比为5:1至10:1；所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯为2,4,5-三氟-1-溴代甲基苯或2,4,5-三氟-1-氯代甲基苯；
根据本发明，所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.8-1.0)。所述格氏反应温度为20-70℃，进一步优选反应温度为30-50℃；所述格氏反应时间为1-4小时；
根据本发明，优选的，将制得的格氏试剂滴加至步骤(1)的反应物中，反应温度为-20～30℃，进一步优选反应温度为-10-20℃，反应时间为2-4小时。最优选的，保持-10～-5℃之间将格氏试剂滴加至步骤(1)所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中，滴加完毕后在0-5℃温度下继续搅拌反应1-3小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)所述酸化是加入饱和氯化铵水溶液进行酸化水解，pH值6-7。
步骤(2)所述的酸化及产物后处理方法如下：
向化合物Ⅳ与格氏试剂反应所得产物加入饱和氯化铵水溶液酸化，分层，水层用甲苯萃取2-4次，合并甲苯层，减压回收甲苯，向所得固体中加入活性炭和甲醇，60℃下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)，白色晶体。
以上所述产物后处理方法中，还可以加入饱和氯化钠水溶液利于分层。
根据本发明，一种优选的方案如下：
一种4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备方法，步骤如下：
步骤1:向四口烧瓶中依次加入200克甲苯，12克碳酸钠，9.9克氰基乙酸甲酯，22.8克5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)，于92-95℃之间搅拌反应3小时；冷却至20-25℃，过滤，滤饼用30克甲苯洗涤；将合并的滤液用5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液为3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液，将滤液转移至干燥的四口烧瓶中，备用。
步骤2:向干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃，3.5克镁粉，0.5克2,4,5-三氟-1-溴甲基苯，40-45℃之间进行格氏反应，保持35-45℃之间滴加26.5克(0.118摩尔)2,4,5-三氟-1-溴甲基苯和100克四氢呋喃的溶液，70分钟滴加完毕，此后45℃搅拌反应1小时，冷却至20-25℃，得格氏试剂；将制得的格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中，保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中，2小时滴加完毕，然后于0-5℃温度下搅拌反应2小时；
步骤3:向以上所得产物中加入20克饱和氯化铵水溶液，200克饱和食盐水，分层，水层用150克甲苯萃取三次，合并甲苯层；减压回收甲苯，向所得固体中加入1.0克活性炭，30克甲醇，60℃下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥得35.6克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
本发明的技术特点和优良效果：
本发明是利用氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)为原料，在合适的溶剂和无机碱存在下，酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)；Ⅳ和新制相应格氏试剂反应，是利用2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁反应新制的格氏试剂和式IV的氰基(CN)加成，生成C＝NH，即亚氨基，然后用饱和氯化铵水溶液将C＝NH酸化水解得到C＝O官能团，制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
本发明主要原料氰基乙酸酯、5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯价廉易得，不使用价格价高的米氏酸、三甲基乙酰氯和二异丙基乙胺，生产成本低，废水量减少，并避免了原料之间引入的副产物(如米氏酸和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐在有机碱作用下的酰胺化产物)，杂质少。
本发明制备的中间体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)用于制备2型糖尿病治疗药物西他列汀磷酸盐。可大幅降低药物生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
利用液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和ee％值。
实施例1：4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
步骤1:3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)甲苯溶液的制备
向500毫升四口烧瓶中依次加入200克甲苯，12克碳酸钠，9.9克(0.1摩尔)氰基乙酸甲酯，22.8克(0.1摩尔)5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)，92-95℃之间搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼(碳酸氢钠和氯化钠混合物)用30克甲苯洗涤(将滤饼吸附的少量产品洗涤下来)；滤液合并，将合并的滤液用5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，将滤液(3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液)转移至干燥的500毫升四口烧瓶中，备用。
步骤2:式II化合物的制备
向500毫升干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃，3.5克镁粉，0.5克2,4,5-三氟-1-溴甲基苯，40-45℃之间稍稍搅拌引发格氏反应，保持35-45℃之间滴加26.5克(0.118摩尔)2,4,5-三氟-1-溴甲基苯和100克四氢呋喃的溶液，约70分钟滴加完毕，此后45℃搅拌反应1小时，冷却至20-25℃，将得到2,4,5-三氟-1-溴甲基苯格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中，保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中，约2小时滴加完毕，此后0-5℃搅拌反应2小时，加入20克饱和氯化铵水溶液，200克饱和食盐水，分层，水层用150克甲苯萃取三次，合并甲苯层。减压回收甲苯，向所得淡黄色固体中加入1.0克活性炭，30克甲醇，60℃下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥得35.6克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)，收率87.6％(以式Ⅲ化合物计算)，液相纯度99.96％，熔点：182-183℃。
产品分析数据如下：
核磁1HNMR(氘代DMSO,400MHz)δ(ppm)：2.82(三重峰，2H)，2.93(三重峰，2H)，3.01(三重峰，2H)，4.81(单峰，2H)，5.13(单峰，2H)，6.97(多重峰，1H)7.12(多重峰，1H)。LC-MS液相质谱结果正离子扫描：[M+1]407。
实施例2：4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
以11.3克(0.1摩尔)氰基乙酸乙酯代替实施例1步骤1的9.9克(0.1摩尔)氰基乙酸甲酯，其余同实施例1，得34.7克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)，收率85.3％(以Ⅲ计算)，液相纯度99.97％。
实施例3：4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
以16.5克碳酸钾代替实施例1步骤1的12克碳酸钠，其余同实施例1，得36.4克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)，收率89.5％(以式Ⅲ化合物计算)，液相纯度99.95％。
实施例4：4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
步骤1：同实施例1。
步骤2:式II化合物的制备
向500毫升干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃，3.5克镁粉，0.5克2,4,5-三氟-1-氯甲基苯，45-50℃之间稍稍搅拌引发格氏反应，保持45-55℃之间滴加21.0克(0.116摩尔)2,4,5-三氟-1-氯甲基苯和100克四氢呋喃的溶液，约85分钟滴加完毕，此后55℃搅拌反应1小时，冷却至20-25℃，将得到2,4,5-三氟-1-氯甲基苯格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中，保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中，约2小时滴加完毕，此后0-5℃搅拌反应2小时，加入10克氯化铵和200克饱和食盐水，分层，水层用150克甲苯萃取三次，合并甲苯层。减压回收甲苯，向所得淡黄色固体中加入1.0克活性炭，30克甲醇，60℃下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥得33.7克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)，收率82.9％(以式Ⅲ化合物计算)，液相纯度99.92％。
实施例5：4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
以100克甲苯和100克二甲苯的混合溶液代替实施例1步骤1的200克甲苯，其余同实施例1，得35.5克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)，收率87.3％(以式Ⅲ化合物计算)，液相纯度99.97％。
Claims (10)
1.一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法，所述西他列汀磷酸盐关键中间体是式II的化合物，包括以下步骤：
(1)在溶剂I和无机碱存在下，氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)，简称化合物Ⅳ；
(2)在溶剂II中，由2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试剂；随即将新制的格氏试剂滴加到步骤(1)的反应产物中，使化合物Ⅳ与格氏试剂反应，酸化制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
2.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂I为甲苯、二甲苯之一或其任意比例的混合；优选的所述溶剂I与化合物Ⅲ的质量比为5:1至15:1。
3.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵；优选所述无机碱与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.5-1.5):1；更优选所述碳酸钠或碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为1.1～1.2:1。
4.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1；优选的，所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为80-110℃；优选反应温度为90-100℃，反应时间为2-5小时。
6.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醇缩甲醛之一或其任意比例的混合；优选所述溶剂II与2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯的质量比为5:1至10:1；优选所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯为2,4,5-三氟-1-溴代甲基苯或2,4,5-三氟-1-氯代甲基苯。
7.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.8-1.0)；优选所述格氏反应温度为20-70℃，更优选反应温度为30-50℃。
8.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中，将制得的格氏试剂滴加至步骤(1)的反应物中，反应温度为-20～30℃；优选反应温度为-10-20℃；更优选的，保持-10～-5℃之间将格氏试剂滴加至步骤(1)所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中，滴加完毕后在0-5℃温度下继续搅拌反应1-3小时。
9.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述酸化是加入饱和氯化铵水溶液进行酸化水解，pH值6-7。
10.一种4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备方法，步骤如下：
步骤1:向四口烧瓶中依次加入200克甲苯，12克碳酸钠，9.9克氰基乙酸甲酯，22.8克5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)，于92-95℃之间搅拌反应3小时；冷却至20-25℃，过滤，滤饼用30克甲苯洗涤；将合并的滤液用5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液为3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液，将滤液转移至干燥的四口烧瓶中，备用；
步骤2:向干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃，3.5克镁粉，0.5克2,4,5-三氟-1-溴甲基苯，40-45℃之间进行格氏反应，保持35-45℃之间滴加26.5克(0.118摩尔)2,4,5-三氟-1-溴甲基苯和100克四氢呋喃的溶液，70分钟滴加完毕，此后45℃搅拌反应1小时，冷却至20-25℃，得格氏试剂；将制得的格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中，保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中，2小时滴加完毕，然后于0-5℃温度下搅拌反应2小时；
步骤3:向以上所得产物中加入10克氯化铵和200克饱和食盐水，分层，水层用150克甲苯萃取三次，合并甲苯层；减压回收甲苯，向所得固体中加入1.0克活性炭，30克甲醇，60℃下搅拌反应1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥得35.6克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method for a key intermediate of sitagliptin phosphate Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20170721 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |