CN104987338B - 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104987338B CN104987338B CN201510459738.9A CN201510459738A CN104987338B CN 104987338 B CN104987338 B CN 104987338B CN 201510459738 A CN201510459738 A CN 201510459738A CN 104987338 B CN104987338 B CN 104987338B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- grams
- preparation
- sitagliptin phosphate
- pyrazine
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N pyrazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CC=N1 HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 malonic methyl ester nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAJKMFZVBIVFHI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F PAJKMFZVBIVFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical class CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000005172 methylbenzenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- PEBWOGPSYUIOBP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trifluorobenzene Chemical class FC1=CC=C(F)C(F)=C1 PEBWOGPSYUIOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JMXPOOVDUVHJRO-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4,5-trifluorobenzene Chemical class FC1=CC(F)=C(CCl)C=C1F JMXPOOVDUVHJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPHORTCGMDXMEI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.FC1=CC=C(C(=C1)F)F Chemical class C(C)(=O)O.FC1=CC=C(C(=C1)F)F CPHORTCGMDXMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- WNCDQXXKCXRWRC-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-(phenylmethoxyamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)NOCC=1C=CC=CC=1)C1=CC(F)=C(F)C=C1F WNCDQXXKCXRWRC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101500016415 Lophius americanus Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- HZUKSQHMCTUZJL-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)OCC=1C(=C(C(=NC1)C)O)C=O.P(=O)(O)(O)OC=1C(=NC=C(C1C=O)CO)C Chemical compound P(=O)(O)(O)OCC=1C(=C(C(=NC1)C)O)C=O.P(=O)(O)(O)OC=1C(=NC=C(C1C=O)CO)C HZUKSQHMCTUZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVXXOYCGDFNFRX-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxy dihydrogen phosphate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OOP(O)(O)=O AVXXOYCGDFNFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- QPUMEZIFDXYGPG-UHFFFAOYSA-N piperazine 1H-pyrrole Chemical compound N1CCNCC1.N1C=CC=C1 QPUMEZIFDXYGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical class [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000000192 social effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法。该方法是利用在合适的溶剂和无机碱存在下,氰基乙酸酯和5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应脱除醇,制备3‑氧代‑3‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]丙腈(Ⅳ),化合物Ⅳ再与由2,4,5‑三氟‑1‑卤代甲基苯和镁制备的格氏试剂反应得到4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑丁酮(Ⅱ)。本发明不使用价高的米氏酸、三甲基乙酰氯和二异丙基乙胺,所用原料价廉易得,生产过程废水量少,所得产品收率高,杂质少,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种西他列汀磷酸盐关键中间体5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪酰胺衍生物的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术
自从2006年10月美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市以来,西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。西他列汀磷酸盐,化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐,CAS号为654671-78-0,英文名为Sitagliptin Phosphate,是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂,西他列汀磷酸盐结构式如式Ⅰ所示。
西他列汀磷酸盐为第一个二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物,其作用机制与以往的口服降糖药物不同,西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解,提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力,来控制糖尿病患者的血糖水平,明显提高患者自身降血糖的能力。西他列汀磷酸盐具有高度选择性,其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍,故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。西他列汀磷酸盐开辟了一种治疗2型糖尿病的新途径,每日口服一次即可持续降低DPP-4活性,口服安全有效,单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖,使用安全有效。
默沙东公司不断优化西他列汀磷酸盐的制备,相继开发了如下三代合成路线,第一代合成路线(文献Organic Process Research&Development 2005,9,634-639、WO2007050485)利用2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸单乙酯单钾盐反应生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯,利用手性钌催化剂催化羰基不对称还原、水解制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3S-羟基丁酸,与O-苄基羟胺酰胺化,DIAD-TPP作用下缩合制备(R)-N-苄氧基-β-内酰胺,氢氧化锂水解得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3R-苄氧基氨基丁酸,再与5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)缩合,10%钯碳氢化脱除苄氧基,磷酸成盐制备Ⅰ,总收率仅有45%。该方法采用手性钌催化剂对羰基不对称催化氢化和O-苄基羟胺SN2取代反应来构建手性中心,催化剂昂贵和使用手性辅剂,合成路线长,操作复杂,产品的质量不稳定。
西他列汀磷酸盐第二代合成路线(文献J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804、WO2004087650)利用2,4,5-三氟苯乙酸和米氏酸在二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三甲基乙酰氯作用下缩合制备化合物V,Ⅴ和Ⅲ在三氟乙酸作用下酰胺化、开环、脱羧得到4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮Ⅱ,Ⅱ和乙酸铵生成烯胺,烯胺于手性铑催化剂下不对称还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ,总收率65%。制备路线简洁,因其绿色合成路径,而获得2006年美国总统绿色化学挑战奖。
因西他列汀磷酸盐第二代合成路线使用手性铑催化剂,价格昂贵且不利于回收和去除产品的残留,在此基础上,开发了西他列汀磷酸盐第三代合成路线(参见文献Science,2010,329,305-309、US60482161和US60499629),是利用化合物Ⅱ在转氨酶和磷酸吡哆醛(PLP)作用下生物催化还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ,总收率可达76%。反应流程短,原子经济性高,废水少,因其绿色反应条件,该路线获得2010年美国总统绿色化学挑战奖。
西他列汀磷酸盐第三代合成路线因其生产过程诸多优势以及所得产品收率高和对映体过量(e.e%)高,为工业主要生成方法。据报道,已有全球95个国家的120万糖尿病患者使用西他列汀磷酸盐并从中受益。但目前中国估计的糖尿病患者已达6000万人,其中约95%为2型糖尿病患者,绝大多数糖尿病患者因其较高价格而无能力使用西他列汀磷酸盐。因此在我国西他列汀磷酸盐生产的主要方向是降低其生产成本,优化西他列汀磷酸盐的生产路线,而开发西他列汀磷酸盐关键中间体的新合成方法至关重要,具有重要工业价值和社会意义。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法;也即,本发明提供一种低成本的4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备方法。
术语说明:
为了表达简洁,本发明所述的目标化合物4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ),用“式II化合物”表示,两者含义相同。
化合物Ⅲ:5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ),初始原料之一;
化合物Ⅳ:3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ),中间产物。
以上式II化合物、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ与反应式中的结构式标号一致。
本发明的技术方案如下:
一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法,所述西他列汀磷酸盐关键中间体是式II所示的化合物,包括以下步骤:
(1)在溶剂I和无机碱存在下,氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ),简称化合物Ⅳ;
(2)在溶剂II中,由2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试剂;随即将新制的格氏试剂滴加到步骤(1)的反应产物中,使化合物Ⅳ与格氏试剂反应,酸化制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
反应路线如下:
根据本发明,步骤(1)所述溶剂I为甲苯、二甲苯之一或其任意比例的混合,进一步优选为甲苯。所述溶剂I与化合物Ⅲ的质量比为5:1至15:1。
根据本发明,所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵;所述无机碱与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.5-1.5):1。其中优选无机碱为碳酸钠或碳酸钾;优选所述碳酸钠或碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为1.1~1.2:1。
根据本发明,所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1;优选的,所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯。
根据本发明,优选的,所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为80-110℃,进一步优选反应温度为90-100℃,反应时间为2-5小时;
根据本发明,步骤(2)所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醇缩甲醛之一或其任意比例的混合物。优选溶剂II为四氢呋喃。所述溶剂II与2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯的质量比为5:1至10:1;所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯为2,4,5-三氟-1-溴代甲基苯或2,4,5-三氟-1-氯代甲基苯;
根据本发明,所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.8-1.0)。所述格氏反应温度为20-70℃,进一步优选反应温度为30-50℃;所述格氏反应时间为1-4小时;
根据本发明,优选的,将制得的格氏试剂滴加至步骤(1)的反应物中,反应温度为-20~30℃,进一步优选反应温度为-10-20℃,反应时间为2-4小时。最优选的,保持-10~-5℃之间将格氏试剂滴加至步骤(1)所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中,滴加完毕后在0-5℃温度下继续搅拌反应1-3小时。
根据本发明,优选的,步骤(2)所述酸化是加入饱和氯化铵水溶液进行酸化水解,pH值6-7。
步骤(2)所述的酸化及产物后处理方法如下:
向化合物Ⅳ与格氏试剂反应所得产物加入饱和氯化铵水溶液酸化,分层,水层用甲苯萃取2-4次,合并甲苯层,减压回收甲苯,向所得固体中加入活性炭和甲醇,60℃下搅拌反应1小时,趁热过滤,滤液冷却至0-5℃,过滤,干燥得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ),白色晶体。
以上所述产物后处理方法中,还可以加入饱和氯化钠水溶液利于分层。
根据本发明,一种优选的方案如下:
一种4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备方法,步骤如下:
步骤1:向四口烧瓶中依次加入200克甲苯,12克碳酸钠,9.9克氰基乙酸甲酯,22.8克5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ),于92-95℃之间搅拌反应3小时;冷却至20-25℃,过滤,滤饼用30克甲苯洗涤;将合并的滤液用5克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液为3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液,将滤液转移至干燥的四口烧瓶中,备用。
步骤2:向干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃,3.5克镁粉,0.5克2,4,5-三氟-1-溴甲基苯,40-45℃之间进行格氏反应,保持35-45℃之间滴加26.5克(0.118摩尔)2,4,5-三氟-1-溴甲基苯和100克四氢呋喃的溶液,70分钟滴加完毕,此后45℃搅拌反应1小时,冷却至20-25℃,得格氏试剂;将制得的格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中,保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中,2小时滴加完毕,然后于0-5℃温度下搅拌反应2小时;
步骤3:向以上所得产物中加入20克饱和氯化铵水溶液,200克饱和食盐水,分层,水层用150克甲苯萃取三次,合并甲苯层;减压回收甲苯,向所得固体中加入1.0克活性炭,30克甲醇,60℃下搅拌反应1小时,趁热过滤,滤液冷却至0-5℃,过滤,干燥得35.6克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
本发明的技术特点和优良效果:
本发明是利用氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)为原料,在合适的溶剂和无机碱存在下,酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ);Ⅳ和新制相应格氏试剂反应,是利用2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁反应新制的格氏试剂和式IV的氰基(CN)加成,生成C=NH,即亚氨基,然后用饱和氯化铵水溶液将C=NH酸化水解得到C=O官能团,制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
本发明主要原料氰基乙酸酯、5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯价廉易得,不使用价格价高的米氏酸、三甲基乙酰氯和二异丙基乙胺,生产成本低,废水量减少,并避免了原料之间引入的副产物(如米氏酸和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐在有机碱作用下的酰胺化产物),杂质少。
本发明制备的中间体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)用于制备2型糖尿病治疗药物西他列汀磷酸盐。可大幅降低药物生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
利用液相色谱仪监控反应过程和产品纯度,利用配有手性柱(ES-OVS)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比%),并计算收率和ee%值。
实施例1:4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
步骤1:3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)甲苯溶液的制备
向500毫升四口烧瓶中依次加入200克甲苯,12克碳酸钠,9.9克(0.1摩尔)氰基乙酸甲酯,22.8克(0.1摩尔)5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ),92-95℃之间搅拌反应3小时。冷却至20-25℃,过滤,滤饼(碳酸氢钠和氯化钠混合物)用30克甲苯洗涤(将滤饼吸附的少量产品洗涤下来);滤液合并,将合并的滤液用5克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,将滤液(3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液)转移至干燥的500毫升四口烧瓶中,备用。
步骤2:式II化合物的制备
向500毫升干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃,3.5克镁粉,0.5克2,4,5-三氟-1-溴甲基苯,40-45℃之间稍稍搅拌引发格氏反应,保持35-45℃之间滴加26.5克(0.118摩尔)2,4,5-三氟-1-溴甲基苯和100克四氢呋喃的溶液,约70分钟滴加完毕,此后45℃搅拌反应1小时,冷却至20-25℃,将得到2,4,5-三氟-1-溴甲基苯格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中,保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中,约2小时滴加完毕,此后0-5℃搅拌反应2小时,加入20克饱和氯化铵水溶液,200克饱和食盐水,分层,水层用150克甲苯萃取三次,合并甲苯层。减压回收甲苯,向所得淡黄色固体中加入1.0克活性炭,30克甲醇,60℃下搅拌反应1小时,趁热过滤,滤液冷却至0-5℃,过滤,干燥得35.6克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ),收率87.6%(以式Ⅲ化合物计算),液相纯度99.96%,熔点:182-183℃。
产品分析数据如下:
核磁1HNMR(氘代DMSO,400MHz)δ(ppm):2.82(三重峰,2H),2.93(三重峰,2H),3.01(三重峰,2H),4.81(单峰,2H),5.13(单峰,2H),6.97(多重峰,1H)7.12(多重峰,1H)。LC-MS液相质谱结果正离子扫描:[M+1]407。
实施例2:4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
以11.3克(0.1摩尔)氰基乙酸乙酯代替实施例1步骤1的9.9克(0.1摩尔)氰基乙酸甲酯,其余同实施例1,得34.7克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ),收率85.3%(以Ⅲ计算),液相纯度99.97%。
实施例3:4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
以16.5克碳酸钾代替实施例1步骤1的12克碳酸钠,其余同实施例1,得36.4克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ),收率89.5%(以式Ⅲ化合物计算),液相纯度99.95%。
实施例4:4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
步骤1:同实施例1。
步骤2:式II化合物的制备
向500毫升干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃,3.5克镁粉,0.5克2,4,5-三氟-1-氯甲基苯,45-50℃之间稍稍搅拌引发格氏反应,保持45-55℃之间滴加21.0克(0.116摩尔)2,4,5-三氟-1-氯甲基苯和100克四氢呋喃的溶液,约85分钟滴加完毕,此后55℃搅拌反应1小时,冷却至20-25℃,将得到2,4,5-三氟-1-氯甲基苯格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中,保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中,约2小时滴加完毕,此后0-5℃搅拌反应2小时,加入10克氯化铵和200克饱和食盐水,分层,水层用150克甲苯萃取三次,合并甲苯层。减压回收甲苯,向所得淡黄色固体中加入1.0克活性炭,30克甲醇,60℃下搅拌反应1小时,趁热过滤,滤液冷却至0-5℃,过滤,干燥得33.7克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ),收率82.9%(以式Ⅲ化合物计算),液相纯度99.92%。
实施例5:4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备
以100克甲苯和100克二甲苯的混合溶液代替实施例1步骤1的200克甲苯,其余同实施例1,得35.5克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ),收率87.3%(以式Ⅲ化合物计算),液相纯度99.97%。
Claims (13)
1.一种制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法,所述西他列汀磷酸盐关键中间体是式II的化合物,包括以下步骤:
(1)在溶剂I和无机碱存在下,氰基乙酸酯和5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应生成3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ),简称化合物Ⅳ;
所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5):1;所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为80-110℃;
所述溶剂I为甲苯、二甲苯之一或其任意比例的混合;所述无机碱与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.5-1.5):1;
(2)在溶剂II中,由2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试剂;随即将新制的格氏试剂滴加到步骤(1)的反应产物中,使化合物Ⅳ与格氏试剂反应,酸化制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ);
所述酸化是加入饱和氯化铵水溶液进行酸化水解,pH值6-7;
所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醇缩甲醛之一或其任意比例的混合;
反应路线如下:
2.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述溶剂I与化合物Ⅲ的质量比为5:1至15:1。
3.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵。
4.如权利要求3所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述碳酸钠或碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为1.1~1.2:1。
5.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(1)所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为90-100℃,反应时间为2-5小时。
7.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)所述溶剂II与2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯的质量比为5:1至10:1。
8.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)所述2,4,5- 三氟-1-卤代甲基苯为2,4,5-三氟-1-溴代甲基苯或2,4,5-三氟-1-氯代甲基苯。
9.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)所述2,4,5-三氟-1-卤代甲基苯和镁、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.8-1.0);所述格氏反应温度为20-70℃。
10.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)所述所述格氏反应温度为30-50℃。
11.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)中,将制得的格氏试剂滴加至步骤(1)的反应物中,反应温度-10-20℃。
12.如权利要求1所述的西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(2)中,保持-10~-5℃之间将格氏试剂滴加至步骤(1)所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中,滴加完毕后在0-5℃温度下继续搅拌反应1-3小时。
13.一种4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)的制备方法,步骤如下:
步骤1:向四口烧瓶中依次加入200克甲苯,12克碳酸钠,9.9克氰基乙酸甲酯,22.8克5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ),于92-95℃之间搅拌反应3小时;冷却至20-25℃,过滤,滤饼用30克甲苯洗涤;将合并的滤液用5克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液为3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液,将滤液转移至干燥的四口烧瓶中,备用;
步骤2:向干燥四口烧瓶中加入20克四氢呋喃,3.5克镁粉,0.5克2,4,5-三氟-1-溴甲基苯,40-45℃之间进行格氏反应,保持35-45℃之间滴加26.5克(0.118摩尔)2,4,5-三氟-1-溴甲基苯和100克四氢呋喃的溶液,70分钟滴加完毕,此后45℃搅拌反应1小时,冷却至20-25℃,得格氏试剂;将制得的格氏试剂转移至恒压滴液漏斗中,保持-10至-5℃之间滴加至步骤1所得3-氧代-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]丙腈(Ⅳ)的甲苯溶液中,2小时滴加完毕,然后于0-5℃温度下搅拌反应2小时;
步骤3:向以上所得产物中加入10克氯化铵和200克饱和食盐水,分层,水层用150克甲苯萃取三次,合并甲苯层;减压回收甲苯,向所得固体中加入1.0克活性炭,30克甲醇,60℃下搅拌反应1小时,趁热过滤,滤液冷却至0-5℃,过滤,干燥得35.6克白色晶体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮(Ⅱ)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510459738.9A CN104987338B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510459738.9A CN104987338B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104987338A CN104987338A (zh) | 2015-10-21 |
CN104987338B true CN104987338B (zh) | 2017-07-21 |
Family
ID=54299255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510459738.9A Active CN104987338B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104987338B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109956865B (zh) * | 2017-12-22 | 2022-09-13 | 浙江瑞博制药有限公司 | 一种西格列汀中间体的制备方法 |
CN112194576A (zh) * | 2020-10-13 | 2021-01-08 | 台州市生物医化产业研究院有限公司 | 一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用 |
CN113045448A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-29 | 台州市生物医化产业研究院有限公司 | 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004268024B2 (en) * | 2003-09-02 | 2007-07-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
WO2008040995A1 (en) * | 2006-10-07 | 2008-04-10 | Peakdale Molecular Limited | Indazoles for use as dpp-iv inhibitors |
KR101222679B1 (ko) * | 2009-10-21 | 2013-01-16 | 한미사이언스 주식회사 | 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 |
CN103058856B (zh) * | 2012-12-29 | 2014-11-26 | 浙江大学 | 一种4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法 |
-
2015
- 2015-07-30 CN CN201510459738.9A patent/CN104987338B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104987338A (zh) | 2015-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105017260B (zh) | 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法 | |
CN102285891B (zh) | 一种由芳香硝基化合物催化加氢制备芳胺的方法 | |
CN104987338B (zh) | 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 | |
CN107915738B (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法 | |
CN114014787B (zh) | 一种制备(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法 | |
CN101824037B (zh) | 一种西他列汀游离碱的制备方法 | |
CN102126976B (zh) | 西他列汀的中间体及制备方法 | |
CN115667219A (zh) | 一种(s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸盐的制备方法 | |
CN109384738A (zh) | 一种高纯度4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法 | |
CN105061434B (zh) | 一种西他列汀磷酸盐的制备方法 | |
CN114685349B (zh) | 顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法 | |
CN110759914A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物的制备方法 | |
CN105294479B (zh) | 一种3r‑氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 | |
CN104557851A (zh) | 依鲁司他的制备方法 | |
CN108178761A (zh) | 一种西格列汀的合成方法 | |
Chen et al. | A facile synthesis of saxagliptin intermediate N-Boc-3-hydroxyadamantylglycine | |
CN113264873B (zh) | 一种依托考昔的纯化及制备方法 | |
CN112480004A (zh) | 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用 | |
CN108484488B (zh) | 一种光/镍协同催化合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法 | |
Neumann et al. | Preparation of 5-(cyclohexylmethyl) barbituric acid derivatives by acid-catalyzed reductive cyclohexylmethylation of barbituric acids with p-hydroxy or p-methoxybenzaldehydes | |
CN111533742A (zh) | 以氰胺为原料合成2-甲氧基三甲基嘌呤二酮的方法 | |
CA2662525C (en) | Process for preparing alkali metal or alkaline earth metal tricyanomethanides | |
CN106432307B (zh) | 一种稀土咪唑盐化合物及其制备方法与作为催化剂的应用 | |
JPH1160528A (ja) | 4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノールの製法 | |
CN116694697A (zh) | 一种磷酸西他列汀一水合物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method for a key intermediate of sitagliptin phosphate Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20170721 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |