依鲁司他的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域,特别涉及一种治疗I型戈谢病药物依鲁司他(Eliglustat)的制备方法。
背景技术
Eliglustat是由赛诺菲(Sanofi)旗下健赞(Genzyme)公司开发的一种葡萄糖苷酰鞘氨醇合成酶抑制剂。美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年9月17日授予该药孤儿药地位,并于2014年8月19日正式批准其上市(商品名Cerdelga),用作特定1型戈谢病(Gaucher disease)成人患者唯一的一线口服疗法。戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖脑苷脂沉积症,主要是因编码葡萄糖脑苷酯酶(GIucocerebrosidase)的结构基因突变,导致该酶缺乏,致使巨噬细胞内的葡萄糖脑苷脂不能被进一步水解而堆积在溶酶体中,导致细胞失去原有的功能,造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。由于Eliglustat还不具有标准的中文译名,故本申请人在此将其音译为“依鲁司他”。
依鲁司他的化学名为:N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基]辛酰胺(I),其结构式为:
依鲁司他的制备方法已有研究报道,国际专利WO03008399报道了一种如下的合成路线,以中间体A和中间体B发生酰胺化反应制得目标产物依鲁司他。
显然,两个中间体A和B中,由于中间体A含有两个手性中心,因而对中间体A的合成是制备依鲁司他的关键步骤。上述国际专利同样介绍了该中间体的合成方法,通过S-(+)-苯甘氨醇与α-溴代乙酸苯基酯在缚酸剂存在下发生环合反应生成(5S)-5-苯基吗啉-2-酮(中间体A-1);(5S)-5-苯基吗啉-2-酮再与2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-醛发生亲核加成和缩醛化反应制得中间体A-2;中间体A-2经开环和酰基化反应生成中间体A-3;中间体A-3经酰胺还原生成中间体A-4;中间体A-4经脱苄基反应制得中间体A。
同时,该文献还介绍了利用N-羟基丁二酰亚胺制备中间体B的方法,通过中间体B使得依鲁司他制备过程中的酰胺化反应条件更加温和。
考察上述合成路线,虽然在起始原料的使用、手性的形成的方法和单元反应的选择上均有所创新,并能顺利制得目标产物,但仍然存在原料难以获得、反应步骤繁多、还原催化剂昂贵等缺点,因而难以顺利地实现其产业化。由此看出,寻找新的制备依鲁司他核心中间体及其依鲁司他的制备方法,对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷,通过易得的工业原料和手性催化剂来制备依鲁司他及其核心中间体,该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等优点。
为实现上述发明目的,本发明采用了如下主要技术方案:一种治疗I型戈谢病药物依鲁司他(Eliglustat,I)的制备方法,
其制备步骤包括:2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-醛(II)与2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷(III)在催化剂一水合醋酸铜、手性配体(1S,3R,7R)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H,6H-萘并[1,2-e]哌啶环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)及缚酸剂作用下发生亨利反应(Henry Reaction)生成(1R,2R)-2-硝基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(IV);所述(1R,2R)-2-硝基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(IV)经过硝基还原反应制得(1R,2R)-2-氨基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(V);所述(1R,2R)-2-氨基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(V)经酰胺化反应制得依鲁司他(I)。
此外,本发明还提出如下附属技术方案:
所述亨利反应原料2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-醛(II)和2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷(III)、催化剂一水合醋酸铜及手性配体(1S,3R,7R)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H,6H-萘并[1,2-e]哌啶环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)的投料摩尔比为1∶1-2∶0.05-0.3∶0.05-0.3,优选1∶1.5∶0.10∶0.10。
所述亨利反应的碱促进剂为碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO),优选N-甲基吗啉(NMM)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述亨利反应的溶剂为乙醚、异丙醚、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜或四氢呋喃,优选四氢呋喃。
所述亨利反应的温度为-50-50℃,优选-25-0℃。
所述硝基还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气,优选水合肼或氢气。
所述硝基还原反应的还原剂为氢气时,所采用的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭。
另外,本发明还提供了一种如式III所示的,可用于制备依鲁司他的原料2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷。
所述式III化合物2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷的制备方法之一为:以1-卤素-2-硝基乙烷与吡咯烷在催化剂和缚酸剂的作用下,发生取代反应生成2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷(III)。
所述原料1-卤素-2-硝基乙烷中的卤素为氟、氯、溴或碘,优选氯或溴。
所述取代反应的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠,优选三乙胺或叔丁醇钾。
所述取代反应的温度0-55℃,优选30-35℃。
所述取代反应的溶剂为乙醚、异丙醚、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或二氧六环,优选二氯甲烷或四氢呋喃。
所述式III化合物2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷的制备方法之二为:2-硝基-1-(1-吡咯烷基)乙酮经酰胺还原反应制得2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷(III)。
所述酰胺还原反应的还原剂为硼氢化钠、氨基硼氢化锂、硼烷、二异丁基氢化铝或四氢铝锂,优选四氢铝锂。
所述酰胺还原反应的温度-25-55℃,优选35-45℃。
所述酰胺还原反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或甲苯,优选四氢呋喃。
相比于现有技术,本发明所涉及的依鲁司他(I)的制备方法,具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点,故而利于该原料药的工业化生产,促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中手性配体(1S,3R,7R)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H,6H-萘并[1,2-e]哌啶环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)的制备可参见“Synlett.2004(1),122-124”对相同化合物的制备方法;2-硝基-1-(1-吡咯烷基)乙酮的制备可参考文献“Tetrahedron Letters,31(9),1327-30;1990”对相同化合物的制备方法。
实施例一:
0-5℃和氮气氛下,于反应瓶中加入吡咯烷(7.1g,0.1mol)、溴化亚铜(0.72g,5mmol)、三乙胺(2.0g,0.2mmol)和四氢呋喃50mL,搅拌下滴加1-溴-2-硝基乙烷(18.5g,0.12mmol),滴毕,缓慢升至30-35℃,搅拌反应36小时,TLC检测反应结束。冷却至室温,过滤除去不溶物,常压回收溶剂,减压蒸馏得到浅黄色液体2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷(III)11.8g,收率81.9%;1H NMR(CDCl3)δ1.72(m,4H),2.47(m,4H),2.78(t,2H),4.70(t,2H);EI-MS m/z:145[M+H]+。
实施例二:
氮气氛和-5-0℃下,于反应瓶中加入2-硝基-1-(1-吡咯烷基)乙酮(7.9g,0.05mol)和四氢呋喃50mL,加入四氢铝锂(2.7g,0.15mol),加毕,升温至35-45℃,搅拌反应6小时,TLC检测反应完成。逐滴加入水5mL以淬灭反应,加入15%氢氧化钠溶液25mL,搅拌15分钟后过滤除去不溶物。用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,浓缩得棕黄色油状物。减压蒸馏得到浅黄色液体2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷(III)6.2g,收率86.1%;1H NMR(CDCl3)δ1.72(m,4H),2.47(m,4H),2.76(t,2H),4.70(t,2H);EI-MS m/z:145[M+H]+。
实施例三:
室温和氮气氛下,于反应瓶中加入一水合醋酸铜(0.20g,1mmol)、(1S,3R,7R)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H,6H-萘并[1,2-e]哌啶环并[2,1-b][1,3]噁嗪(VI)(0.43g,1mmol)和四氢呋喃15mL,升温至50-60℃,搅拌反应3小时至溶液澄清。降至室温,加入2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-醛(II)(1.64g,10mmol),搅拌30分钟后降温至-20℃,依次缓慢滴加2-(吡咯烷-1-基)-1-硝基乙烷(III)(2.12g,15mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的四氢呋喃(15mL)溶液,保持-20℃搅拌反应24-28小时,TLC检测反应完成。低温下用饱和氯化铵5mL淬灭反应,升至室温,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,无水硫酸镁干燥。浓缩,得浅黄色油状物(1R,2R)-2-硝基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(IV)2.0g,收率64.9%;1H NMR(CDCl3)δ6.76-6.90(m,3H),4.92(d,1H),4.67(d,1H),4.24(m,4H),3.40(br s,1H),2.41-2.71(m,6H),1.74-1.82(m,4H);EI-MS m/z:309[M+H]+。
实施例四:
于氢化反应瓶中加入(1R,2R)-2-硝基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(IV)(1.55g,5mmol)、10%钯炭(Pd/C)(0.52g,0.5mmol)和甲醇50mL,通入氢气,升高温度至50-55℃,氢气压力控制为5-8Kg/cm2,至不再吸氢,约4小时。过滤回收催化剂,减压回收溶剂,剩余物用乙酸乙酯和正己烷(体积比2∶1)重结晶,得到接近无色的油状物(1R,2R)-2-氨基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(V)1.23g,收率88.5%;1H NMR(CDCl3)δ6.75-6.88(m,3H),4.53(d,1H),4.23(m,4H),3.42(s,1H),3.05-3.13(m,1H),2.40-2.67(m,6H),1.69-1.80(m,4H);EI-MS m/z:279[M+H]+。
实施例五:
于反应瓶中加入(1R,2R)-2-硝基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(IV)(1.55g,5mmol)、三氯化铁(0.13g,0.5mmol)、活性炭0.2g和乙醇50mL,室温下滴加80%水合肼(0.63g,10mmol),加毕后,升温至50-60℃,反应3-4小时,过滤,浓缩去除乙醇,得到浅黄色油状物(1R,2R)-2-氨基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(V)1.25g,收率90.0%;1H NMR(CDCl3)δ6.75-6.88(m,3H),4.53(d,1H),4.23(m,4H),3.42(s,1H),3.05-3.13(m,1H),2.40-2.67(m,6H),1.69-1.80(m,4H);EI-MS m/z:279[M+H]+。
实施例六:
于反应瓶中加入(1R,2R)-2-氨基-1-(2’,3’-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-3-(吡咯烷基-1-基)-丙烷-1-醇(V)(1.39g,5mmol)、辛酰氯(0.89g,5.5mmol)和二氯甲烷25mL,搅拌溶解后,滴加N,N-二异丙基乙胺(0.71g,5.5mmol),搅拌4-5小时,TLC检测反应结束。减压浓缩,剩余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液分层,水相用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩,残余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶,得到类白色固体依鲁司他1.24g,收率61.4%;1HNMR(CDCl3)δ6.72-6.87(m,3H),5.82(d,1H),4.89(d,1H),4.23(m,4H),4.13-4.21(m,1H),2.71-2.84(m,2H),2.53-2.71(m,4H),2.08(t,2H),1.72-1.84(m,4H),1.44-1.56(m,2H),1.14-1.32(m,8H),0.86(t,3H);EI-MS m/z:405[M+H]+。
需要指出的是,上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。