CN105017282A - 帕克替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种制备帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。通过式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得帕克替尼(I)。该制备方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等特点。本发明还揭示了两种可用于制备帕克替尼的中间体及其制备方法。

Description

帕克替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗骨髓纤维化病药物帕克替尼的制备方法。
背景技术
帕克替尼(Pacritinib)是由百特国际(Baxter International)和合作伙伴CTI生物制药(CTI Biopharma)公司开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有针对JAK2和FLT3的双重活性。已有研究表明，这些激酶的突变与各类血液相关癌症的形成直接相关，包括骨髓增生性肿瘤、白血病和淋巴瘤。Pacritinib能够有效治疗疾病症状，同时具有更少的药物出现的血小板减少症及贫血，这些副作用常见于目前已获批及在研的JAK抑制剂；因此，与其他JAK抑制剂相比，Pacritinib具有很大的优势。该药正在进行骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)治疗的三期临床，并于2014年8月获得FDA的快速审评通道资格。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“帕克替尼”。
帕克替尼(Pacritinib，I)的化学名为：(16E)-11-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯，其结构式为：
PCT专利WO2007058627、WO2010068181和文献“Journal of Medicinal Chemistry(2011)，54(13)，4638-4658”报道了帕克替尼的合成方法，其制备步骤包含嘧啶片段的中间体A和苯胺片段的中间体B或B’的合成，以及中间体A和B或B’经过格拉布二代催化剂(Grubbs 2nd Catalyst)催化缩合制得帕克替尼的过程。
具体的合成路线分为两种，其核心差别是侧链吡咯烷引入的时机不同。路线 一是先进行格拉布(Grubbs)偶联反应，再引入吡咯烷，而路线二则是先引入吡咯烷，最后进行格拉布(Grubbs)偶联反应。
具体的反应途径(ROS)如下所示： 
分析上述合成路线，无论是路线一或二，其路线设计的核心都是巧妙地运用了新的形成C-C键的反应类型，即格拉布(Grubbs)偶联反应，实现大环的形成。但是，众所周知，格拉布(Grubbs)催化剂是由昂贵的贵金属和非常复杂的配体制备而成，难以获得且制造成本高，加上制备中间体B或B’过程中还使用了另一 类型的C-C偶联反应，即Suzuki反应，同样需要贵金属催化剂才能实现。
针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明通过式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得帕克替尼(I)，
所述环合反应的原料1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)和2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.75-1.25。
所述环合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或上述任何两种物质的组合，优选碳酸钾和氢氧化钾的组合或碳酸铯和氢氧化钠的组合。
所述环合反应的温度为25至150℃，优选50-120℃。
所述环合反应的溶剂为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
同时，本发明还揭示了可制备帕克替尼(I)的两个中间体：式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇。
其中式II化合物的制备步骤包括：3-乙酰苯基甲醇(IV)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生缩合反应制得1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(V)，所述1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(V)与反式-1，4-二溴-2-丁烯在缚酸剂作用下发生醚化反应(一)制得1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)。
其中，缩合反应原料3-乙酰苯基甲醇(IV)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.5。
所述缩合反应的温度为50-150℃，优选80-100℃。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯。
所述醚化反应(一)的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选三乙胺或碳酸钾。
所述醚化反应(一)的温度为25-100℃，优选30-50℃。
所述醚化反应(一)的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或N-甲基-2-吡咯烷酮，优选四氢呋喃或二氯甲烷。
其中式III化合物的制备步骤包括：2-羟基-5-硝基苯甲醛(VI)与1-吡咯烷基-2-氯乙烷在缚酸剂作用下发生醚化反应(二)制得2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯 甲醛(VII)，所述2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛(VII)依次经过醛基和硝基的还原反应制得2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇(VIII)，所述2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇(VIII)与单氰胺发生胍基化反应制得2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇(III)。
所述醚化反应(二)的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、碳酸铯、金属锂或金属钠，优选碳酸钾或碳酸铯。
所述醚化反应(二)的温度25-100℃，优选70-80℃。
所述醚化反应(二)的溶剂乙腈、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮，优选N，N-二甲基甲酰胺。
所述醛基还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇铝或亚硫酸氢钠，优选硼氢化钠或硼氢化钾。
所述硝基还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气，优选水合肼或氢气。 
所述还原剂为水合肼时，采用活性炭和三氯化铁作为催化剂。
所述还原剂为氢气时，采用的氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭。
所述胍基化反应的原料2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇(VIII)与单氰胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.6。
所述胍基化反应的温度为25-120℃，优选50-80℃。
所述胍基化反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，优选甲醇或二氧六环。
相比于现有技术，本发明所涉及的帕克替尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。原料3-乙酰苯基甲醇(IV)的制备可参见文献Journal of the American Chemical Society，136，2520-2528，2014或Green Chemistry，15(9)，2408-2421，2013对相同化合物的制备；原料2-羟基-5-硝基苯甲醛(VI)的制备可参见Bioorganic&Medicinal Chemistry，22(23)，6552-6563，2014或22(17)，4924-4934；2014对相同化合物的制备方法；1-吡咯烷基-2-氯乙烷的制备可参见Journal of Organic Chemistry，73(11)，4229-4232，2008对相同化合物的制备方法；反式-1，4-二溴2-丁烯的制备可参见Journal of the American Chemical Society，72，1648-1649，1950或136，15403-15413，2014对相同化合物的制备。
实施例一：
于干燥反应瓶中加入3-乙酰苯基甲醇(IV)(7.5g，50mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.3g，70mmol)和甲苯100mL，升温至80-90℃，搅拌反应6-8小时，TLC检测反应完成。减压回收溶剂，残余物用甲醇溶解，活性炭脱色，回收溶剂，所得粗品用正己烷重结晶，真空干燥得黄色固体1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(V)8.7g，收率84.9％；EI-MS m/z：206[M+H]+。
实施例二： 
于反应瓶中加入1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(V)(6.2g，30mmol)、三乙胺(6.0g，60mmol)和二氯甲烷100mL，室温滴加反式-1，4-二溴-2-丁烯(7.0g，33mmol)，滴毕，升温至40℃，搅拌反应8-10小时，TLC检测反应结束。降温，加水淬灭反应，静置分层，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，真空干燥得棕色固体1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)8.4g，收率83.1％；EI-MS m/z：338[M+H]+，1H NMR(CDCl3)δ2.52(s，3H)，2.92(s，3H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，4.05(d，J＝4.4Hz，2H)，4.54(s，2H)，5.82-6.08(m，2H)，5.86(d，J＝9Hz，1H)，7.52(d，J＝6Hz，1H)，7.45-7.70(m，3H)，8.21(m，1H)。
实施例三： 
于反应瓶中加入2-羟基-5-硝基苯甲醛(VI)(8.4g，50mmol)、1-吡咯烷基-2-氯乙烷(9.3g，70mmol)、碳酸钾(13.8g，100mmol)和N，N-二甲基甲酰胺100mL，升 温至70-80℃，搅拌反应18-24小时，TLC检测反应完成。降温，将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，所得粘稠夜用乙酸乙酯和正己烷(体积比1∶1)重结晶，得到黄色固体2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛(VII)11.3g，收率85.6％；EI-MS m/z：265[M+H]+。
实施例四： 
于反应瓶中加入2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛(VII)(7.9g，30mmol)、硼氢化钠(1.36g，36mmol)和甲醇50mL，室温搅拌反应2-4小时。加水淬灭反应。浓缩，用二氯甲烷萃取三次(25mLx3)，合并有机相。浓缩，所得残余物用50mL乙醇溶解，加入活性炭和三氯化铁各0.7g，室温下滴加80％水合肼(3.75g，60mmol)，加毕后，升温至50-60℃，反应4-5小时，过滤，浓缩去除乙醇，残余物用异丙醚重结晶得类白色固体2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇(VIII)6.3g，收率89.0％；EI-MS m/z：237[M+H]+。
实施例五： 
于反应瓶中加入2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛(VII)(7.9g，30mmol)、硼氢化钾(1.94g，36mmol)和甲醇50mL，室温搅拌反应3-5小时。加水淬灭反应。浓缩，用二氯甲烷萃取次三次(25mLx3)，合并有机相。浓缩，所得残余物用100mL甲醇溶解，置于氢化反应器中，并加入10％钯炭(0.4g)，按照氢化反应操作规程换气处理后，升高温度至50-55℃，氢气压力控制为5-8Kg/cm2，至不再吸氢，约4-6小时。过滤回收催化剂，反应液浓缩去除甲醇，残余物用异丙醚重结晶得类白色固体2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇(VIII)6.1g，收率86.2％；EI-MS m/z：237[M+H]+。
实施例六： 
于反应瓶中加入2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇(VIII)(2.36g，10mmol)和甲醇25mL，冰浴降温至0℃，依次加入60-65％的浓硝酸(1.5mL，15mmol)和50％的单氰胺溶液(1mL，15mmol)，升温至60-70℃，搅拌反应12-14小时，TLC检测反应完成。降温至0-5℃，在反应液中加入甲基叔丁基醚25mL，有固体析出，过滤，依次用水和冷乙腈洗涤，干燥，得棕色固体2-[2-(1-吡咯烷 基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇(III)1.8g，收率64.7％；EI-MS m/z：279[M+H]+，1H NMR(CDCl3)δ1.79(m，4H)，2.56(m，4H)，2.82(t，2H)，2.40(br s，1H)，4.02(t，2H)，4.65(s，2H)，7.69-7.82(m，3H)，8.62(br s，3H).9.18(s，1H)。
实施例七： 
氮气氛中，于反应瓶中加入2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇(III)(1.7g，6mmol)、碳酸铯(2.8g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺20mL，搅拌下滴加1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)(1.7g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺20mL溶液，升温至55℃，搅拌反应6-8小时。加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)，升温至110-120℃，搅拌反应16-20小时，TLC检测反应完成。减压蒸出溶剂，降至室温，加入二氯甲烷和水，升温至40-50℃，保温30分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩。残余物用异丙醇溶解，通入氯化氢，调节pH至5-6有固体析出。过滤，滤饼用冷异丙醇洗涤，45℃真空干燥得淡黄色固体帕克替尼(I)1.5g，收率63.6％；EI-MS m/z：473[M+H]+，1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.10(m，4H)，2.53-2.82(m，4H)，3.71(t，2H)，4.08(d，2H)，4.18(d，2H)，4.38(m，2H)，4.67(s，2H)，4.67(s，2H)，5.87(m，2H)，7.05(m，1H)，7.13(m，1H)，7.36(d，1H)，7.56(m，2H)，7.97(m，1H)，8.33(m，1H)，8.46(d，1H)，8.80(d，1H)，9.21(s，1H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种帕克替尼的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤：1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得帕克替尼。
2.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其环合反应原料1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，而环合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或上述任何两种物质的组合，环合反应的温度为25-150℃；其环合反应的溶剂为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
3.一种如式II所示的可用于制备帕克替尼的中间体1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮，
4.一种如权利要求3所述式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：3-乙酰苯基甲醇与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应制得1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮，所述1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮与反式-1，4-二溴-2-丁烯在缚酸剂作用下发生醚化反应(一)制得1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)。
5.如权利要求4所述式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于所述醚化反应(一)的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
6.一种如式III所示的可用于制备帕克替尼的中间体2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇，
7.一种如权利要求6所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇，其特征在于其制备方法包括如下步骤：2-羟基-5-硝基苯甲醛与1-吡咯烷基-2-氯乙烷在缚酸剂作用下发生醚化反应(二)制得2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛，所述2-[(1-吡咯烷基)乙氧基]-5-硝基苯甲醛依次经过醛基和硝基的还原反应制得2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇，所述2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-氨基苯基甲醇与单氰胺发生胍基化反应制得2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇(III)。
8.如权利要求7所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在于所述醚化反应(二)的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、碳酸铯、金属锂或金属钠，所述醛基还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、异丙醇铝或亚硫酸氢钠；所述硝基还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气。
9.如权利要求8所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在于所述硝基还原反应的还原剂为氢气时，所采用的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭。
10.如权利要求8所述式III化合物2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)]-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在于所述胍基化反应的温度为25-120℃，溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环。
CN201510537294.6A 2015-08-28 2015-08-28 帕克替尼的制备方法 Active CN105017282B (zh)

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