CN105085484A - 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，S1.将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)溶解于有机溶剂，与甲胺醇溶液搅拌6-8h反应生成亚胺，金属硼氢化物还原1-2h，经后处理得到式II化合物；S2.将步骤S1.制备得到式II化合物溶于有机溶剂，冰浴与Boc酸酐搅拌反应1-2h，经后处理得到式III化合物；S3.将步骤S2.制备得到式III化合物溶于有机溶剂，加入氢化钠和冠醚，加入3-吡啶磺酰氯，搅拌反应1-2h，经后处理得到式IV化合物；S4.将步骤S3.制备得到式IV化合物在三氟乙酸、二氯甲烷溶液中反应得到式V化合物；S5.将步骤S4.制备得到式V化合物溶解于有机溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(VI)。本发明合成方法副反应少、中间体纯度高且后处理简单。
Description
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及一种胃酸分泌抑制剂富马酸沃诺拉赞的制备方法。
背景技术
以奥美拉唑、兰索拉唑的质子泵抑制剂抑制胃酸的分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎等，广泛的应用于临床。富马酸沃诺拉赞(TAK-438,Vonoprazanfumarate)是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物。作为钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，沃诺拉赞在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步发挥作用，它通过抑制K+对H+、K+-ATP酶(质子泵)结合，来抑制并提前终止胃酸的分泌。相比目前当道的质子泵抑制剂(PPIs)，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出较好的疗效：治疗胃溃疡/十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等疗效均优于兰索拉唑，同时具有相似的安全性。
富马酸沃诺拉赞的化学名为：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，结构如下：
富马酸沃诺拉赞的制备主要有如下合成路线：
武田公司原研专利CN200680040789公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠做缚酸剂、冠醚做相转移催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺形成席夫碱，硼氢化钠还原得到沃诺拉赞游离碱，再与富马酸成盐，生成富马酸沃诺拉赞，其反应方程式如下：
2010年武田公司在CN201080018114中公开了改进合成路线：中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成中，改用乙腈做溶剂，DIEA做缚酸剂、DMAP做催化剂，但是副反应多、后处理操作繁琐、收率较低，总收率不足40％。
CN201080018114中改进了合成路线，以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈为起始物料的合成路线，但是该路线中氰基转化为醛基用到雷尼镍催化加氢，工业放大存在很大的安全隐患，其反应方程式如下：
Y.Arikawa等在J.Med.Chem.2012,55,4446-4456中报道了以下的合成路线：
以苯基吡咯-3-甲醛与甲胺醇反应生成亚胺，经金属硼氢化物还原，再进行Boc保护得到得到((5-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯；将上述产物与芳基磺酰氯反应，再脱Boc保护得到1-(5-苯基-1-芳香磺酰基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；
Y.Arikawa等报道上述方法步骤有所延长，副反应的概率也相应增加，上述反应路线进行条件优化，控制副反应的发生是本发明所要解决的问题之一。另一方面上述文献中合成后处理用到柱层析，不利于富马酸沃诺拉赞工业化生产。因此开发富马酸沃诺拉赞新的合成工艺、简化合成操作，降低成本，提高产率，对富马酸沃诺拉赞这一款吸金的抗胃酸药物具有重要意义。
缩写注释：
THF：四氢呋喃
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
ACN：乙腈
15-crown-5：15-冠醚-5
TFA：三氟乙酸
发明内容
针对Y.Arikawa等公开的合成路线中存在的不足，本发明对上述合成路线进行工艺优化，提供一种富马酸沃诺拉赞的优化制备工艺，该工艺简单、安全、高效，简化了合成操作，降低了成本，提高了产率。
参照J.Med.Chem.2012,55,4446-4456文献中的合成方法，设计了富马酸沃诺拉赞制备方法，具体合成路线如下：
步骤如下：
S1.1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)的制备：
将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)溶解于有机溶剂，与甲胺醇溶液搅拌6-8h反应生成亚胺，金属硼氢化物还原1-2h，经后处理得到1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；
S2.((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的制备：
将步骤S1.制备得到1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(I)溶于有机溶剂，冰浴与Boc酸酐搅拌反应1-2h，经后处理得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)；
S3.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的制备：
将步骤S2.制备得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)溶于有机溶剂，加入氢化钠和冠醚，加入3-吡啶磺酰氯，搅拌反应1-2h，经后处理得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)；
S4.将步骤S3.制备得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)在三氟乙酸、二氯甲烷溶液中反应得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)；
S5.富马酸沃诺拉赞(VI)的制备：
将步骤S4.制备得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)在有机溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(VI)。
如上所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S1所述的后处理包括以下步骤：
S1-1.用金属硼氢化物摩尔数5-10倍的丙酮、乙酸或者稀盐酸淬灭反应；
S1-2.将淬灭后的反应液分液保留有机相，加入乙酸乙酯或者二氯甲烷等有机溶剂和纯化水萃取，合并有机相，加纯化水，用稀盐酸调pH至2-3，萃取、弃有机相，加入10-30％碳酸钾或者碳酸钠调pH至9-10，优选使用20％左右的碳酸钾溶液，加入乙酸乙酯或二氯甲烷等有机溶剂萃取，将有机相用纯化水洗至中性，饱和氯化钠溶液萃取一次，干燥后脱除有机溶剂得1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)。
如上所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S1的具体方法：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺醇溶液的反应溶剂为乙醇、四氢呋喃或者二氯甲烷等有机溶剂，优选四氢呋喃；反应温度为20-50℃，优选30℃；反应摩尔比为1：(3～5)，优选1:2.5；步骤S1中所述的金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；金属硼氢化物的摩尔数为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛0.5～4倍，优选2倍；金属硼氢化物还原时反应温度为0～30℃，优选25℃；
如上所述的所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S2所述的后处理包括以下步骤：
S2-1:反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯，依次用10～20％枸橼酸水溶液、20-25％氯化钠溶液萃取；
S2-2:干燥有机层，脱溶得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)。
如上所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S2的具体反应条件：所述的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或者1,4-二氧六环；所述的反应温度为-10～30℃，优选0℃；所述的Boc酸酐与1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反应摩尔比为(1.05-1.5)：1，优选1.1:1。
如上所述的所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S3具体反应条件如下：所述的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水甲基叔丁基醚或者无水乙醚；所述的反应温度为0-30℃，优选25℃；所述的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)与氢化钠的反应摩尔比为1：(2～5)，优选1:4；本发明中氢化钠投料较现有技术中大，现有技术中氢化钠摩尔数一般为化合物(III)的1.5倍左右，增大NaH投料比，可增强反应体系碱性，Boc保护稳定存在，从而减少副反应，增加产率。化合物(III)与冠醚的反应摩尔比为1：(2～5)，优选1:4；化合物(III)与3-吡啶磺酰氯反应摩尔比为1：(1.1～2)，优选1:1.5。如上所述的所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S3所述的后处理包括以下步骤：
S3-1：用硅藻土过滤反应液；
S3-2：加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，干燥有机层，脱溶得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)黄色油状物。
如上所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S4的具体反应条件：步骤S4所述的反应溶剂为二氯甲烷和三氟乙酸混合溶剂或三氟乙酸；所述的三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1：(0-2)，优选1:1；所述的反应温度为0～30℃。
步骤S4所述的三氟乙酸与((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的反应摩尔比为(10-20)：1，优选15:1；本发明中三氟乙酸的用量小于已公开的文献报道，能够节约成本，降低环境污染。
如上所述的所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S4所述的后处理包括以下步骤：
S4-1：加入15-30％碳酸钠或者碳酸钾等碳酸盐将反应液pH调至8-9，加入二氯甲烷萃取，弃水相；
S4-2：有机相加入稀盐酸调pH至3-4，弃有机相，水相用15-30％碳酸钠或者碳酸钾等碳酸盐调pH至8-9，二氯甲烷萃取；
S4-3：二氯甲烷层干燥脱溶得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)黄色油状物。
如上所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S5的具体反应条件：步骤S5所述的反应温度为30～65℃；
如上所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S5的后处理包括以下步骤：
S5-1：抽滤，无水甲醇洗涤；
S5-2：得到的富马酸沃诺拉赞(VI)40-50℃鼓风干燥6-8h。
综上所述，本发明的有益效果：
本发明合成方法工艺简单、安全可靠，能够高效、低成本地得到富马酸沃诺拉赞成品，解决上述产业化问题。
本发明合成方法副反应少、中间体纯度高且后处理简单、成品富马酸沃诺拉赞成盐得率显著高于原研专利；所用起始物料简单易得、合成工艺安全可靠，得率高，该工艺减少了三氟乙酸、三乙胺的用量，能够有效降低成本、降低污染。
本发明工艺S1.和S4.步骤的后处理利用目的产物和杂质的pKa值不同，在有机相和水相中的溶解度不同，进行萃取分离纯化，避免使用原文献中柱层析分离方法，从而使得放大生产时能够操作便捷，设备简单，总体上降低产业化成本。
本发明中氢化钠投料比例较现有技术中大，虽然表面看在一定程度增加了原料，但是此种投料比例大大改善了反应体系的酸碱性，使体系碱性增强，从而能够让Boc保护稳定存在，减少了副反应，增加了产率。从单位产品的原料消耗来看并未增加成本。另一方面使得产物纯度提高，降低了后处理的难度，在后续工艺中节约了不少成本。
附图说明
图1为实施例1富马酸沃诺拉赞的HPLC纯度图谱；
图2为富马酸沃诺拉赞的氢谱；
图3为富马酸沃诺拉赞的碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
S1：1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)的合成：
37.8g的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)常温溶于160ml甲醇，滴加51.2g的40％甲胺醇溶液，25-35℃搅拌6-8小时，冰浴下分批加入15.1g硼氢化钠，20-30℃反应1-2小时，冰浴下加入58g的丙酮淬灭，加入200ml乙酸乙酯和纯化水，萃取，有机相加入5％稀盐酸调pH至2-3，水相加入20％碳酸钾调pH至9-10，加入200ml乙酸乙酯萃取，将有机相用纯化水洗至中性，饱和氯化钠溶液萃取一次，无水硫酸钠干燥后脱除溶剂得1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺白色固体粗品38.0g，收率93％。
S2：((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的合成：
取30.6g的1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于135ml乙腈，外温降温至0℃，缓慢滴加36g的Boc酸酐，0-5℃搅拌反应1-2h，TLC确定反应终点，展开剂为：V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1，加入15％枸橼酸和乙酸乙酯各200ml，萃取、乙酸乙酯层再用20％氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，加压蒸馏蒸干溶剂，得到类白色固体((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)44.7g，收率98％。
S3：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的制备
取30.4g的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于120ml无水四氢呋喃，冰浴下缓慢分批加入16g氢化钠和88g冠醚，冰浴30分钟后，缓慢滴加26.6g的3-吡啶磺酰氯无水四氢呋喃溶液80ml，滴加完毕后，冰浴搅拌反应15分钟，升至室温，搅拌反应1-1.5小时，TLC确定反应终点，展开剂为：V石油醚：V乙酸乙酯＝1:1，反应完毕，加入硅藻土抽滤，滤液加入100ml乙酸乙酯和10％氯化铵萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏乙酸乙酯，得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)黄色油状物41.6g，收率93.5％。
S4：1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)的制备
取22.3g的((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯加入55ml二氯甲烷，控制内温25-30℃滴加55ml三氟乙酸，滴加完毕同温搅拌反应0.5-1小时，反应完毕加入20％碳酸钠将反应液pH调至8-9，加入二氯甲烷萃取，弃水相；有机相加入5％盐酸调pH至3-4，弃有机相，水相用20％碳酸钠调pH至8-9，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)黄色油状物19.1g，收率86％。
S5：富马酸沃诺拉赞(VI)的制备
取17.3g的1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于90ml无水甲醇，25-30℃下搅拌加入5.8g富马酸，升温至50℃，搅拌反应30分钟，析出大量白色固体，将反应冷却至室温，抽滤，用15ml的无水甲醇洗涤滤饼三次，40-50℃鼓风干燥6-8h，得到白色固体富马酸沃诺拉赞(VI)20.7g，HPLC纯度99.5％，收率90％，熔点：208-210℃，总收率66％，如图1所示HPLC纯度99.7％。
如图2所示，富马酸沃诺拉赞的氢谱，1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ:2.45(s,3H),3.92(s,2H),6.50-6.51(m,3H),7.09-7.12(t,J＝0.69,1H),7.20-7.24(m,2H),7.51-7.53(m,1H),7.60-7.62(m,1H),7.77(s,1H),7.87-7.90(m,1H),8.57(d,J＝1.23Hz,1H),8.87-8.89(m,1H).
如图3所示，富马酸沃诺拉赞的碳谱13C-NMR:(125MHz,DMSO-d6):δ:168.1,161.1-159.1(d,J＝250),154.9,146.7,135.0,134.5,134.1,132.6,131.6,131.5,128.3,124.4,124.1,123.8,123.7,120.9,118.2,115.1-115.2(d,J＝21.3),43.7,31.9.
实施例2
S1：1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)的合成：
47.2g的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)常温溶于200ml甲醇，滴加64g的40％甲胺醇溶液，25-35℃搅拌6-8小时，冰浴下分批加入33.7g硼氢化钾，20-30℃反应1-2小时，冰浴下加入72.5g的丙酮淬灭，加入200ml乙酸乙酯和纯化水，萃取，有机相加入5％稀盐酸调pH至2-3，水相加入20％碳酸钾调pH至9-10，加入200ml乙酸乙酯萃取，将有机相用纯化水洗至中性，饱和氯化钠溶液萃取一次，无水硫酸钠干燥后脱除溶剂得1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)白色固体粗品46.5g，收率91％。
S2：((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的合成：
取40.8g的1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于180ml二氯甲烷，外温降温至0℃，缓慢滴加48g的Boc酸酐，0-5℃搅拌反应1-2h，TLC确定反应终点，展开剂为：V石油 醚：V乙酸乙酯＝2:1，加入15％枸橼酸和乙酸乙酯各300ml，萃取、乙酸乙酯层再用20％氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，加压蒸馏蒸干溶剂，得到类白色固体((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)58.4g，收率96％。
S3：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的制备
取45.6g的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于180ml无水甲基叔丁基醚，冰浴下缓慢分批加入24g氢化钠和132g冠醚，冰浴30分钟后，缓慢滴加39.9g的3-吡啶磺酰氯无水甲基叔丁基醚溶液120ml，滴加完毕后，冰浴搅拌反应15分钟，升至室温，搅拌反应1-1.5小时，TLC确定反应终点，展开剂为：V石油醚：V乙酸乙酯＝1:1，反应完毕，加入硅藻土抽滤，滤液加入150ml乙酸乙酯和10％氯化铵萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏乙酸乙酯，得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)黄色油状物57.6g，收率86％。
S4：1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)的制备
取44.6g的((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯加入280ml二氯甲烷，控制内温25-30℃滴加140ml三氟乙酸，滴加完毕同温搅拌反应0.5-1小时，反应完毕加入20％碳酸钠将反应液pH调至8-9，加入二氯甲烷萃取，弃水相；有机相加入5％盐酸调pH至3-4，弃有机相，水相用20％碳酸钠调pH至8-9，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)黄色油状物35.0g，收率79％。
S5：富马酸沃诺拉赞(VI)的制备
取34.6g的1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于180ml无水甲醇，25-30℃下搅拌加入11.6g富马酸，升温至45℃，搅拌反应30分钟，析出大量白色固体，将反应冷却至室温，抽滤，用30ml的无水甲醇洗涤滤饼三次，40-50℃鼓风干燥6-8h，得到白色固体富马酸沃诺拉赞(VI)38.4g，收率83％，总收率50％，HPLC纯度99.5％。。
实施例3
S1：1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)的合成：
47.25g的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)常温溶于200ml甲醇，滴加64g的40％甲胺醇溶液，25-35℃搅拌6-8小时，冰浴下分批加入13.6g硼氢化锂，20-30℃反应1-2小时，冰浴下加入72.5g的丙酮淬灭，加入200ml乙酸乙酯和纯化水，萃取，有机相加入5％稀盐酸调pH至2-3，水相加入20％碳酸钾调pH至9-10，加入200ml乙酸乙酯萃取，将有机相用纯化水洗至中性，饱和氯化钠溶液萃取一次，无水硫酸钠干燥后脱除溶剂得1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)白色固体粗品45.45g，收率89％。
S2：((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的合成：
取40.8g的1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于180ml的1,4-二氧六环，外温降温至0℃，缓慢滴加48g的Boc酸酐，0-5℃搅拌反应1-2h，TLC确定反应终点，展开剂为：V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1，加入15％枸橼酸和乙酸乙酯各300ml，萃取、乙酸乙酯层再用20％氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，加压蒸馏蒸干溶剂，得到类白色固体((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)57.6g，收率95％。
S3：((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的制备
取45.6g的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于180ml无水乙醚，冰浴下缓慢分批加入24g氢化钠和132g冠醚，冰浴30分钟后，缓慢滴加39.9g的3-吡啶磺酰氯无水乙醚溶液120ml，滴加完毕后，冰浴搅拌反应15分钟，升至室温，搅拌反应1-1.5小时，TLC确定反应终点，展开剂为：V石油醚：V乙酸乙酯＝1:1，反应完毕，加入硅藻土抽滤，滤液加入150ml乙酸乙酯和10％氯化铵萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏乙酸乙酯，得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)黄色油状物60.9g，收率91％。
S4：1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)的制备
取44.6g的((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯加入100ml三氟乙酸，滴加完毕0-5℃搅拌反应0.5-1小时，反应完毕加入20％碳酸钠将反应液pH调至8-9，加入二氯甲烷萃取，弃水相；有机相加入5％盐酸调pH至3-4，弃有机相，水相用20％碳酸钠调pH至8-9，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)黄色油状物36.4g，收率82％。
S5：富马酸沃诺拉赞(VI)的制备
取34.6g的1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺溶于180ml无水甲醇，25-30℃下搅拌加入11.6g富马酸，升温至甲醇回流(外温65℃)，搅拌反应30分钟，析出大量白色固体，将反应冷却至室温，抽滤，用30ml的无水甲醇洗涤滤饼三次，40-50℃鼓风干燥6-8h，得到白色固体富马酸沃诺拉赞(VI)40.2g，HPLC纯度99.6％，总收率55.8％。
Claims (10)
1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
S1.1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)的制备：
将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)溶解于有机溶剂，与甲胺醇溶液搅拌6-8h反应生成亚胺，金属硼氢化物还原1-2h，经后处理得到1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)；
S2.((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的制备：
将步骤S1.制备得到1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(I)溶于有机溶剂，冰浴与Boc酸酐搅拌反应1-2h，经后处理得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)；
S3.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的制备：
将步骤S2.制备得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)溶于有机溶剂，加入氢化钠和冠醚，加入3-吡啶磺酰氯，搅拌反应1-2h，经后处理得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)；
S4.1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)的制备
将步骤S3.制备得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)在三氟乙酸、二氯甲烷溶液中反应得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)；
S5.富马酸沃诺拉赞的制备：
将步骤S4.制备得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)在有机溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(VI)；
步骤S1.中所述的后处理包括以下步骤：
S1-1.用金属硼氢化物摩尔数5-10倍的丙酮、乙酸或者稀盐酸淬灭反应；
S1-2.将淬灭后的反应液分液保留有机相，加入有机溶剂和水萃取，合并有机相，加纯化水，用稀盐酸调pH至2-3，萃取、弃有机相，加入10-30％碳酸盐水溶液调pH至9-10，加入有机溶剂萃取，将有机相用纯化水洗至中性，饱和氯化钠溶液萃取，干燥后脱除有机溶剂得1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)。
2.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体方法：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺醇溶液的反应溶剂为乙醇、四氢呋喃或者二氯甲烷；反应温度为20-50℃；反应摩尔比为1：(3～5)；步骤S1中所述的金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；金属硼氢化物的摩尔数为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛0.5～4倍；金属硼氢化物还原时反应温度为0～30℃。
3.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S3具体反应条件如下：所述的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水甲基叔丁基醚或者无水乙醚；所述的反应温度为0-30℃，所述的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)与氢化钠的反应摩尔比为1：(2～5)；式III所示化合物与冠醚的反应摩尔比为1：(2～5)，式III所示化合物与3-吡啶磺酰氯反应摩尔比为1：(1.1～2)。
4.根据权利要求3所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S3所述的后处理包括以下步骤：
S3-1：用硅藻土过滤反应液；
S3-2：加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，干燥有机层，脱溶得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)黄色油状物。
5.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S2的具体反应条件：所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷或者1,4-二氧六环；所述的反应温度为-10～30℃；所述的Boc酸酐与1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反应摩尔比为(1.05-1.5)：1。
6.根据权利要求5所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S2所述的后处理包括以下步骤：
S2-1:反应完成后，向反应液中加入有机溶剂，依次用10～20％枸橼酸水溶液、氯化钠溶液萃取；
S2-2:干燥有机层，脱溶得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)。
7.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S4所述的反应溶剂为二氯甲烷和三氟乙酸混合溶剂或三氟乙酸；所述的三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1：(0-2)；所述的反应温度为0～30℃；步骤S4所述的三氟乙酸与式IV所示化合物的反应摩尔比为(10-20)：1。
8.根据权利要求7所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S4所述的三氟乙酸与式IV所示化合物的反应摩尔比为(15-16)：1。
9.根据权利要求7所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，如上所述的所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，步骤S4所述的后处理包括以下步骤：
S4-1：加入15-30％碳酸盐将反应液pH调至8-9，加入二氯甲烷萃取，弃水相；
S4-2：有机相加入稀盐酸调pH至3-4，弃有机相，水相用15-30％碳酸盐调pH至8-9，二氯甲烷萃取；
S4-3：二氯甲烷层干燥脱溶得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)黄色油状物。
10.根据权利要求2所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤S5的具体反应条件：步骤S5所述的反应温度为30～65℃；步骤S5的后处理包括以下步骤：
S5-1.抽滤，无水甲醇洗涤滤饼；
S5-2.得到的富马酸沃诺拉赞(VI)40-50℃鼓风干燥6-8h。
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