CN110272409A

CN110272409A - 一步法合成沃诺拉赞的新方法

Info

Publication number: CN110272409A
Application number: CN201910196470.2A
Authority: CN
Inventors: 郁敏; 温足裕
Original assignee: Nanjing Biodealpharm Co Ltd
Current assignee: Nanjing Biodealpharm Co Ltd
Priority date: 2019-03-11
Filing date: 2019-03-11
Publication date: 2019-09-24

Abstract

本发明公开了一步法合成沃诺拉赞的新方法，属于医药领域。该方法将化合物5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛溶解于有机溶剂，加入氢氧化钾、四丁基溴化铵和3‑吡啶磺酰氯，搅拌反应1～2小时后直接加入甲胺醇溶液和金属硼氢化物制备沃诺拉赞。该工艺步骤短，成本低，收率高，环保、安全，适用工业化大规模生产。

Description

一步法合成沃诺拉赞的新方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一步法合成沃诺拉赞的新方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(TAK-438，Vonoprazan fumarate)是一种属于钾离子竞争性酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对 H-K-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡；根除幽门螺杆菌，辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。富马酸沃诺拉赞的化学名为：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，结构如下：

目前沃诺拉赞的合成主要是以下路线：

武田公司在CN102421753中公开的合成方法：

5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和3-吡啶磺酰氯反应用到相转移催化剂15-冠醚-5，价格昂贵，成本高；氢化钠做缚酸剂，在投料中容易发生喷料，反应中产生氢气，碱性太强，对设备腐蚀性大，副反应多；氢化钠遇水易分解，需要在生产中使用无水四氢呋喃做溶剂，四氢呋喃刺激性强、毒性大，闪点低，极易燃烧，遇过氧化物容易爆炸。该路线生产成本高、收率仅50％左右，安全隐患大，不适合工业化放大生产。

专利CN105085484中公开的方法：

((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯脱Boc反应会放出大量气体，容易发生喷料，安全隐患大，不适合工业化放大生产。此法反应路线较长，需经叔丁氧羰基保护胺基后再脱保护，步骤繁琐，经济性差。

专利CN 108148044还公开了另一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3- 甲胺的制备方法：

原料5-(2-氟代苯基)-1H-吡咯-3-甲酸较难采购，不适合工业化放大生产；5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-N-甲基-3-酰胺还原使用四氢锂铝，反应中产生氢气，碱性太强，对设备腐蚀性大，副反应多；该方法路线长、总收率低、安全隐患大、不易于操作、环境不友好等缺陷。

发明内容

本发明是针对现有技术存在的缺陷提供一种一步法合成沃诺拉赞的新方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种合成沃诺拉赞的方法，该方法的反应路线如下：

一种具体的合成沃诺拉赞的方法：该方法是以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛作为反应原料，加入无机碱、相转移催化剂以及3-吡啶磺酰氯进行第一阶段反应，第一阶段反应1～2h 后冷却至室温，再加入甲胺醇溶液和金属硼氢化物进行第二阶段反应，第二阶段反应结束后加入有机溶剂a和水的混合物进行萃取；萃取得到的有机层用酸调节至酸性得到有机层 a；萃取得到的水层加入碱调节至碱性并加入有机溶剂a萃取得到有机层b，将有机层a和有机层b混合后得到有机层进行干燥，干燥之后加入有机溶剂b在0～10℃搅拌析晶，抽滤、洗涤，干燥得1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；

其中：有机溶剂a为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、乙酸丁酯和正丁醇中的至少一种，优选有机溶剂a为乙酸乙酯；

有机溶剂b为正己烷、正庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚和石油醚中的至少一种，优选有机溶剂b为正己烷。

本发明技术方案中：酸性的pH值为1～5，优选酸性的pH值为2～3；碱性pH为8～12，优选碱性pH为9～10。

本发明技术方案中：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和3-吡啶磺酰氯的反应摩尔比为1： 0.9～2；优选5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和3-吡啶磺酰氯的反应摩尔比为1：0.5～1.5。

本发明技术方案中：所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢化钠、正丁基锂、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选所述的无机碱为氢氧化钾；5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和无机碱的摩尔比为1：1～4。

本发明技术方案中：第一阶段反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈或者四氢呋喃中的任意一种。

本发明技术方案中：第一阶段反应的温度为30～70℃，优选第一阶段反应的温度为45～55℃；第二阶段反应的时间为1～6h，优选第二阶段反应的时间为2～3h。

本发明技术方案中：相转移催化剂为四丁基溴化铵，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和四丁基溴化铵的摩尔比为1：0.01～0.2，优选1:0.01～0.1。

本发明技术方案中：甲胺溶液为浓度40％的甲胺乙醇溶液，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 甲醛和甲胺的反应摩尔比为1：1～10，优选1：2～6。

本发明技术方案中：还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和金属硼氢化物的反应摩尔比为1：1～4。

本发明的有益效果：

1.本发明中间体无需分离，操作简单，反应周期短，相比于专利CN105085484和专利CN 108148044中提到的三到四步反应，本发明仅一步反应就能获得目标产物沃诺拉赞，可以大大缩短生产周期及减少人力成本；

2.反应收率高，总收率高于已报道路线，专利CN102421753总收率约30％，专利CN10814804总收率在40～50％，而本发明可将收率提高至80～90％，节省原料成本；

3.产物纯度高，目标产物通过在pH2～3与盐酸成盐后进入水相，杂质则留在有机相除去，再将水相pH调至8～9，用有机溶剂萃取至有机相，剩余杂质留在水相中，后处理简单方便，无需重结晶就可以得到高纯度的产物；

4.本发明中使用的溶剂毒性小、安全性好，相比于氢化钠和15-冠醚-5，氢氧化钾和四丁基溴化铵成本低、反应温和、对设备腐蚀性小，对操作人员危害小，更为环保，适用于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1：

1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的制备

将37.8g(0.20mol，1.0eq)化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛溶解于150ml(4v/m) 的DMF，加入22.4g(0.40mol，2.0eq)氢氧化钾、1.6g(5.0mmol，2.5％)四丁基溴化铵和33.6g(0.21mol，1.05eq)的3-吡啶磺酰氯，50～55℃搅拌反应1-2h后，冷却至室温，加入31.1g(0.40mol，2.0eq)的40％甲胺的乙醇溶液和15.1g(0.4mol，2.0eq)硼氢化钠，反应2～3h。加入200ml乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层加入0.5M的盐酸调至pH2～3得到有机层a，水层加入1M氢氧化钠调pH至9～10，加入200ml(5v/m)乙酸乙酯萃取得到有机层b，将有机层a和有机层b混合后得到有机层用硫酸钠搅拌干燥，加入400ml (10v/m)正己烷，0～10℃搅拌析晶，抽滤、正己烷洗涤滤饼，40～45℃减压干燥3～4h，真空度≤-0.08Mpa，得1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺类白色固体58.6g，收率84.9％，纯度99.63％，纯度参见图1。

纯度检测方法

1.色谱条件：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(GL InerSustain，C184.6x150mm，5μm)；以0.05％三氟乙酸-甲醇为流动相；柱温35℃，检测波长230nm，流速为每分钟1.0ml。

进样量10μl。

洗脱梯度:

2.供试品溶液：

取供试品适量，加溶剂(乙腈)溶解并定量稀释制成每1ml中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液。

实施例2：

将47.3g(0.25mol，1.0eq)化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛溶解于190ml(4v/m) 的DMAC，加入28.0g(0.5mol，2.0eq)氢氧化钾、2.0g(6.2mmol，2.5％)四丁基溴化铵和42.1g(0.26mol，1.05eq)的3-吡啶磺酰氯，50～55℃搅拌反应1～2h后，冷却至室温，加入38.9g(0.5mol，2.0eq)的40％甲胺的乙醇溶液和27.0g(0.50mol，2.0eq)硼氢化钾，反应2～3h。加入250ml(5v/m)乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层加入0.5M的盐酸调至 pH2～3，水层加入1M碳酸钾调pH9～10，加入250ml(5v/m)乙酸乙酯萃取水相，乙酸乙酯层用硫酸镁搅拌干燥，加入500ml(10v/m)正庚烷，0～10℃搅拌析晶，抽滤、正庚烷洗涤滤饼，45-50℃减压干燥7～8h，真空度≤-0.08Mpa，得1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶 -3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺类白色固体71.9g，收率83.3％，纯度99.17％，纯度参见图2

实施例3：

将56.7g(0.30mol，1.0eq)化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛溶解于225ml(4v/m) 的四氢呋喃，加入67.2g(1.2mol，4.0eq)氢氧化钾、2.4g(7.4mmol，2.5％)四丁基溴化铵和50.4g(0.32mol，1.05eq)的3-吡啶磺酰氯，45～50℃搅拌反应1～2h后，冷却至室温，加入46.6g(0.60mol，2.0eq)的40％甲胺的乙醇溶液和37.6g(0.60mol，2.0eq)氰基硼氢化钠，反应2～3h。加入300ml(5v/m)乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层加入0.5M的盐酸调至pH2～3，水层加入10％氨水调pH9～10，加入300ml(5v/m)乙酸乙酯萃取水相，乙酸乙酯层用硫酸钠搅拌干燥，加入600ml(10v/m)异丙醚，0～5℃搅拌析晶，抽滤、异丙醚洗涤滤饼，45～50℃减压干燥6～7h，真空度≤-0.08Mpa，得1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺类白色固体85.8g，收率82.9％，纯度99.13％，纯度参见图3。

Claims

1.一种合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：该方法是以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛作为反应原料，加入无机碱、相转移催化剂以及3-吡啶磺酰氯进行第一阶段反应，第一阶段反应1～2h后冷却至室温，再加入甲胺醇溶液和金属硼氢化物进行第二阶段反应，第二阶段反应结束后加入有机溶剂a和水的混合物进行萃取；萃取得到的有机层用酸调节至酸性得到有机层a；萃取得到的水层加入碱调节至碱性并加入有机溶剂a萃取得到有机层b，将有机层a和有机层b混合后得到有机层进行干燥，干燥之后加入有机溶剂b在0～10℃搅拌析晶，抽滤、洗涤，干燥得1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；

3.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：酸性的pH值为1～5，优选酸性的pH值为2～3；碱性pH为8～12，优选碱性pH为9～10。

4.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和3-吡啶磺酰氯的反应摩尔比为1：(0.9～2)；优选5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和3-吡啶磺酰氯的反应摩尔比为1：0.5～1.5。

5.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢化钠、正丁基锂、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选所述的无机碱为氢氧化钾；5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和无机碱的摩尔比为1：(1～4)。

6.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：第一阶段反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈或者四氢呋喃中的任意一种。

7.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：第一阶段反应的温度为30～70℃，优选第一阶段反应的温度为45～55℃；

第二阶段反应的时间为1～6h，优选第二阶段反应的时间为2～3h。

8.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：相转移催化剂为四丁基溴化铵，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和四丁基溴化铵的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选1:0.01～0.1。

9.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：甲胺溶液为浓度40％的甲胺乙醇溶液，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和甲胺的反应摩尔比为1:(1～10)，优选1：2～6。

10.根据权利要求2所述的合成沃诺拉赞的方法，其特征在于：还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛和金属硼氢化物的反应摩尔比为1：(1～4)。