CN111205216A

CN111205216A - 一种制备沙格列汀的方法

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Publication number: CN111205216A
Application number: CN202010164915.1A
Authority: CN
Inventors: 嵇海澄; 陈刚胜; 王佩; 李佳
Original assignee: Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-03-11
Filing date: 2020-03-11
Publication date: 2020-05-29
Anticipated expiration: 2040-03-11
Also published as: CN111205216B

Abstract

本发明公开一种制备沙格列汀的方法，属于药物合成技术领域，本方法的步骤包括：(a)将式Ⅰ化合物上酰胺转化为氰基并脱去Boc基团得到式Ⅱ化合物；(b)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物缩合得到式Ⅳ化合物；(c)将式Ⅳ化合物上Boc基团脱除得到式Ⅴ化合物。本发明提供的制备方法通过选择不同的原料和反应试剂，改变工艺路线，从而将成盐、缩合、氰基化和脱保护四步工序缩短为氰基化、缩合和脱保护三步工序；同时氰基化和缩合反应均在室温条件下实现，降低了对反应条件的要求，可实现工业化生产。

Description

一种制备沙格列汀的方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备沙格列汀的方法。

背景技术

沙格列汀(Saxagliptin)，商品名称Onglyza，化学名为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7J癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.O]己烷-3-腈，是由Bristol-Myers Squibb公司与Astra Zeneca公司联合开发，2009年7月经FDA批准上市，是一种高选择性、可逆性的竞争性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，耐受性好且不引起肥胖，临床用于治疗2型糖尿病。

沙格列汀的合成方法报道较多，多数关于其合成的文献主要采用金刚烷氨基酸衍生物和氨甲酰基四氢吡咯衍生物酰胺化反应后，伯酰胺基团经三氟乙酸酐脱水形成氰基，最后在酸性条件下脱去叔丁氧羰基(Boc)保护基团得到目标化合物。

原研公司发表的文献(Org.Process.Res.Dev,2009,13,1169-1176)中报道的工艺路线，式Ⅰ化合物与甲磺酸反应，脱去Boc基团后成盐得到中间体1，与原料B缩合得到中间体2，然后在三氟乙酸酐和烟酸乙酯作用下发生脱水反应，脱去三氟甲磺酰基得到中间体3，最后脱去Boc基团得到沙格列汀。该工艺生成沙格列汀包括四步工序：成盐、缩合、氰基化和脱保护，具体工艺路线如下所示：

从上述沙格列汀合成路线中可见，该工艺中由式Ⅶ化合物制备式Ⅳ时使用了烟酸乙酯，烟酸乙酯难以除去，在该工艺中需要先加入四甲基乙二胺(TMEDA)，经水洗去除三氟乙酸，再加入稀盐酸洗去除烟酸乙酯，经过反复多次萃取，才能去除烟酸乙酯，不适合工业化操作；并且使用三氟乙酸酐和烟酸乙酯会产生较多的副产物，包括三氟乙酸酐与羟基生成酯基，或叔丁氧羰基脱除的产物。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种制备高收率、高纯度的沙格列汀的方法，该方法的工艺路线短且副反应少，操作简单，反应条件温和，适合规模化生产。

本发明提供的技术方案如下：

一种制备沙格列汀的方法，包括如下步骤：

(a)、将式Ⅰ化合物上酰胺转化为氰基得到式Ⅱ化合物；

(b)、将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物缩合得到式Ⅳ化合物；

(c)、将式Ⅳ化合物上Boc基团脱除得到式Ⅴ化合物；

反应式如下：

进一步地，所述步骤(a)的反应为式Ⅰ化合物在有机碱的条件下与芳基磺酰氯反应经酸化生成式Ⅱ化合物。

作为一种实施方式，所述步骤(a)包括如下操作：将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，在室温下，加入有机碱和芳基磺酰氯，搅拌反应1-12小时，优选为3-5小时，然后经萃取分离，将有机相溶解于盐酸和乙醚混合溶液中，搅拌5-12小时，优选为8-10小时，除去溶剂，得到式Ⅱ化合物。

更进一步地，所述有机碱为亲核性有机碱，包括喹啉和吡啶，优选为吡啶。

更进一步地，所述芳基磺酰氯优选为苯基磺酰氯。

更进一步地，式Ⅰ化合物、苯基磺酰氯和有机碱的摩尔比为1∶1∶2.2-2.5。

更进一步地，所述盐酸的浓度为2-3mol/L，盐酸和无水乙醚的体积比为1∶5-1∶8。

更进一步地，所述除去溶剂的操作采用减压蒸馏。

进一步地，所述步骤(b)是将式Ⅱ化合物在缩合剂作用下与式Ⅲ化合物反应生成式Ⅳ化合物。

更进一步地，所述缩合剂的选择包括铵类缩合剂、磷类缩合剂、脲类缩合剂和碳二亚胺类缩合剂中至少一种。

更进一步地，当缩合剂选择含有磷类缩合剂，需要在碱性条件下使用。

作为一种实施方式，缩合剂选择为EDC.HCl-HOBT复合缩合剂。

作为一种实施方式，缩合剂选择为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。

进一步地，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.1-1.3∶1，式Ⅲ化合物与缩合剂的摩尔比为1.2-1.5∶1。

作为一种实施方式，所述步骤(b)包括如下操作：将式Ⅲ化合物溶解于有机溶剂，然后加入缩合剂，在室温条件下反应；待反应完成后，加入式Ⅱ化合物，在室温条件下继续反应，得到式Ⅳ化合物，该加料顺序有利于降低副产物的生成。

进一步地，步骤(a)和步骤(b)的有机溶剂相同或者不同。

更进一步地，所述有机溶剂的选择包括四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。

作为一种实施方式，所述步骤(a)有机溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃。

作为一种实施方式，所述步骤(b)的有机溶剂为乙腈与乙酸乙酯的混合溶液；其中，乙腈与乙酸乙酯的体积比优选为1.5∶1。

进一步地，所述步骤(c)的操作包括如下操作：将式II化合物溶于醇溶剂中，在55-65℃条件下滴加酸，10-30min滴加结束，保温在60-65℃条件下搅拌反应1-5小时，然后加入水，调节混合液pH值至9-10，萃取并收集有机相，进行减压浓缩，得到式Ⅴ化合物。

更进一步地，所述酸的选择包括盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸或氢溴酸。

与现有技术相比，本发明提供的制备方法通过选择不同的原料和反应试剂，改变工艺路线，从而将成盐、缩合、氰基化和脱保护四步工序缩短为氰基化、缩合和脱保护三步工序，简化了工艺步骤；同时氰基化和缩合反应均在室温条件下实现，降低了对反应条件的要求；可实现工业化生产，且产品纯度达到用药标准，同时由于副反应的减少，使得沙格列汀的收率非常高。可见，本发明能够实现低成本、规模化制备高纯度沙格列汀，具有良好的经济效益。

另外，在此基础上，发明人通过筛选步骤a和步骤b的反应条件实现了提高式II化合物和式Ⅳ化合物合成收率的效果。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

本发明公开了一种制备沙格列汀的方法，包括氰基化、缩合和脱Boc基团三步，反应过程如下所示：

本实施例提供的具体反应过程中：

步骤(a)是将式Ⅰ化合物上酰胺转化为氰基并脱去Boc基团得到式Ⅱ化合物；具体操作是将式Ⅰ化合物溶解到有机溶剂中，加入吡啶和苯磺酰氯，在室温条件下进行反应，然后加入盐酸溶液，搅拌分层，收集有机相进行浓缩，将浓缩液采用盐酸和乙醚混合溶液进行处理，除去溶剂得到式Ⅱ化合物浓缩液；

步骤(b)是将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物缩合得到式Ⅳ化合物；具体操作是将式Ⅲ化合物溶解到有机溶剂中，加入缩合剂，在室温条件下进行反应，再将式Ⅱ化合物溶解到有机溶剂中，然后将式Ⅱ化合物有机溶液转入到式Ⅲ化合物与缩合剂反应后的溶液中，将反应混合物在室温条件下继续反应，浓缩、干燥得到式Ⅳ化合物；

步骤(c)是将式Ⅳ化合物上Boc基团脱除得到式Ⅴ化合物；具体操作是将式Ⅳ化合物溶解在水与醇混合的溶液中，加热条件下并滴加酸，再加水调节pH至9-10.，萃取并收集有机相，浓缩、干燥得到沙格列汀产品。

实施例1：

在室温条件下，将式Ⅰ化合物(22.63g，0.10mol)溶解到75ml乙酸乙酯中，加入吡啶(18.98g，0.24mol)和苯磺酰氯(17.66g，0.10mol)，搅拌反应3小时，生成式Ⅱ化合物，加入盐酸溶液(50ml，3mol/L)，搅拌分层，水层用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，然后将有机相浓缩液置于盐酸(50ml，3mol/L)和乙醚(300ml)混合溶液中，搅拌8小时，采用减压蒸馏除去溶剂，将固体残留物再次溶解于无水乙醚中，过滤并采用无水乙醚洗涤，真空干燥，得到12.11g式Ⅱ化合物，摩尔收率为98.3％，纯度为99.50％。

实施例2：

在室温条件下，将式Ⅰ化合物(18.10g，0.08mol)溶解到75ml乙酸乙酯中，加入吡啶(15.82g，0.20mol)和苯磺酰氯(14.13g，0.08mol)，搅拌反应3小时，生成式Ⅱ化合物，加入盐酸溶液(50ml，3mol/L)，搅拌分层，水层用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，然后将有机相浓缩液置于盐酸(50ml，3mol/L)和乙醚(300ml)混合溶液中，搅拌8小时，采用减压蒸馏除去溶剂，将固体残留物溶解于乙酸乙酯，得到30ml式Ⅱ化合物乙酸乙酯溶液，备用；

将式Ⅲ化合物(34.74g，0.10mol)溶解于75ml乙腈，将20.7gDIEA溶解于50ml乙酸乙酯，将DIEA/乙酸乙酯混合溶液加入到式Ⅲ化合物的乙腈溶液中，搅拌混合均匀，然后再加入EDC.HCl-HOBT复合缩合剂(EDC.HCl 17.7g,HOBT 21.5g)，在室温条件下反应0.5小时；将式Ⅱ化合物乙酸乙酯溶液转入至式Ⅲ化合物与缩合剂反应后的溶液中，将反应混合物在室温条件下继续搅拌反应2小时，浓缩、干燥得到39.68g式Ⅳ化合物，摩尔收率为95.5％，HPLC纯度为99.85％。

实施例3：

称取实施例2制得20g式Ⅳ化合物，然后将其溶解到水和异丙醇形成的混合溶液中，在55℃条件下滴加盐酸(20ml，3mol/L)，5min滴加结束，保温在60℃条件下搅拌反应2小时，然后加入水，通过氢氧化钠和碳酸钾溶液调节混合液pH值至9-10，二氯甲烷(100ml×3)萃取并收集有机相，进行减压浓缩，得到20.18g式Ⅴ化合物，即沙格列汀，摩尔收率为96.7％，HPLC纯度为99.85％。

实施例4：

在室温条件下，将式Ⅰ化合物(18.10g，0.08mol)溶解到75ml乙酸乙酯中，加入吡啶(15.82g，0.20mol)和苯磺酰氯(17.66g，0.10mol)，搅拌反应3小时，生成式Ⅱ化合物，加入盐酸溶液(50ml，3mol/L)，搅拌分层，水层用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，然后将有机相浓缩液置于盐酸(50ml，3mol/L)和乙醚(300ml)混合溶液中，搅拌8小时，采用减压蒸馏除去溶剂，将固体残留物溶解于乙酸乙酯，得到30ml式Ⅱ化合物乙酸乙酯溶液，备用；

将式Ⅲ化合物(34.74g，0.10mol)溶解于150ml乙腈/乙酸乙酯混合溶液(乙腈与乙酸乙酯体积比为1.5∶1)，加入41.5gHBTU缩合剂，在室温条件下反应0.5小时；将式Ⅱ化合物乙酸乙酯溶液转入至式Ⅲ化合物与缩合剂反应后的溶液中，将反应混合物在室温条件下继续搅拌反应2小时，浓缩、干燥得到式Ⅳ化合物；

将式Ⅳ化合物溶解到120ml水和40ml异丙醇形成的混合溶液中，在55℃条件下滴加盐酸(20ml，3mol/L)，5min滴加结束，保温在60℃条件下搅拌反应2小时，然后加入水，通过氢氧化钠和碳酸钾溶液调节混合液pH值至9-10，二氯甲烷(100ml×3)萃取并收集有机相，进行减压浓缩，得到式Ⅴ化合物，即沙格列汀，摩尔收率为97.3％，HPLC纯度为99.85％。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：0.95-1.17(m，2H，CH₂)，1.63-1.76(m，12H，CH₂)，2.06(m，1H，CH)，2.24(br，2H，CH)，2.31-2.67(m，2H，CH₂)，3.97(td，J＝2.4，6.0，CH)，4.31(s，1H，CH)，5.21(dd，1H，J＝2.44Hz，10.7Hz，CH)。

13C NMR(100MHz，CD3OD)：14.8，19.6，31.9，32.1，36.7，38.6，39.9，41.2，45.1，45.6，47.5，47.5，60.4，69.7，121.2，167.5。

实施例5：

在室温条件下，将式Ⅰ化合物(54.30g，0.24mol)溶解到300ml乙酸乙酯中，加入吡啶(39.55g，0.50mol)和苯磺酰氯(35.32g，0.20mol)，搅拌反应5小时，生成式Ⅱ化合物，加入盐酸溶液(50ml，3mol/L)，搅拌分层，水层用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，然后将有机相浓缩液置于盐酸(50ml，3mol/L)和乙醚(300ml)混合溶液中，搅拌8小时，采用减压蒸馏除去溶剂，将固体残留物溶解于乙酸乙酯，得到70ml式Ⅱ化合物乙酸乙酯溶液，备用；

将式Ⅲ化合物(69.48g，0.20mol)溶解于180ml乙腈/乙酸乙酯混合溶液(乙腈与乙酸乙酯体积比为2∶1)，加入89.20gHBTU缩合剂，在室温条件下反应1小时；将式Ⅱ化合物乙酸乙酯溶液转入至式Ⅲ化合物与缩合剂反应后的溶液中，将反应混合物在室温条件下继续搅拌反应2小时，浓缩、干燥得到式Ⅳ化合物；

将式Ⅳ化合物溶解到200ml水和50ml异丙醇形成的混合溶液中，在60℃条件下滴加盐酸(20ml，3mol/L)，5min滴加结束，保温在65℃条件下搅拌反应2小时，然后加入水，通过氢氧化钠和碳酸钾溶液调节混合液pH值至9-10，二氯甲烷(150ml×3)萃取并收集有机相，进行减压浓缩，得到式Ⅴ化合物，即沙格列汀，摩尔收率为98.4％，HPLC纯度为99.85％。

本实施例核磁共振氢谱和碳谱数据与实施例4基本相同。

实施例6：

在室温条件下，将式Ⅰ化合物(226.3g，1mol)溶解到5L THF中，加入吡啶(158.2g，1mol)和苯磺酰氯(176.6g，1mol)，搅拌反应12小时，生成式Ⅱ化合物，加入氯化钠溶液，搅拌分层，水层用二氯甲烷(5L×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到900ml有机相浓缩液，然后将有机相浓缩液置于盐酸(500ml，3mol/L)和乙醚(4000ml)混合溶液中，搅拌12小时，采用减压蒸馏除去溶剂，将固体残留物再次溶解于无水乙醚中，过滤并采用无水乙醚洗涤，真空干燥，得到205.6g式Ⅱ化合物，摩尔收率为98.7％，纯度为98.60％；

将式Ⅲ化合物(347.8g，1mol)溶解于1.5L乙腈/乙酸乙酯混合溶液(乙腈与乙酸乙酯体积比为2∶1)，加入510gHBTU缩合剂，在室温条件下反应5小时；将式Ⅱ化合物转入至式Ⅲ化合物与缩合剂反应后的溶液中，将反应混合物在室温条件下继续搅拌反应2小时，浓缩、干燥得到406.8g式Ⅳ化合物，摩尔收率为97.90％，纯度为99.20％；

将式Ⅳ化合物溶解到2L水和400ml异丙醇形成的混合溶液中，在60℃条件下滴加盐酸(200ml，3mol/L)，15min滴加结束，保温在65℃条件下搅拌反应2小时，然后加入水，通过氢氧化钠和碳酸钾溶液调节混合液pH值至9-10，二氯甲烷(3L×3)萃取并收集有机相，进行减压浓缩，得到417.9g式Ⅴ化合物，即沙格列汀，摩尔收率为96.4％，HPLC纯度为98.85％。

本实施例核磁共振氢谱和碳谱数据与实施例4基本相同。

Claims

1.一种制备沙格列汀的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)、将式Ⅰ化合物上酰胺转化为氰基得到式Ⅱ化合物；

(b)、将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物缩合得到式Ⅳ化合物；

(c)、将式Ⅳ化合物上Boc基团脱除得到式Ⅴ化合物；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的反应为式Ⅰ化合物在有机碱的条件下与芳基磺酰氯反应后经酸化生成式Ⅱ化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)具体包括如下操作：将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，在室温下，加入有机碱和芳基磺酰氯，搅拌反应1-12小时，然后经萃取分离，将有机相溶解于盐酸和乙醚混合溶液中，搅拌5-12小时，除去溶剂，得到式Ⅱ化合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机碱为亲核性有机碱，包括喹啉和吡啶，优选为吡啶；所述芳基磺酰氯优选为苯基磺酰氯；式Ⅰ化合物、苯基磺酰氯和有机碱的摩尔比为1∶1∶2.2-2.5。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，盐酸的浓度为2-3mol/L，盐酸和无水乙醚的体积比为1∶5-1∶8。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)是将式Ⅱ化合物在缩合剂作用下与式Ⅲ化合物反应生成式Ⅳ化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述缩合剂的选择包括铵类缩合剂、磷类缩合剂、脲类缩合剂和碳二亚胺类缩合剂中至少一种，其中磷类缩合剂在碱性条件下使用；缩合剂的选择具体为EDC.HCl-HOBT复合缩合剂或者苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.1-1.3∶1，式Ⅲ化合物与缩合剂的摩尔比为1∶1.2-1.5。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)具体包括如下操作：将式Ⅲ化合物溶解于有机溶剂，然后加入缩合剂，在室温条件下反应；待反应完成后，加入式Ⅱ化合物，在室温条件下继续反应，得到式Ⅳ化合物。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)和步骤(b)的有机溶剂相同或者不同，有机溶剂的选择包括四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种；具体地，所述步骤(a)的有机溶剂优选为乙酸乙酯或四氢呋喃，步骤(b)中有机溶剂优选为乙腈与乙酸乙酯的混合溶液。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)的操作包括如下操作：将式II化合物溶于醇溶剂中，在55-65℃条件下滴加酸，10-30min滴加结束，保温在60-65℃条件下搅拌反应1-5小时，然后加入水，调节混合液pH值至9-10，萃取并收集有机相，进行减压浓缩，得到式Ⅴ化合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述酸的选择包括盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸或氢溴酸。