CN113234122A - 一种用于抗体偶联药物的双臂中间体lnd1037的合成方法 - Google Patents

一种用于抗体偶联药物的双臂中间体lnd1037的合成方法 Download PDF

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CN113234122A CN202110497469.0A CN202110497469A CN113234122A CN 113234122 A CN113234122 A CN 113234122A CN 202110497469 A CN202110497469 A CN 202110497469A CN 113234122 A CN113234122 A CN 113234122A
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李海泓
王相明
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Abstract

本发明提供了一种用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法。该合成方法包括以Fmoc‑ADE与二(对硝基苯)碳酸酯、N，N‑二异丙基乙胺为原料，制备LND1037‑1；以BCNOH、氯磺酰异氰酸酯、三乙胺、二甘醇胺、对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺为原料制备LND1037‑4；以VC1003、MMAE、1‑羟基苯并三唑、DIPEA为原料制备Fmoc‑LND1024；以Fmoc‑LND1024为原料制备LND1024；以LND1024、LND1037‑1、N，N‑二异丙基乙胺、1‑羟基苯并三唑、二乙胺为原料，制备LND1037‑7；以LND1037‑4、LND1037‑7、N，N‑二异丙基乙胺、1‑羟基苯并三唑为原料，制备得到所述用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037。本发明的合成方法的产率高，易于放大生产。

Description

一种用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法
技术领域
本发明涉及一种用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
LND1037(结构如下)是一种新型的双臂中间体，一个连接子连接两个细胞毒素，可提高抗体的载药量。
Figure BDA0003054088550000011
现有LND1037的合成方法如下：
Figure BDA0003054088550000021
但是，现有的该合成方法中的中间体6合成收率较低，纯化困难，不易放大生产。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种产物收率高，易于放大生产的双臂中间体LND1037的合成方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法，该合成方法包括：
将Fmoc-ADE(N-Fmoc-二乙醇胺，联宁(苏州)生物制药有限公司)与二(对硝基苯)碳酸酯(DNPC)溶于第一溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)反应10h-20h(优选为16h)，反应液水洗旋干，过硅胶柱纯化得到LND1037-1；
将BCNOH((1R，8S，9S)-二环\[6.1.0]非-4-炔-9-基甲醇，联宁(苏州)生物制药有限公司)溶于二氯甲烷中，加入氯磺酰异氰酸酯，反应10min-30min(优选15min)，得到LND1037-2，加入三乙胺、二甘醇胺，反应30min-60min(优选45min)，得到LND1037-3，加入对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺，反应3h-5h，反应液水洗旋干，硅胶柱纯化得到LND1037-4；
将VC1003(FMoc-Val-Cit-PAB-PNP，联宁(苏州)生物制药有限公司)、MMAE(一甲基澳瑞他汀E，联宁(苏州)生物制药有限公司)、1-羟基苯并三唑(HOBt)依次加入到在第二溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)在0℃-35℃下反应10h-24h(优选16h)，中压反相纯化得到Fmoc-LND1024；
将Fmoc-LND1024溶解在第二溶剂中，降温至10℃-20℃，滴加第三溶剂，25℃-30℃下反应3h-6h(优选5h)，MTBE/n-Heptane混合溶剂打浆纯化，得到LND1024；
将LND1024、LND1037-1溶于第二溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺和1-羟基苯并三唑，反应10h-30h(优选18h)，得到LND1037-F7，滴加第三溶剂，反应1h-4h(优选1h)，中压反相纯化得到LND1037-7；
将LND1037-4、LND1037-7溶于第二溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑，反应3h-6h(优选5h)，中压反相纯化，得到用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037。
本发明的用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法的机理如下：
Figure BDA0003054088550000031
Figure BDA0003054088550000041
在本发明的一具体实施方式中，制备LND1037-1时，Fmoc-ADE、二(对硝基苯)碳酸酯、N，N-二异丙基乙胺的混合摩尔当量比为1eq∶1.2eq-2eq∶0.1eq。
具体地，Fmoc-ADE、二(对硝基苯)碳酸酯、第一溶剂、N，N-二异丙基乙胺的混合比为0.306mol∶0.612mmol∶1L∶30.4mmol。
在本发明的一具体实施方式中，制备LND1037-2时，BCNOH、氯磺酰异氰酸酯的混合摩尔当量比为1eq∶1eq。制备LND1037-3时，三乙胺、二甘醇胺的混合摩尔当量比为1.5eq-2.5eq∶0.8eq-1.2eq。制备LND1037-4时，对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺的混合摩尔当量比为0.9eq-1.1eq∶l.0eq-1.5eq。BCNOH、二甘醇胺、对硝基苯基氯甲酸酯的混合摩尔当量比为1eq∶0.8eq-1.2eq∶0.9eq-1.1eq。
具体地，制备LND1037-2时，BCNOH、二氯甲烷、氯磺酰异氰酸酯的混合比为0.666mol∶2L∶0.666mol；制备LND1037-3时，三乙胺、二甘醇胺的混合比为1.3mol∶0.534mol；制备LND1037-4时，对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺的混合比为0.6mol∶0.8mol；BCNOH、二甘醇胺、对硝基苯基氯甲酸酯的混合比为0.666mol∶0.534mol∶0.6mol。
在本发明的一具体实施方式中，制备Fmoc-LND1024时，VC1003、MMAE、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的混合摩尔当量比为1eq∶1.0eq-1.2eq∶1eq∶0.1eq。
具体地，制备Fmoc-LND1024时，VC1003、MMAE、1-羟基苯并三唑、第二溶剂、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的混合比为0.302mol∶0.333mol∶0.302mol∶2L∶30.25mmol。
在本发明的一具体实施方式中，制备LND1024时，Fmoc-LND1024、第二溶剂、第三溶剂的混合比为0.2043mol∶2L∶275mL。
在本发明的一具体实施方式中，制备LND1037-7时，LND1024、LND1037-1、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑的混合摩尔当量比为2eq∶1eq∶3eq-6eq∶2.0eq-3.0eq。
具体地，制备LND1037-7时，LND1024、LND1037-1、第二溶剂、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑、第三溶剂的混合比为53.5mmol∶24.3mmol∶240mL∶0.146mol∶53.7mmol∶16mL。
在本发明的一具体实施方式中，制备LND1037时，LND1037-4、LND1037-7、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑的混合比为1eq-1.5eq∶1eq∶2eq-5eq∶1eq-1.5eq。
具体地，制备LND1037时，LND1037-4、LND1037-7、第二溶剂、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑的混合比为17.1mmol∶15.6mmol∶150mL∶46.8mmol∶17.1mmol。
在本发明的一具体实施方式中，采用的第一溶剂为二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)；采用的第二溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)；采用的第三溶剂为二乙胺(DEA)或二异丙胺(DIPA)。
具体地，本发明的用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法包括以下步骤：
合成LND1037-1
将Fmoc-ADE(1eq)和DNPC(1.2eq-2eq)溶于第一溶剂(DCM或DMF或DMA)，加入DIPEA(0.1eq)，室温搅拌反应10-20小时，TLC显示原料反应完全，反应液加入5％柠檬酸水溶液，分别用乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过硅胶柱纯化，流动相乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70，得LND1037-1。
合成LND1037-4
将BCNOH(1eq)溶于二氯甲烷，N2置换2次，加入CSI(1eq)，常温搅拌反应10-30分钟。
加入TEA(1.5-2.5eq)，再加入二甘醇胺(0.8-1.2eq)，继续反应30-60分钟；
再依次加入PNC(0.9-1.1eq)与TEA(1.0-1.5eq)，继续反应3-5小时。
后处理：加入2％的柠檬酸水溶液，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入硅胶拌样。
正相柱过柱纯化，过柱体系(PE/EA)，产物出峰时，洗脱剂EA的浓度为50％左右。浓缩得胶状固体。
合成Fmoc-LND1024
VC1003(1eq)，MMAE(1.0-1.2eq)，HOBt(1eq)，依次加入到反应瓶中，加入第二溶剂(DMF或DMA)加入完毕后，搅拌下氮气球置换3次保护。加入DIPEA(0.1eq)在0℃-35℃下反应10-24小时。将反应液中压反相制备纯化。合并冻干，得到白色固体。
合成LND1024
将Fmoc-LND1024加入至反应瓶中，加入第二溶剂(DMF或DMA)，降温至10-20℃，滴加第三溶剂(DEA或DIPA)，滴加完毕后，25℃-30℃搅拌5小时，HPLC检测反应完全。将反应液用水泵浓缩除去溶剂，将反应液滴加至MTBE/n-Heptane＝2∶1混合液中，滴加完毕，搅拌30-60分钟后静置，倒出上清液，下层残留物加入MTBE/n-Heptane＝2∶1，超声分散，搅拌30-60分钟分散，再加入MTBE/n-Heptane＝2∶1混合液，超声分散，搅拌30分钟，固体析出。过滤得固体。红外灯烘干得产品。
合成LND1037-7
将LND1024(2eq)，LND1037-1(1eq)溶于第二溶剂(DMF或DMA)，用恒压滴液漏斗加入DIPEA(3-6eq)，再加入HOBt(2.0-3.0eq)，室温搅拌反应10-30小时，HPLC检测发现原料反应完全。向反应液中滴加第三溶剂(DEA或DIPA)，继续室温搅拌1-4小时，HPLC检测发现反应完全。反应液中压反相纯化，流动相乙腈/水，收集冻干得LND1037-7。
合成LND1037
将LND1037-4(1-1.5eq)和LND1037-7(1eq)溶于第二溶剂(DMF或DMA)，用恒压滴液漏斗加入DIPEA(2-5eq)，再加入HOBt(1-1.5eq)，室温搅拌反应3-6小时，HPLC检测发现原料反应完全。反应液中压反相纯化，流动相乙腈/水，收集冻干得LND1037。
本发明的用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法，避开了现有的合成方法中中间体6的合成，提高了收率，易于放大生产。
附图说明
图1为实施例1的LND1037-7的LCMS。
图2为实施例1的LND1037-7的另一LCMS。
图3为实施例1的LND1037-7的核磁谱图HNMR。
图4为实施例1的LND1037的LCMS。
图5为实施例1的LND1037的另一LCMS。
图6为实施例1的LND1037的核磁谱图HNMR。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法，包括以下步骤。
合成LND1037-1
将Fmoc-ADE(100g，0.306mol，1eq)和DNPC(186g，0.612mmol，2eq)溶于1L DMF，加入DIPEA(3.92g，30.4mmol，0.1eq)，室温搅拌反应16小时，TLC显示原料反应完全，反应液加入5L的5％柠檬酸水溶液，分别用5L乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过硅胶柱纯化，流动相乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70，得LND1037-1(167g，产率84％)。
合成LND1037-4
将BCNOH(100g，0.666mol，1eq)溶于二氯甲烷(2L)，氮气置换2次，加入氯磺酰异氰酸酯(94g，0.666mol，1eq)，常温搅拌反应15分钟。
加入三乙胺(142g，1.3mol，2.1eq)，再加入二甘醇胺(56g，0.534mol，0.8eq)，继续反应45分钟；
再依次加入对硝基苯基氯甲酸酯(121g，0.6mol，0.9eq)与三乙胺(81g，0.8mol，1.2eq)，继续反应3-5小时；
后处理：加入1L2％的柠檬酸水溶液，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入硅胶拌样。
正相柱过柱纯化，过柱体系(PE/EA)，产物出峰时，洗脱剂EA的浓度为50％左右。浓缩得胶状固体234g，产率67％。
合成Fmoc-LND1024
VC1003(232g，0.302mol)，MMAE(239g，0.333mol)，HOBt(41g，0.302mol)，依次加入到5L单口瓶中，加入DMA 2L，加入完毕后，搅拌下氮气球置换3次保护。加入DIPEA(3.9g，30.25mmol)室温26℃反应16小时。将反应液中压反相制备纯化，流动相乙腈/水，产物出峰乙腈梯度30％，收集冻干得到白色固体323g，产率80％。
合成LND1024
将Fmoc-LND1024(275g，0.2043mol)加入至反应瓶中，加入DMF 2L，降温至10-20℃，滴加DIPA 275mL，滴加完毕后，25-30℃搅拌5小时，HPLC检测反应完全。将反应液用水泵浓缩除去DIPA，再用油泵浓缩除去DMF 800mL，将反应液滴加至MTBE/n-Heptane＝2∶1混合液10L中，滴加完毕，搅拌30分钟后静置，倒出上清液，下层残留物加入MTBE/n-Heptane＝2∶1 5L，超声分散，搅拌30分钟分散，再加入MTBE/n-Heptane＝2∶1混合液2L，超声分散，搅拌30分钟，固体析出。过滤得固体。红外灯烘干得产品223g，产率99％。
合成LND1037-7
将LND1024(60.1g，53.5mmol)，LND1037-1(16g，24.3mmol)溶于240ml DMF，用恒压滴液漏斗加入DIPEA(18.87g，0.146mol)，再加入HOBt(7.26g，53.7mmol)，室温搅拌反应18小时，HPLC检测发现原料反应完全。向反应液中加入二乙胺(16mL)，继续室温搅拌1小时，HPLC检测发现反应完全。反应液中压反相纯化，流动相乙腈/水，产物出峰乙腈梯度30％，收集冻干得LND1037-7(40.2g，产率68.7％)。
图1和图2为本实施例的LND1037-7的LCMS，M/2+1＝1203.02。图3为本实施例的LND1037-7的核磁谱图HNMR。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)610.045(2H，s)，8.123(1H，br)，8.105(3H，m)，7.884(1H，m)，7.590(5H，m)，7.085-7.320(16H，m)，5.98(2H，m)，5.422(5H，m)，.049(4H，m)，4.503(8H，m)，4.257(2H，m)，3.592-4.020(14H，m)。2.722-3.247(36H，m)，1.336-2.433(34H，m)，1.038(13H，m)，0.752-0.990(50H，m)。
合成LND1037
将LND1037-4(9.01g，17.1mmol)和LND1037-7(37.47g，15.6mmol)溶于150mL的DMF，用恒压滴液漏斗加入DIPEA(6.03g，46.8mmolmol)，再加入HOBt(2.35g，17.1mmol)，室温搅拌反应5小时，HPLC检测发现原料反应完全。反应液中压反相纯化，流动相乙腈/水，产物出峰乙腈梯度42％，收集冻干得LND1037(35.8g，产率82.3％)。
本实施例的LND1037的LCMS如图4、图5所示，M+1＝2791.7。LND1037的核磁谱图HNMR如图6所示。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)(2H，s)，10.045(2H，d)，8.123(1H，br)，8.105(3H，m)，7.884(1H，m)，7.590(5H，m)，7.085-7.320(16H，m)，5.98(2H，m)。422(5H，m)，5.049(4H，m)，4.503(8H，m)，4.257(2H，m)，3.592-4.020(14H，m).2.722-3.247(36H，m)，2.109-2.393(18H，m)，1.038-1.726(24H，m)，0.735-1.057(65H，m)。
对比例1
合成LND1037-1
将Fmoc-ADE(100g，0.306mol，1eq)和DNPC(186g，0.612mmol，2eq)溶于1L DMF，加入DIPEA(3.92g，30.4mmol，0.1eq)，室温搅拌反应5小时，TLC显示原料反应完全，反应液加入5L 5％柠檬酸水溶液，分别用5L乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过硅胶柱纯化，流动相乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70，得LND1037-1(产率54％)。
合成LND1037-4
将BCNOH(100g，0.666mol，1eq)溶于二氯甲烷(2L)，氮气置换2次，加入氯磺酰异氰酸酯(94g，0.666mol，1eq)，常温搅拌反应5分钟。
加入三乙胺(142g，1.3mol，2.1eq)，再加入二甘醇胺(56g，0.534mol，0.8eq)，继续反应45分钟；
再依次加入对硝基苯基氯甲酸酯(121g，0.6mol，0.9eq)与三乙胺(81g，0.8mol，1.2eq)，继续反应2小时；
后处理：加入1L2％的柠檬酸水溶液，用DCM萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入硅胶拌样。
正相柱过柱纯化，过柱体系(PE/EA)，产物出峰时，洗脱剂EA的浓度为50％左右。浓缩得胶状固体。
合成Fmoc-LND1024
VC1003(232g，0.302mol)，MMAE(239g，0.333mol)，HOBt(41g，0.302mol)，依次加入到5L单口瓶中，加入DMA 2L，加入完毕后，搅拌下氮气球置换3次保护。加入DIPEA(3.9g，30.25mmol)6℃反应6小时。将反应液中压反相制备纯化，流动相乙腈/水，产物出峰乙腈梯度30％，收集冻干得到白色固体。
合成LND1024
将Fmoc-LND1024(275g，0.2043mol)加入至反应瓶中，加入DMF 2L，降温至1℃，滴加DIPA 275mL，滴加完毕后，25-30℃搅拌2小时，HPLC检测反应完全。将反应液用水泵浓缩除去DIPA，再用油泵浓缩除去DMF 800mL，将反应液滴加至MTBE/n-Heptane＝2∶1混合液10L中，滴加完毕，搅拌30分钟后静置，倒出上清液，下层残留物加入MTBE/n-Heptane＝2∶1 5L，超声分散，搅拌30分钟分散，再加入MTBE/n-Heptane＝2∶1混合液2L，超声分散，搅拌30分钟，固体析出。过滤得固体。红外灯烘干得产品。
合成LND1037-7
将LND1024(60.1g，53.5mmol)，LND1037-1(16g，24.3mmol)溶于240ml DMF，用恒压滴液漏斗加入DIPEA(18.87g，0.146mol)，再加入HOBt(7.26g，53.7mmol)，室温搅拌反应8小时，HPLC检测发现原料反应完全。向反应液中加入二乙胺(16ml)，继续室温搅拌1小时，HPLC检测发现反应完全。反应液中压反相纯化，流动相乙腈/水，产物出峰乙腈梯度30％，收集冻干得LND1037-7。
合成LND1037
将LND1037-4(9.01g，17.1mmol)和LND1037-7(37.47g，15.6mmol)溶于150ml DMF，用恒压滴液漏斗加入DIPEA(6.03g，46.8mmolmol)，再加入HOBt(2.35g，17.1mmol)，室温搅拌反应2小时，HPLC检测发现原料反应完全。反应液中压反相纯化，流动相乙腈/水，产物出峰乙腈梯度42％，收集冻干得LND1037(产率52.3％)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037的合成方法，该合成方法包括：
将Fmoc-ADE与二(对硝基苯)碳酸酯溶于第一溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺反应10h-20h，反应液水洗旋干，过硅胶柱纯化得到LND1037-1；
将BCNOH溶于二氯甲烷中，加入氯磺酰异氰酸酯，反应10min-30min，得到LND1037-2，加入三乙胺、二甘醇胺，反应30min-60min，得到LND1037-3，加入对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺，反应3h-5h，反应液水洗旋干，硅胶柱纯化得到LND1037-4；
将VC1003、MMAE、1-羟基苯并三唑依次加入到在第二溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺在0℃-35℃下反应10h-24h，中压反相纯化得到Fmoc-LND1024；
将所述Fmoc-LND1024溶解在第二溶剂中，降温至10℃-20℃，滴加第三溶剂，25℃-30℃下反应3h-6h，MTBE/n-Heptane混合溶剂打浆纯化，得到LND1024；
将所述LND1024、LND1037-1溶于第二溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺和1-羟基苯并三唑，反应10h-30h，得到LND1037-F7，滴加第三溶剂，反应1h-4h，中压反相纯化得到LND1037-7；
将所述LND1037-4、LND1037-7溶于第二溶剂中，加入N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑，反应3h-6h，中压反相纯化，得到所述用于抗体偶联药物的双臂中间体LND1037。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1037-1时，Fmoc-ADE、二(对硝基苯)碳酸酯、N，N-二异丙基乙胺的混合摩尔当量比为leq：1.2eq-2eq：0.leq。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1037-2时，BCNOH、氯磺酰异氰酸酯的混合摩尔当量比为leq：leq；
制备LND1037-3时，三乙胺、二甘醇胺的混合摩尔当量比为1.5eq-2.5eq：0.8eq-1.2eq。
4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其中，制备LND1037-4时，对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺的混合摩尔当量比为0.9eq-1.leq：1.0eq-1.5eq；
BCNOH、二甘醇胺、对硝基苯基氯甲酸酯的混合摩尔当量比为leq：0.8eq-1.2eq：0.9eq-1.leq。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备Fmoc-LND1024时，VC1003、MMAE、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺的混合摩尔当量比为leq：1.0eq-1.2eq：leq：0.1eq。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1024时，Fmoc-LND1024、第二溶剂、第三溶剂的混合比为0.2043mol：2L：275mL。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1037-7时，LND1024、LND1037-1、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑的混合摩尔当量比为2eq：leq：3eq-6eq：2.0eq-3.0eq。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1037时，LND1037-4、LND1037-7、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑的混合比为leq-1.5eq：leq：2eq-5eq：leq-1.5eq。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述第一溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述第二溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；
优选地，所述第三溶剂为二乙胺或二异丙胺。
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