CN112851508A - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents
一种巴洛沙韦中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112851508A CN112851508A CN201911181355.4A CN201911181355A CN112851508A CN 112851508 A CN112851508 A CN 112851508A CN 201911181355 A CN201911181355 A CN 201911181355A CN 112851508 A CN112851508 A CN 112851508A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- hydroxide
- palladium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 4
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N (3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@@H]1COCCN1C2=O)[C@@H]1C2=C(SCC3=C1C=CC(F)=C3F)C=CC=C2 FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical group 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AGUUCAUQWFAFPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=CC=C1C(O)=O AGUUCAUQWFAFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010024642 Listless Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N baloxavir marboxil Chemical compound COC(=O)OCOc1c2C(=O)N3CCOC[C@H]3N([C@H]3c4ccc(F)c(F)c4CSc4ccccc34)n2ccc1=O RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- 229940008411 baloxavir marboxil Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000017971 listlessness Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/36—Preparation of carboxylic acid esters by reaction with carbon monoxide or formates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法,属于药物化学领域。本发明提供一种巴洛沙韦中间体式E化合物和式D化合物的制备方法。式E化合物的制备方法包括以下步骤:以式A化合物为溶剂,以碱为缚酸剂,在含钯催化剂的作用下式B化合物与一氧化碳和式A化合物在加压条件下发生反应,经过后处理,得到式E化合物。式D化合物的制备方法包括以下步骤:在催化剂的存在下,在含水和可与水互溶的有机溶剂的混合溶剂中,式E化合物发生水解反应,经过后处理,得到式D化合物。本发明制备巴洛沙韦中间体的方法具有安全、反应条件温和、易于操作等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
流感,全称流行性感冒,是呼吸道受传染性极高的流感病毒的急性感染后而致的一种疾病,其症状包括发烧、肌痛、精神萎靡与上呼吸道症状等。抗病毒药可用于季节性流感的预防与治疗,但仅能严格地用作疫苗接种的辅助用药,而不能替代疫苗接种。目前包括M2抑制剂(金刚胺与金刚乙胺)与神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦与扎那米韦)等药物用于流感的化学预防,有效率为70%~90%。
巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂,它是由日本盐野义制药(Shionogi)研发,用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。这项疗法的优势在于服用次数短,疗效时间长。其化学结构式如下:
目前对该化合物合成的方法公开较少,其中文献Journal of MedicinalChemistry,2013,56(6):2218-2234.与文献Organic Process Research&Development,2015,19(7):721-734.公开的一种制备巴洛沙韦中间体3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成方法:该路线以化合物1为底物,经溴代,格氏试剂交换,二氧化碳加成制备3,4-二氟-2-甲基苯甲酸。该路线需要使用高活性的格氏试剂,反应安全性较差,限制了其工业应用。该反应路线如下所示:
另外,文献Journal of Heterocyclic Chemistry,27(6),1609–1616.报道了一种巴洛沙韦中间体3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成方法:以化合物2为底物在-78℃下与正丁基锂反应,之后与二氧化碳加成。该方法要使用活性极高的丁基锂试剂且需要-78℃的低温环境,其反应安全性较差,设备要求较高,不利于工业放大。该反应路线如下所示:
综上所述,巴洛沙韦中间体合成的现有技术中存在以下技术问题:
(1)反应安全性较差;
(2)反应条件苛刻,设备要求高,不利于工业放大生产。
因此,研发一种安全性高、反应条件温和、设备要求不高的巴洛沙韦中间体合成方法非常有必要。
发明内容
一方面,本发明提供一种巴洛沙韦中间体式E化合物的制备方法:
该制备方法包括以下步骤,以式(A)化合物为溶剂,以碱为缚酸剂,在含钯催化剂的作用下式(B)化合物与一氧化碳和式(A)化合物在加压条件下发生反应,经过后处理,得到式(E)化合物,其中,R2的通式为CxHy或CxHyOH,x为1以上的整数,y为1以上的整数,R1选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、乙磺酸酯基。
在一些实施例中,所述反应的反应温度为65℃-105℃。
在一些实施例中,所述反应的反应温度为75℃-95℃。
在一些实施例中,所述反应的反应温度为85℃。
在一些实施例中,所述式A化合物选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯甲醇中的至少一种。
在一些实施例中,所述式A化合物的加入体积为式B化合物重量的1-100倍量体积。
在一些实施例中,所述式A化合物的加入体积为式B化合物重量的2-50倍量体积。
在一些实施例中,所述式A化合物的加入体积为式B化合物重量的5-20倍量体积。
在一些实施例中,所述碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、乙醇胺、氨水、二乙胺、N-甲基吗啉、四氢吡咯、N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氧化钙、氧化镁、氢氧化钙、氢氧化镁中的至少一种。
在一些实施例中,所述碱与式B化合物的投料摩尔比为0.1:1-10:1。
在一些实施例中,所述碱与式B化合物的投料摩尔比为0.5:1-8:1。
在一些实施例中,所述碱与式B化合物的投料摩尔比为1:1-5:1。
在一些实施例中,所述含钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二三苯基膦钯,四三苯基膦钯、乙酸钯、二氯二苯腈钯、钯碳、氢氧化钯碳中的至少一种。
在一些实施例中,所述钯催化剂与式B化合物的投料摩尔比为0.005:1-0.1:1。
在一些实施例中,所述钯催化剂与式B化合物的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1。
在一些实施例中,所述反应的反应压强为0.5Mpa-5Mpa。
在一些实施例中,所述反应的反应压强为1Mpa-4Mpa。
在一些实施例中,所述反应的反应压强为2Mpa-3Mpa。
在一些实施例中,所述后处理包括旋干溶剂,萃取,纯化。
另一方面,本发明还提供了一种巴洛沙韦中间体式D化合物的制备方法:
该制备方法包括以下步骤:在催化剂的存在下,在含水和可与水互溶的有机溶剂的混合溶剂中,式E化合物发生水解反应,经过后处理,得到式D化合物,其中,R2的通式为CxHy或CxHyOH,x为1以上的整数,y为1以上的整数。
在一些实施例中,所述催化剂选自氢氧化物、碱性碳酸盐、碱性氧化物中的至少一种。
在一些实施例中,所述氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁中的至少一种。
在一些实施例中,所述氢氧化物与式E化合物的投料摩尔比为0.5:1-6:1。
在一些实施例中,所述氢氧化物与式E化合物的投料摩尔比为1:1-5:1。
在一些实施例中,所述氢氧化物与式E化合物的投料摩尔比为1.5:1-3:1。
在一些实施例中,所述水的加入体积为式E化合物重量的0.5-40倍量体积。
在一些实施例中,所述水的加入体积为式E化合物重量的1-20倍量体积。
在一些实施例中,所述水的加入体积为式E化合物重量的2-10倍量体积。
在一些实施例中,所述水的加入体积为式E化合物重量的4-8倍量体积。
在一些实施例中,所述碱性碳酸盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
在一些实施例中,所述碱性氧化物选自氧化钙、氧化镁中的至少一种。
在一些实施例中,所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、正丙醇、异丙醇、二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
在一些实施例中,所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的0.5-40倍量体积。
在一些实施例中,所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的1-20倍量体积。
在一些实施例中,所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的2-10倍量体积。
在一些实施例中,所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的4-8倍量体积。
在一些实施例中,所述反应的反应温度为0℃-50℃。
在一些实施例中,所述反应的反应温度为10℃-40℃。
在一些实施例中,所述反应的反应温度为20℃-30℃。
在一些实施例中,所述后处理包括减压旋干溶剂,滴加酸调节pH使产物析出,降温搅拌析晶,过滤,水洗滤饼,烘干滤饼。
本发明的有益技术效果包括:
(1)避开了活泼的有机金属试剂(正丁基锂,格氏试剂等)使用,反应条件相对温和,安全,易于操作。
(2)该路线未使用高活性的格氏试剂,反应更安全,且第一步使用硫酸-二溴海因溴化体系,避免了使用路易斯酸在后处理时产生的大量金属盐;且通过改进溴源,避免了操作时大量的溴蒸汽对人的伤害。
(3)避免了丁基锂等活泼试剂的使用,增加了工艺的安全性,同时也避免了-78℃超低温的极端反应条件,使其工业化放大可行性大幅提高。
术语说明:
“所述式(A)化合物的加入体积为式B化合物重量的1-100倍量体积”表示每一克g式B化合物对应加入1ml-100ml所述式(A)化合物,其他倍量体积的定义与此类同。g表示克,mg表示毫克,℃表示摄氏度,h表示小时,mL表示毫升,min表示分钟,HPLC表示高效液相色谱法,pH表示酸碱度,Mpa表示兆帕,CO表示一氧化碳,Pd(dppf)Cl2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯,MeOH表示甲醇,TEA表示三乙胺,DIPEA表示N,N-二异丙基乙基胺,H2O表示水,THF表示四氢呋喃,KOH表示氢氧化钾,LiOH表示氢氧化锂。
在本发明的描述中,需要理解的是,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中,如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述,表示的是同一个化合物。
具体实施方式
实施例1式G化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.70g、甲醇100ml、三乙胺9.77g,一氧化碳置换釜内空气3次,充压至1.0Mpa,内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温,放去一氧化碳,旋干回收溶剂,向旋干物中加入水50ml,甲苯萃取水层20ml×3次,合并有机层,减压蒸馏纯化产品,得产品式G化合物7.93g,收率88.2%,纯度97.1%。MS:[M+1]=187.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.66(m,1H),7.22(m,1H),3.85(s,3H),2.43(s,3H).
实施例2式G化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g,四三苯基膦钯0.67g,甲醇100ml,DIPEA12.48g,一氧化碳置换釜内空气3次,充压至1.0Mpa,内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温,放去一氧化碳,旋干回收溶剂,向旋干物中加入水50ml,甲苯萃取水层20ml×3次,合并有机层,减压蒸馏纯化产品。得产品式G化合物57.69g,收率85.5%,纯度95.3%。
实施例3式G化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g,二氯二苯腈钯0.37g,甲醇80ml,N-甲基吗啉9.77g,一氧化碳置换釜内空气3次,充压至1.0Mpa,内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温,放去一氧化碳,旋干回收溶剂,向旋干物中加入水50ml,甲苯萃取水层20ml×3次,合并有机层,减压蒸馏纯化产品。得产品式G化合物5.91g,收率65.7%,纯度92.2%。
实施例4式H化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g,四三苯基膦钯1.12g,乙醇100ml,N-甲基哌啶9.70g,一氧化碳置换釜内空气3次,充压至1.0Mpa,内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温,放去一氧化碳,旋干回收溶剂,向旋干物中加入水50ml,甲苯萃取水层20ml×3次,合并有机层,减压蒸馏纯化产品。得产品式H化合物8.12g,收率83.9%,纯度94.2%。
实施例5式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化钠4.30g,水30ml,甲醇30ml,室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去甲醇,搅拌下向水中滴加浓度为2mol/L的HCl溶液调节pH=3,此时反应液浑浊,产品析出,10℃搅拌析晶2h,抽滤,水洗滤饼10ml×2次,烘干滤饼,得产品式D化合物9.03g,收率97.7%,纯度98.5%。MS:[M-1]=171.0,核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.3(s,1H),7.71(m,1H),7.35(m,1H),2.48(s,3H).
实施例6式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化钠4.30g,水30ml,THF 30ml,室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去THF,搅拌下向水中滴加2mol/L的HCl溶液调节pH=3,此时反应液浑浊,产品析出,10℃搅拌析晶2h,抽滤,水洗滤饼10ml×2次,烘干滤饼。得产品式D化合物8.84g,收率95.6%,纯度98.2%。
实施例7式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化钾6.03g,水30ml,乙醇30ml,室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去乙醇,搅拌下向水中滴加2mol/L的HCl溶液调节pH=3,此时反应液浑浊,产品析出,10℃搅拌析晶2h,抽滤,水洗滤饼10ml×2次,烘干滤饼。得产品式D化合物8.88g,收率96.1%,纯度96.7%。
实施例8式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化锂2.60g,水30ml,二恶烷30ml,室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去乙醇,搅拌下向水中滴加2mol/L的HCl溶液调节pH=3,此时反应液浑浊,产品析出,10℃搅拌析晶2h,抽滤,水洗滤饼10ml*2次,烘干滤饼。得产品式D化合物8.55g,收率92.5%,纯度97.4%。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述反应的反应温度为65℃-105℃,或者所述反应的反应温度为75℃-95℃,或者所述反应的反应温度为85℃。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述式(A)化合物选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯甲醇中的至少一种;所述式(A)化合物的加入体积为式(B)化合物重量的1-100倍量体积;或者所述式(A)化合物的加入体积为式(B)化合物重量的2-50倍量体积;或者所述式(A)化合物的加入体积为式(B)化合物重量的5-20倍量体积。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、乙醇胺、氨水、二乙胺、N-甲基吗啉、四氢吡咯、N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氧化钙、氧化镁、氢氧化钙、氢氧化镁中的至少一种;所述碱与式(B)化合物的投料摩尔比为0.1:1-10:1;或者所述碱与式(B)化合物的投料摩尔比为0.5:1-8:1;或者所述碱与式(B)化合物的投料摩尔比为1:1-5:1。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述含钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二三苯基膦钯,四三苯基膦钯、乙酸钯、二氯二苯腈钯、钯碳、氢氧化钯碳中的至少一种;所述钯催化剂与式(B)化合物的投料摩尔比为0.005:1-0.1:1;或者所述钯催化剂与式(B)化合物的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述催化剂选自氢氧化物、碱性碳酸盐、碱性氧化物中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁中的至少一种,所述碱性碳酸盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种,所述碱性氧化物选自氧化钙、氧化镁中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、正丙醇、异丙醇、二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
10.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述反应的反应温度为0℃-50℃,或者所述反应的反应温度为10℃-40℃,或者所述反应的反应温度为20℃-30℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911181355.4A CN112851508A (zh) | 2019-11-27 | 2019-11-27 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911181355.4A CN112851508A (zh) | 2019-11-27 | 2019-11-27 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112851508A true CN112851508A (zh) | 2021-05-28 |
Family
ID=75985564
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911181355.4A Pending CN112851508A (zh) | 2019-11-27 | 2019-11-27 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112851508A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113801053A (zh) * | 2021-11-01 | 2021-12-17 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000169418A (ja) * | 1998-12-02 | 2000-06-20 | Central Glass Co Ltd | 安息香酸類およびそのエステルの製造方法 |
CN1487924A (zh) * | 2000-11-30 | 2004-04-07 | ���Ͽع�����˾ | 法尼基转移酶抑制剂 |
CN103145563A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-12 | 中北大学 | 一种生产对苯二胺联产邻苯二胺的方法 |
WO2017004609A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Exelixis, Inc. | Thiadiazole modulators of s1p and methods of making and using |
CN106316770A (zh) * | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 江苏鹏宇化工有限公司 | 一种染料中间体高纯邻二氯苯定向氯化双催化剂法及分离方法 |
-
2019
- 2019-11-27 CN CN201911181355.4A patent/CN112851508A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000169418A (ja) * | 1998-12-02 | 2000-06-20 | Central Glass Co Ltd | 安息香酸類およびそのエステルの製造方法 |
CN1487924A (zh) * | 2000-11-30 | 2004-04-07 | ���Ͽع�����˾ | 法尼基转移酶抑制剂 |
CN103145563A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-12 | 中北大学 | 一种生产对苯二胺联产邻苯二胺的方法 |
WO2017004609A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Exelixis, Inc. | Thiadiazole modulators of s1p and methods of making and using |
CN106316770A (zh) * | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 江苏鹏宇化工有限公司 | 一种染料中间体高纯邻二氯苯定向氯化双催化剂法及分离方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ANDRZEJ R. DANIEWSKI等: ""Two Efficient Methods for the Preparation of 2-Chloro-6-methylbenzoic Acid"", 《 ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 6, no. 3, 22 February 2002 (2002-02-22), pages 220 - 224 * |
MICHAEL A. MERCADANTE等: ""Continuous-flow, palladium-catalysed alkoxycarbonylation reactions using a prototype reactor in which it is possible to load gas and heat simultaneously"", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》, vol. 9, 17 August 2011 (2011-08-17), pages 6575 - 6578 * |
SRIRAM NAGANATHAN等: ""Process Development and Scale-Up of a Benzoxazepine-Containing Kinase Inhibitor"", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》, vol. 19, 29 April 2015 (2015-04-29), pages 721 - 734, XP055398010, DOI: 10.1021/acs.oprd.5b00037 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113801053A (zh) * | 2021-11-01 | 2021-12-17 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法 |
CN113801053B (zh) * | 2021-11-01 | 2023-09-08 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200109134A1 (en) | Process for the preparation of 6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide | |
CN102295638B (zh) | 拉帕替尼的制备方法 | |
WO2020020064A1 (zh) | 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法 | |
CN108440330B (zh) | 一种盐酸多西环素的制备方法 | |
CN104130261A (zh) | 艾德利布的合成方法 | |
CN107778223B (zh) | 一种马来酸贝曲西班的制备方法 | |
CN107428695A (zh) | 用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法 | |
CN111349049B (zh) | 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺 | |
CN104844602A (zh) | 一种利格列汀的制备方法 | |
CN112851508A (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
CN114181117B (zh) | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 | |
CN110028461A (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法及其中间体 | |
CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
WO2024124905A1 (zh) | 2-羟基吡啶-n氧化物的合成方法 | |
CN106674084B (zh) | 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
CN111205216A (zh) | 一种制备沙格列汀的方法 | |
CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
CN114014863A (zh) | 骨髓保护剂曲拉西利的制备方法 | |
CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
CN114656465A (zh) | 一种阿维巴坦钠的制备方法 | |
CN111423342A (zh) | 一种联产n-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法 | |
CN112225739B (zh) | 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法 | |
CN117624110B (zh) | 一种氟代碳酸乙烯酯的合成方法 | |
CN107325092B (zh) | 一种阿奇沙坦的制备新工艺 | |
KR20140050901A (ko) | 고순도 4-아미노메틸벤조산의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Applicant after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |