CN104130261A - 艾德利布的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药艾德利布合成技术领域，特别涉及一种艾德利布的合成方法：以2-氟-6硝基苯甲酸为原料在缩合剂催化下与苯胺反应生成化合物Ⅲ；以N-boc-L-2-氨基丁酸为原料在缩合剂催化下与化合物Ⅲ反应生成化合物Ⅴ；取化合物Ⅴ经金属或金属化合物和酸性溶液还原，成环得到化合物Ⅵ；将化合物Ⅵ脱保护基除去BOC-基团，得到化合物Ⅶ；将步化合物Ⅶ与6-溴嘌呤发生亲核取代反应得到艾德利布。本发明方法无需中间生成酰氯的环节，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，反应条件温和，收率高，绿色环保，符合工业化生产要求。

Description

艾德利布的合成方法
技术领域    
本发明涉及抗肿瘤药艾德利布合成技术领域，特别涉及一种艾德利布的合成方法。
背景技术   
艾德利布（idelalisib）是由Gilead公司研制的新型高选择性PI3Kδ抑制剂，为喹唑啉酮类化合物，化学名称为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，CAS号：870281-82-6，该药目前处于注册前阶段，大量临床试验数据证实，与传统药物相比，idelalisib抗肿瘤活性高，细胞毒性低，且肿瘤不易恶化，能极大延长患者存活时间，有望成为一种新的癌症治疗方法，本品临床试验数据充分，拟上市的适应症包括惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)及慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。结构式如Ⅰ所示：
（Ⅰ）
  艾德利布（idelalisib）,是全球第一个PI3Kδ抑制剂，idelalisib作用于PI3K通路，可选择性阻断PI3K-δ亚基(p110-d)，idelalisib本身并不能杀死癌细胞，其疗效来自其改变肿瘤的免疫环境。idelalisib的靶点为PI3K通路的p110-d ，P110-d 在肿瘤细胞中表达正常，且对正常B细胞的生存至关重要。本品通过阻断B细胞受体信号来切断肿瘤信号通路，抑制肿瘤细胞，由于作用于B细胞，因此Idelalisib在抗肿瘤的同时也具有免疫抑制作用。
目前，对于艾德利布（idelalisib）的制备方法国内外已有文献报道，美国专利（US7932260）公开了采用2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，与草酰氯或氯化亚砜等酰氯化试剂反应生成酰氯，后者与苯胺亲核取代、得到的产物再次与酰氯化试剂反应得到酰氯，得到的酰氯与N-BOC-L--2-氨基丁酸亲核取代，硝基还原，环合，水解，与6-溴嘌呤反应得到目标物Ⅰ。
美国专利（US8207153）公开了以2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料，与氯化亚砜反应生成酰氯，后者与L-2-苄氧基羰基氨基丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯反应，环合，脱保护，最后与6-溴嘌呤反应得到目标物Ⅰ。
以上现有技术公开的制备艾德利布（idelalisib）的合成方法均用到酰氯化试剂，对环境不友好，制得的酰氯不稳定易水解，使收率降低，反应步骤较复杂，后处理繁琐，路线总收率不高。
发明内容   
为了解决以上现有技术中制备艾德利布（idelalisib）存在反应步骤较长、工艺繁琐、后处理复杂、对环境不友好等缺陷，本发明提供了一种反应步骤更短、反应条件温和、收率高、绿色环保的艾德利布的合成方法。
本发明是通过以下措施实现的：
（1）以2-氟-6硝基苯甲酸（Ⅱ）为原料在缩合剂催化下与苯胺反应生成化合物（Ⅲ）；
（2）以N-boc-L-2-氨基丁酸（Ⅳ）为原料在缩合剂催化下与步骤（1）得到的化合物（Ⅲ）反应生成化合物（Ⅴ）；
（3）取步骤（2）得到的化合物（Ⅴ）经金属或金属化合物和酸性溶液还原，成环得到化合物（Ⅵ）；
（4）将步骤（3）得到的化合物（Ⅵ）脱保护基除去BOC-基团，得到化合物（Ⅶ）；
 （5）将步骤（4）得到的化合物（Ⅶ）与6-溴嘌呤发生亲核取代反应得到化合物（Ⅰ）即艾德利布（idelalisib）。
整个反应过程如下式：
本发明提供的制备艾德利布（idelalisib）的方法，其中步骤（1）中所使用到的缩合剂可以为下列试剂之一：碳二亚胺型缩合剂：DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)，DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)，CDI（羰基二咪唑），EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)， N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)等。脲正离子缩合剂： HATU（ 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)等。优选CDI(羰基二咪唑)。其中羧酸、缩合剂的用量摩尔比为1:1-1: 2, 羧酸、胺的用量摩尔比为1:1-1: 2。
其中步骤（1）的反应溶剂为DMF、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-60℃，作为优选反应温度为15℃-45℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。
本发明提供的制备艾德利布（idelalisib）的方法，其中步骤（2）所用到的缩合剂为下列试剂之一：碳二亚胺型缩合剂：DCC  (N,N-二环己基碳二亚胺)，DIC  (N,N'-二异丙基碳二亚胺)，CDI（羰基二咪唑），EDCI  (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，HOBT ( 1-羟基苯并三唑)，HOAT  (1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)，HOSU (N-羟基琥珀酰亚胺)等。脲正离子缩合剂： HATU（ 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU (2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)等。优选CDI (羰基二咪唑)。其中羧酸、缩合剂的用量摩尔比为1:1-1: 2, 羧酸、胺的用量摩尔比为1:1-1: 2。
其中步骤（2）的使用的碱性试剂为下列试剂之一：有机碱，如吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺。二异丙基乙胺等或无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，优选碱性试剂为二异丙基乙胺，化合物（Ⅲ）和二异丙基乙胺的用量摩尔比为1:0.5-1: 2。
其中步骤（2）的反应溶剂为DMF、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-60℃，作为优选反应温度为15℃-45℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。
本发明提供的制备艾德利布（idelalisib）的方法，其中步骤（3）所用到的金属为下列之一：铁粉，锌粉，锡等活性金属及氯化亚锡等金属化合物；优选金属为铁粉，锌粉。其中步骤（3）所使用到的酸性溶液为下列试剂之一：浓盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，甲酸等，优选乙酸。反应温度可以在0℃-60℃，作为优选反应温度为15℃-45℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时，作为优选反应时间为30分钟至6小时。
本发明提供的制备艾德利布（idelalisib）的方法，其中步骤（4）所用到的脱保护方法为下列之一：a.酸性水解法，b.钯炭催化法，c.微波辐射法。以酸性溶液水解法为最佳，酸性水解法中的酸性试剂为下列试剂之一：三氟乙酸，盐酸，乙酸等，常用的溶剂为下列溶剂之一：乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，二氧六环等溶剂，以二氯甲烷为佳。
本发明提供的制备艾德利布（idelalisib）的方法，其中步骤（5）所用到的相转移催化剂为下列之一：苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，以四丁基溴化铵为最佳。常用的溶剂为下列溶剂之一：乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃，DMF,二氧六环等溶剂。反应温度可以在0℃-150℃，作为优选反应温度为25℃-120℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。
本发明的有益效果：
（1）本发明在制备2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺采用缩合剂催化技术，无需中间生成酰氯的环节，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，同时避免氯化亚砜等试剂的使用，减少了对设备的腐蚀，对环境友好；
（2）本发明在制备化合物（Ⅴ）（s）-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯时，同样采用缩合剂催化技术，跳过了生成酰氯的步骤，简化了操作工艺，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，同时减少了对设备的腐蚀，对环境友好，以二异丙基乙胺代替三乙胺，反应完毕后易于除去，不易产生溶剂残留，更适合工业化大生产；
（3）硝基还原成氨基时，以铁粉/乙酸为还原剂，价格低廉，反应完全，提高收率，降低了生产成本，更符合工业化生产要求；
（4）以相转移催化剂催化嘌呤6位亲核取代反应，反应条件温和，收率高，绿色环保，生产成本低，符合工业化生产要求。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1  
（1）2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺（Ⅲ）的制备
在100ml反应瓶中，将2-氟-6-硝基苯甲酸（9.25g,0.05mol）,羰基二咪唑（CDI）(8.9g,0.55mol)溶于60mlDMF中，室温（25℃）下反应1小时，向反应体系中加入苯胺（5.6g,0.06mol）保温继续搅拌5小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，加入100ml水及100ml二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺（12.9g），收率98.5%，纯度98%。ESI-MS:261(MH+). 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ10.8(s,1H),8.1(d,J=7.8Hz,1H),7.9(m,2H),
7.6(d,J=7.8Hz,2H),7.4(t,J=7.8, 2H), 7.2(T,J=7.5Hz, 1H)；
  （2）(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯(Ⅴ)的制备
在200ml反应瓶中，加入N-BOC-L-2-氨基丁酸（10.2g, 0.05mol）及CDI（羰基二咪唑）(8.9g, 0.055mol）溶于75ml DMF中，室温（25℃）下反应1小时，点板显示原料消失，向反应体系中加入2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺（15.6g, 0.06mol）保温继续搅拌8小时，点板显示反应完全，将反应液浓缩至干，加入150ml水及150ml二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯（18.9g），收率85%，纯度95%。ESI-MS:446(MH+). 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.0(d,J=8.0, 1H),7.84(t,J=8.6Hz,1H),7.7(m,1H), 7.58 (m,3H),7.35(m, 2H), 7.2(d,J=7.5
Hz, 1H), 3.9(m, 1H), 1.5(m,2H), 1.3(s,9H),1.0(m, 3H)；
 （3）(S)-[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)- 丙基]-氨基甲酸叔丁酯(Ⅵ)的制备
在200ml反应瓶中，将化合物（Ⅴ）(8.9g , 0.02mol) 溶于100ml 乙酸中，搅拌使溶解完全，分批次加入铁粉（8.0g , 0.14mol），控温25℃，搅拌2小时，通过真空过滤和用乙酸（50ml）洗涤，抽滤除掉滤饼，滤液浓缩，得到的滤饼于乙酸乙酯(100ml)，用水（50ml）洗涤。水层用乙酸乙酯（50ml）洗涤，合并乙酸乙酯层用水(50ml)，饱和碳酸氢钠（50ml），饱和食盐水（50ml）洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到类白色固体化合物（Ⅵ）即(S)-[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)- 丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6.1g)，收率78%，纯度：93%。ESI-MS:398(MH+). 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ7.7(td,J=8.2,5.7Hz,1H),7.58-7.45(m,5H),7.4(m, 1H), 7.3(dd,J=8.3Hz, 1H),7.2(d,J=7.6Hz,1H), 3.9(m, 1H), 1.7(m,1H),1.55(m,1H), 1.3(s,9H),0.63(t, J=7.3Hz,3H)；
  （4）(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(Ⅶ)的制备
在200ml反应瓶中，将化合物（Ⅵ）(10g ,25mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，搅拌使之溶解，加入三氟乙酸（60ml）反应1小时，真空浓缩，以二氯甲烷(150ml)和10%碳酸钾溶液（150ml）萃取，水层用二氯甲烷100ml洗涤，合并有机层用水(100ml)，饱和食盐水（100ml）洗涤，并用无水硫酸镁干燥，经减压浓缩，得到类白色化合物(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮（6.8g）收率92%，纯度：95%。ESI-MS:298 (MH+). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.7(m,1H),
7.6-7.5(m,4H),7.3(m, 2H), 7.1(m,1H),  3.4(dd, J=7.5, 5.2Hz,1H), 1.8(m,1H), 1.5(m,1H), 0.79(t, J=7.3Hz,3H)；
（5）(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉酮-4-酮(Ⅰ)的制备
在50ml反应瓶中，将(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(5.0g ,16mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)，搅拌使之溶解，加入6-溴嘌呤（2.8g, 18mmol）及四丁基溴化铵（1.0g, 3.2mmol），碘化钾（0.5g），碳酸钾（2.5g,  18mmol）50℃反应5小时，减压浓缩，以二氯甲烷(50ml)和水（50ml）萃取，水层用二氯甲烷(50ml)洗涤，合并有机层用水(50ml)，饱和食盐水（50ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩，得到的粗品，所得粗品在异丙醇中重结晶得到化合物(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉酮-4-酮（5.0g），总收率76.2%，纯度：97%。
ESIMS:416(MH+). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ12.5(m, 1H), 8.1(s, 1H),7.9(m, 1H),
 7.8(m,1H),7.6-7.4(m,6H), 7.15(m, 2H), 4.9(m,1H),1.8(m,2H), 0.79(t, J=7.3Hz,3H)。
实施例2
（1）2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺(Ⅲ)的制备
在100ml反应瓶中，将2-氟-6-硝基苯甲酸（9.25g,0.05mol）, EDCI(10.5g,0.055mol)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(7.4g,0.055mol)溶于60mlDMF中，室温（25℃）下反应45min，向反应体系中加入苯胺（5.6g,0.06mol）保温继续搅拌4小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，加入100ml水及100ml二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺（12.5g），收率96.0%，纯度99%；ESI-MS:261(MH+). 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ10.8(s,1H),8.1(d,J=7.8Hz,1H),7.9(m,2H),
7.6(d,J=7.8Hz,2H),7.4(t,J=7.8, 2H), 7.2(T,J=7.5Hz, 1H)；
（2）(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯(Ⅴ)的制备
在200ml反应瓶中，加入N-BOC-L-2-氨基丁酸（10.2g, 0.05mol）及EDCI(10.5g,0.055mol)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(7.4g,0.055mol)溶于75ml DMF中，室温（25℃）下反应1小时，点板显示原料消失，向反应体系中加入2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺（15.6g, 0.06mol）保温继续搅拌12小时，点板显示反应完全，将反应液浓缩至干，加入150ml水及150ml二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯（18.9g），收率85%，纯度95%；ESI-MS:446(MH+).1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.0(d,J=8.0, 1H),7.84(t,J=8.6Hz,1H),7.7(m,1H), 7.58 (m,3H),7.35(m, 2H), 7.2(d,J=7.5Hz, 1H), 3.9(m, 1H), 1.5(m,2H), 1.3(s,9H),1.0(m, 3H)；
   （3）(S)-[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)- 丙基]-氨基甲酸叔丁酯(Ⅵ)的制备
在200ml反应瓶中，将化合物（Ⅴ）(8.9g , 0.02mol) 溶于100ml 乙酸中，搅拌使溶解完全，分批次加入锌粉（9.1g , 0.14mol），控温25℃，搅拌3小时，通过真空过滤和用乙酸（50ml）洗涤，抽滤除掉滤饼，滤液浓缩，得到的滤饼于二氯甲烷(100ml)，用水（50ml）洗涤。水层用二氯甲烷（50ml）洗涤，合并二氯甲烷层用水(50ml)，饱和碳酸钠（50ml），饱和食盐水（50ml）洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到类白色固体化合物（Ⅵ）即(S)-[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)- 丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6.2g)，收率78%，纯度：95%；
ESI-MS:398(MH+).1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.7(td,J=8.2,5.7Hz,1H),7.58-7.45(m,5H),7.4(m,1H),7.3(dd,J=8.3Hz,1H),7.2(d,J=7.6Hz,1H), 3.9(m, 1H), 1.7(m,1H),1.55(m,1H), 1.3(s,9H),
0.63(t, J=7.3Hz,3H)；
（4）(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(Ⅶ)的制备
在200ml反应瓶中，将化合物（Ⅵ）(10g ,25mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，搅拌使之溶解，加入乙酸（75ml）反应1小时，真空浓缩，以二氯甲烷(100ml)和10%碳酸钾溶液（150ml）萃取，水层用二氯甲烷100ml洗涤，合并有机层用水(100ml)，饱和食盐水（100ml）洗涤，并用无水硫酸镁干燥，经减压浓缩，得到类白色化合物(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮（6.8g）收率92%，纯度：95%；
ESI-MS:298 (MH+).1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.7(m,1H),7.6-7.5(m,4H),7.3(m, 2H), 7.1(m,1H), 3.4(dd, J=7.5, 5.2Hz,1H), 1.8(m,1H), 1.5(m,1H), 0.79(t, J=7.3Hz,3H)；
（5）(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉酮-4-酮(Ⅰ)的制备
在50ml反应瓶中，将(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(5.0g ,16mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)，搅拌使之溶解，加入6-氯嘌呤（2.8g, 18mmol）及四丁基氯化铵（0.88g, 3.2mmol），碘化钾（0.5g），碳酸钾（2.5g, 18mmol）60℃反应10小时，减压浓缩，以二氯甲烷(50ml)和水（50ml）萃取，水层用二氯甲烷(50ml)洗涤，合并有机层用水(50ml)，饱和食盐水（50ml）洗涤，并用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩，得到的粗品，所得粗品在异丙醇中重结晶得到化合物(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3H-喹唑啉酮-4-酮（4.8g），总收率74.4%，纯度：97%。
ESI-MS:416(MH+). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ12.5(broad s, 1H), 8.1(s, 1H),7.9(m, 1H), 7.8(m,1H),7.6-7.4(m,6H), 7.15(m, 2H), 4.9(m,1H),1.8(m,2H), 0.79(t, J=7.3Hz,3H)。

Claims (10)

1.一种艾德利布的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）2-氟-6硝基苯甲酸与苯胺反应生成2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺；
（2）N-boc-L-2-氨基丁酸与2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺反应生成(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯；
（3）(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯经还原得到(S)-[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)- 丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
（4）(S)-[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)- 丙基]-氨基甲酸叔丁酯脱保护基得到(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
（5）(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮与6-溴嘌呤发生亲核取代反应得到艾德利布。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1）和（2）中反应是在缩合剂催化下发生的，所述缩合剂为碳二亚胺型缩合剂或脲正离子缩合剂。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于
所述碳二亚胺型缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑或N-羟基琥珀酰亚胺；
所述脲正离子缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于
步骤（1）中2-氟-6硝基苯甲酸与苯胺的摩尔比为1:1-2，2-氟-6硝基苯甲酸与缩合剂的摩尔比为1:1-2；
步骤（2）中N-boc-L-2-氨基丁酸与与缩合剂的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3）的反应在活性金属或金属化合物和酸性溶液中进行。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于金属为铁粉、锌粉或锡，金属化合物为氯化亚锡；
金属或金属化合物与(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为7:1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4）中的脱保护基的方法为酸性水解法、钯炭催化法或微波辐射法。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（5）中亲核取代反应中使用的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于相转移催化剂与(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮的摩尔比为2:1。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（5）中(S)-2-（1-氨基-丙基）-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮与6-溴嘌呤的摩尔比为1:1-1.125。
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