CN109824687A

CN109824687A - 呋喃木糖衍生物的新合成方法

Info

Publication number: CN109824687A
Application number: CN201910233113.9A
Authority: CN
Inventors: 陆茜; 李国华
Original assignee: Shanghai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2019-03-26
Filing date: 2019-03-26
Publication date: 2019-05-31
Anticipated expiration: 2039-03-26
Also published as: CN109824687B

Abstract

本发明公开了一种呋喃木糖衍生物的新合成方法，以L‑(‑)木糖与丙酮为起始原料，在氯化胆碱和丙二酸组合物的催化下，仅需要2‑5个当量的丙酮，避免了使用大量丙酮，反应合成保护的环状L‑呋喃木糖；选择性脱保护后进行氧化，得到了L‑呋喃木糖醛酸后再与氮杂六元环反应，生成酰胺类六元杂环一系列呋喃木糖衍生物，该方法反应条件温和，并采用绿色化学试剂离子溶液[BMIM]⁺[BF₄]^‑，运用该方法可以合成一系列稳定的呋喃木糖衍生物,是进一步合成具有生物活性的天然化合物以及氮杂化合物的重要中间体，该类中间体可作为一类新药合成的关键中间体进一步进行开发利用。

Description

呋喃木糖衍生物的新合成方法

技术领域

本发明属于高级医药化学中间体合成领域，具体涉及一种呋喃木糖衍生物的新合成方法。

背景技术

随着近年来糖化学和糖生物的发展，糖生物学研究表明：除核酸和蛋白质之外，另外一种重要的生命物质是糖；糖复合化合物作为信息分子参与细胞的各种识别过程，而且糖的结构也影响到与其相连的蛋白质功能；研究表明，正常细胞表明超过70％的蛋白被糖基化修饰。在各种疾病中，糖基化的改变及糖链异常是一种非常普遍的现象，糖链异常在各种疾病中病变细胞增殖、迁移、侵袭、免疫等过程中起重要作用。因此阐明糖链结构及其受体再病变过程中的作用，有助于在此基础上寻找疾病治疗靶点以及进行基于糖类的创新药研发。

戊糖作为重要生理作用的核苷类物质的组成部分，其衍生物呋喃木糖及呋喃木糖衍生物，是合成具有生物活性的天然化合物以及氮杂化合物的重要中间体，结构如式a所示：

其可作为一类新药合成的关键中间体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种呋喃木糖衍生物的新合成方法，避免了使用大量丙酮和大量的硫酸镁或硫酸钠作为吸水剂或其他在酸性条件下的吸水剂，同时避免产生大量的固体废物，提供一种低消耗、低污染、清洁高效的呋喃木糖衍生物的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

呋喃木糖衍生物的新合成方法，包括以下反应步骤：

第一步、在氯化胆碱和丙二酸催化下L-(-)木糖1与丙酮生成化合物2，反应式如下：

可能的反应机理为：以L-(-)木糖与丙酮为起始原料，在氯化胆碱和丙二酸组合物的催化下，氯化胆碱和丙二酸组合物形成的DES，分别与丙酮和L-(-)木糖中的羰基形成氢键，活化了羰基的碳正离子，DES中的丙二酸与L-(-)木糖上的醇羟基形成氢键，增加醇羟基的电负性，L-(-)木糖上活化的a、c处的氧负离子进攻一分子的活化的丙酮，脱水形成了六元环；L-(-)木糖上活化的b处氧负离子进攻L-(-)木糖上活化的羰基，同时L-(-)木糖上活化的d处氧负离子进攻另一分子的活化的丙酮，完成了分子内成环和分子外成环；催化剂DES的加入，替代了现有技术使用的浓硫酸/(硫酸钠或者硫酸镁)的催化体系，DES预先对两个原料进行活化，活化的负氧离子对质子化羰基进行加成快速的得到了化合物2，大大缩短了反应时间；

而传统的浓硫酸/(硫酸钠或者硫酸镁)的催化体系，羰基在酸催化下进行质子化，接着醇分子对质子化羰基进行加成，由于醇分子没有活化，此步反应较慢，且有水的生成，由于酸催化生成的半缩醛的反应是可逆的，水的生成导致其存在可逆反应，因此，需大大增加原料丙酮的用量并额外的加入吸水剂(硫酸钠或者硫酸镁)，用以抑制可逆反应的进行，此条件下的反应效率不高，反应时间过长，大量的原料(丙酮)浪费以及固体废物的产生。

第二步、有机溶剂或水条件下化合物2在有机酸或无机酸催化条件下选择性脱去保护基生成结构如下化合物3，反应式如下：

第三步、在有机溶剂中加入化合物3，在氧化剂的作用下，伯醇被氧化为羧酸，化合物3发生氧化反应生成如下结构的化合物4：

第四步、化合物4在绿色离子液体中与仲胺或伯胺反应缩合生成呋喃木糖衍生物5：

进一步，第一步中，所述的催化剂为氯化胆碱和丙二酸组合物；所述的L-(-)木糖与丙酮的摩尔比为1:2-5；反应温度为10-100℃，反应时间为30-60min。

进一步，所述氯化胆碱和丙二酸组合物在反应结束后，经清洗脱水后回收再利用。

进一步，第一步具体步骤为：在氯化胆碱和丙二酸催化剂条件下，L-(-)木糖1加入无水丙酮中，在50-60℃下反应20-60分钟，用乙酸乙酯萃取化合物2后，母液做为溶剂下次继续使用，乙酸乙酯萃取液浓缩后可得化合物粗品2。

进一步，第二步中，所述的有机溶剂为：乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯；所述的有机酸或无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸或酸性树脂等；反应温度为0-50℃。

进一步，第二步具体步骤为：在室温下，化合物粗品2的丙酮溶液中加入盐酸，搅拌6-10小时，混合物用碱液调节pH值到6.5-7.5，浓缩后剩余物用乙酸乙酯溶解，过滤不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液进行浓缩，得到粗品化合物3。

进一步，第三步中，所述的氧化剂包括但不限于次氯酸钠、次氯酸钾、四甲基哌啶氧化物TEMPO、N-溴代琥珀酰亚胺、2-碘酰基苯甲酸、碘苯二乙酸；反应温度为0-120℃。

进一步，第三步具体步骤为：化合物3溶解于有机溶剂中用2-碘酰基苯甲酸氧化剂在60-70℃进行氧化反应生，反应完全转化后，反应液进行过滤并用乙酸乙酯进行稀释，有机相用饱和硫代硫酸钠和饱和盐水进行洗涤，干燥后浓缩乙酸乙酯得到粗品4。

进一步，第四步中，所述的绿色离子液体为离子液体溶剂[BMIM]⁺[BF₄]^-，反应温度为25-35℃。

进一步，第四步中，第四步中，所述的仲胺为六氢吡啶、哌嗪、N-R-哌嗪，其中N-R-哌嗪中R为甲基、乙基、丙基、异丙基；所述的伯胺为脂肪烃胺、苯胺。

进一步，第四步中，反应缩合所用的缩合剂包括但不限于苯并三唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉。

进一步，第四步具体步骤为：将化合物4溶解于有机溶剂，加入缩合剂和六个碳以下脂肪烃伯胺或苯胺环化合物后在室温下搅拌6小时以上，过滤除去固体后进行浓缩可得粗品5；或化合物4溶剂于三氯甲烷后加入离子液体试剂，在0℃搅拌两小时后继续在室温搅拌6小时，反应完全转化后进行分离，有机相浓缩后得到化合物粗品5。

本发明的有益效果：

本发明提供的一种呋喃木糖衍生物的新合成方法，以L-(-)木糖与丙酮为起始原料，在氯化胆碱和丙二酸组合物的催化下，仅需要2-5个当量的丙酮，避免了使用大量丙酮，反应合成了保护的环状L-呋喃木糖，替代了传统的酸催化，大大缩短了反应时间，提高了反应效率和产率，且无固体废弃物产生，环境友好；选择性脱保护后进行氧化，得到了L-呋喃木糖醛酸后，采用绿色化学试剂离子液体溶剂[BMIM]⁺[BF₄]^-，再与氮杂六元环反应，生成酰胺类六元杂环一系列呋喃木糖衍生物，该方法反应条件温和，离子液体溶剂[BMIM]⁺[BF₄]^-作为溶剂和催化剂，提高了酰胺类六元杂环合成的效率，且可重复利用，依旧具有良好的催化效果，绿色环保；该方法可以合成一系列稳定的呋喃木糖衍生物,是合成具有生物活性的天然化合物以及氮杂化合物的重要中间体，并可作为一类新药合成的关键中间体进一步进行开发利用。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在氮气保护条件下,在L-(-)木糖(100g,666mmol)和(110ml,1.5mol)丙酮的混合物中加入有氯化胆碱(0.3mol)和丙二酸(0.3mol)合成的DES,进行回流40分钟后冷却到室温,用乙酸乙酯萃取三次(600g/次),乙酸乙酯溶液减压浓缩,可得化合物2(145.7g,95％)；母液中加入水进行洗涤,水洗后的物料在60℃下进行真空旋转干燥55分钟,回收下次继续使用。

实施例2

在20-25℃,向化合物2(500g,2170mmol)的水溶液(1500mL)缓慢加入0.5M的硫酸(30mL),混合液在25℃下搅拌6小时,混合液滴加饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值到6.5-7.5,减压蒸馏除水浓缩至浆状物,加入乙酸乙酯萃取(1500mL/次),搅拌40分钟后进行过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次(300mL/次),合并滤液用无水硫酸钠干燥后再次过滤,减压浓缩滤液,得黄色透明油状物(355g,86％)。

实施例3

在20-25℃,向化合物2(500g,2170mmol)的水溶液(1500mL)缓慢加入60％乙酸溶液(30mL),混合液在30℃下搅拌40-42小时,混合液滴加饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值到6.5-7.5,减压蒸馏除水浓缩至浆状物,加入乙酸乙酯萃取(1500mL/次),搅拌60分钟后进行过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤3次(300mL/次),合并滤液用无水硫酸钠干燥后再次过滤,减压浓缩滤液,得黄色透明油状物(322g,78％)。

实施例4

将化合物3(150g,788.7mmol)溶解于碳酸氢钠溶液中(480mL),加入溴化钾(14.1g,118.3mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.1M,0.3eq),在室温下边搅拌边缓慢滴加次氯酸钠(0.3M,1.5eq),滴加结束后，继续在室温下搅拌120分钟,反应结束后加入亚硫酸钠(15g),过滤除去固体后,减压浓缩,加入乙酸乙酯进行萃取三次(500mL/次),浓缩乙酸乙酯溶液后得到棕色油状粗品(113g,70％)。

实施例5

将化合物3(100g,525.8mmol)溶于乙腈(380mL)和水(190mL)混合溶液中,加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.2-0.7eq)和二乙酸碘苯(1.0-5.0eq),反应混合物在30-50℃搅拌120-180分钟,减压浓缩后加入乙酸乙酯进行萃取三次(500mL/次),浓缩乙酸乙酯溶液后得到棕色油状粗品(93.6g,87％)。

实施例6

为:

在氮气保护条件下，将化合物4(120g,587.8mmol)和缩合剂N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.1eq)溶解于三氯甲烷(1.2L)中,冷却到0℃以下，加入催化量的水,接着加入1.2eq的六元杂氮环胺,继续加入催化量的离子溶液[BMIM]⁺[BF₄]^-(1.0g),升温至25℃反应120分钟后缓慢升温到室温后继续反应6小时,分相分离有机相和离子液体,有机相浓缩后用乙醇进行重结晶可得产品呋喃木糖衍生物5(收率为85％)；离子液体[BMIM]⁺[BF₄]^-用乙酸乙酯洗涤三次(20mL)旋干即可回收再用；

HRMS m/z(ESI⁺)calcd for C₁₃H₂₁NO₅([M]⁺),found 272.1466[M+H]⁺。

实施例7

为苯胺；

在氮气保护条件下，将化合物4(120g,587.8mmol)和缩合剂N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.1eq)溶解于三氯甲烷(1.2L)中,冷却到0℃以下，加入催化量的水,接着加入1.2eq的苯胺,继续加入实施例6回收的离子溶液[BMIM]⁺[BF₄]^-,升温至30℃反应120分钟后缓慢升温到室温后继续反应6小时,分相分离有机相和离子液体,有机相浓缩后用乙醇进行重结晶可得产品呋喃木糖衍生物5(收率为88％)；离子液体用乙酸乙酯洗涤三次(20mL)旋干即可回收再用；

HRMS m/z(ESI⁺)calcd for C₁₄H₁₇NO₅([M]⁺),found 280.1156[M+H]⁺。

实施例8

为

在氮气保护条件下，将化合物4(120g,587.8mmol)和缩合剂N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.1eq)溶解于三氯甲烷(1.2L)中,冷却到0℃以下，加入催化量的水,接着加入1.2eq的六元杂氮环胺,继续加入实施例7回收的离子溶液[BMIM]⁺[BF₄]^-,升温至35℃反应120分钟后缓慢升温到室温后继续反应6小时,分相分离有机相和离子液体,有机相浓缩后用乙醇进行重结晶可得产品呋喃木糖衍生物5(收率为83.7％)；离子液体用乙酸乙酯洗涤三次(20mL)旋干即可回收再用；

HRMS m/z(ESI⁺)calcd for C₁₃H₂₂N₂O₅([M]⁺),found 287.1532[M+H]⁺。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：包括以下反应步骤：

第一步、在有机溶剂中，在催化剂氯化胆碱和丙二酸组合物的作用下式1结构的L-(-)木糖与丙酮反应生成如下结构的化合物2，反应式如下：

第二步、在有机溶剂或水条件下化合物2在无机酸催化条件下生成如下结构的化合物3：

第三步、在有机溶剂中加入化合物3，在氧化剂的作用下化合物3发生氧化反应生成如下结构的化合物4：

第四步、化合物4在绿色离子液体中与仲胺或伯胺反应缩合生成如下结构的化合物5：

2.根据权利要求1所述的呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：第一步中，所述的催化剂为氯化胆碱和丙二酸组合物，氯化胆碱和丙二酸的摩尔比为1:1；所述的L-(-)木糖与丙酮的摩尔比为1:2-5；反应时间为30-60min。

3.根据权利要求2所述的呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：所述氯化胆碱和丙二酸组合物在反应结束后，经清洗脱水后回收再利用。

4.根据权利要求1所述的呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：第二步中，所述的无机酸为硫酸；反应温度为0-50℃。

5.根据权利要求1所述的呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：第三步中，所述的氧化剂为氯酸钠、次氯酸钾、四甲基哌啶氧化物TEMPO、N-溴代琥珀酰亚胺、2-碘酰基苯甲酸、碘苯二乙酸；反应温度为0-120℃。

6.根据权利要求1所述的呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：所述的绿色离子液体为离子液体溶剂[BMIM]⁺[BF₄]^-，反应温度为25-35℃。

7.根据权利要求1所述的呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：第四步中，所述的仲胺为六氢吡啶、哌嗪、N-R-哌嗪，其中N-R-哌嗪中R为甲基、乙基、丙基、异丙基；所述的伯胺为脂肪烃胺、苯胺。

8.根据权利要求1所述的呋喃木糖衍生物的新合成方法，其特征在于：第四步中，反应缩合所用的缩合剂为苯并三唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N'-二异丙基碳二亚胺、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉。