CN106892948A - 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106892948A
CN106892948A CN201611163956.9A CN201611163956A CN106892948A CN 106892948 A CN106892948 A CN 106892948A CN 201611163956 A CN201611163956 A CN 201611163956A CN 106892948 A CN106892948 A CN 106892948A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
methyl
alkyl
group
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201611163956.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106892948B (zh
Inventor
顾峥
伍武勇
曲桐
覃浩雄
康盼盼
邓炳初
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yichang Hec Changjiang Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Publication of CN106892948A publication Critical patent/CN106892948A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106892948B publication Critical patent/CN106892948B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其在医药上的应用，特别是式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，或含有该衍生物的药物组合物和所述衍生物及药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物、制备他们的方法、包含所述衍生物的药物组合物及所述衍生物和其组合物在医药上的应用。更具体地说，是通式(I)所示的化合物或者其在药学上可接受的盐或其立体异构体或含有该化合物的药物组合物和所述的化合物及药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。
背景技术
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。
研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制而造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗，通过机制互补而更好的发挥降糖作用。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。
此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
而根据目前的研究发现，同时具有SGLT-1抑制活性和SGLT-2抑制活性的药物在降低糖尿病患者体内血糖水平的临床药效方面的效果优于单纯的选择性SGLT-2抑制剂。一方面，SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂既可以通过抑制SGLT-1而减少经胃肠道吸收入血的葡萄糖又可以通过抑制SGLT-2而增加葡萄糖的排出，从而更有效地降低血糖水平；另一方面，SGLT-1/SGTL-2双重抑制剂还可以干预多重心血管疾病危险因素，诸如降低餐后血糖、降低血压、减轻体重、降低三酰甘油等，从而降低心血管疾病发病风险。已有证据表明，目前处于临床III期的SGLT-1/SGLT-2双抑制剂类药物Sotagliflozin可大幅降低餐后血糖，明显升高GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和PYY(肠道衍生激素酪酪肽)水平，并适度促进尿糖排泄，相对于高选择性SGLT-2抑制剂类药物发生泌尿生殖感染率降低。此外，Sotagliflozin还可通过抑制SGLT-1而对伴有肾功能损伤的II型糖尿病患者产生明显的降血糖作用，更为重要的是，其降血糖作用机制不依赖于胰岛素，因此引起低血糖的风险低，并且目前未发现抑制SGLT-1相关的腹泻等胃肠道不良反应，因此，具有更好的安全性、耐受性和临床顺应性(BZambrowicz1et al.,Clinical trial,2012,92(2)158-169；周植星等，现代药物与临床，30(4),2015,465-469)。
综上所述，SGLTs抑制剂，特别是具有SGLT-1和SGLT-2双抑制活性的化合物作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。
发明内容
本发明提供了一类同时具有较好的SGLT-2和SGLT-1双抑制活性的化合物，用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压以及它们的并发症。本发明也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物制备治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的药物的方法，与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅具有更好的药理活性，还具有更优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质。具体而言，本发明化合物具有优良的SGLT-2和SGLT-1双抑制活性，因此具有更优良的降血糖效果；另一方面，在动物体内的药代动力学试验中显示出良好的吸收，较高的暴露量和较高的生物利用度。更重要的是，动物体内的药效试验证明本发明提供的化合物还具有长效的促进尿糖排泄和降血糖作用，因此可以适当延长给药间隔，减少给药次数，更加方便患者的给药，大大提高了临床顺应性。因此，本发明提供的化合物相对于目前已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其具有如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和p具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R1为H、烷基、环烷基或杂环基，其中，所述各烷基、环烷基和杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、芳基氧基或杂芳基氧基的取代基所取代；
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或杂烷基，其中，所述各烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基和杂烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代；
X为O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R3为H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述各烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或杂芳基的取代基所取代，且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H；
R4为
其中，R5为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代；
或者，R3、R4和与他们相连的-CH-X-一起形成3-7个原子组成的杂环基，其中，所述3-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或羟烷基的取代基所取代；
各R6独立地为H、F或-OR6a；
各R6a独立地为H或烷基，其中，所述烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、羟烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
各R7独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述各烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或杂芳基的取代基所取代；和
p为0、1、2、3或4。
在另一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其具有如式(II)所示的结构或如式(II)所示结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R8和X具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，其中，
R1为H或C1-C4烷基，其中，所述的C1-C4烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或2-4个原子组成的杂烷基，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基和2-4个原子组成的杂烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，其中，R1为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基和异丙基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟甲基、甲基、乙基、正丙基或异丙基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，其中，
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基和4-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、巯基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或苯基的取代基所取代；且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H。
在一些实施方案中，其中，R5为C1-C4烷基、2-6个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基、4-7个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巯基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代。
在另一些实施方案中，其中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、羧基、巯基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7或-C(＝O)NHR7的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，R3、R4和与他们相连的-CH-X-一起形成环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基或四氢噻喃基，其中，所述各环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基和四氢噻喃基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羟甲基或三氟甲基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，其中，各R6独立地为H、F或羟基。
在一些实施方案中，其中，各R7独立地为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-7个原子组成的杂环基、C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-7个原子组成的杂环基、C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巯基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氨基或苯基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，其中，
R1为甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基或异丙基任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl或Br的取代基所取代；
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代；
R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或2-4个原子组成的杂烷基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基或2-4个原子组成的杂烷基任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代，且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H；
R4为
其中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基或2-4个原子组成的杂烷基，其中，所述R5任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、巯基、羟甲基、甲氧基、乙氧基或甲硫基的取代基所取代；
或者，R3、R4和与他们相连的-CH-X-一起形成环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基或四氢噻喃基，其中，所述各环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基和四氢噻喃基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羟甲基或三氟甲基的取代基所取代；
各R6独立地为F或羟基；
p为0或1。
还在一些实施方案中，本发明涉及以下其中之一的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，但并不限于这些化合物：
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物，以及药学上可以接受的辅料。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含附加治疗剂，其中，所述附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
在一些实施例中，本发明所述非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)、αP2抑制剂(脂肪细胞脂肪酸结合蛋白抑制剂)、PPARα/γ双激活剂(过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ双激活剂)、二肽酰肽酶IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1抑制剂、PTP1B抑制剂(蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂)、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
在一些实施例中，本发明所述降脂药物选自MTP抑制剂(微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂)、HMGCoA还原酶抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)、角鲨烯合成酶抑制剂、贝丁酸类降血脂药物(又称贝特类降血脂药物)、ACAT抑制剂(乙酰胆固醇乙酰转移酶抑制剂)、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸类降血脂药物、胆汁酸螯合物或其组合。
在另一些实施例中，本发明所述降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SGLT-2。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SGLT-1。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于升高高密度脂蛋白的水平。
另一方面，本发明还涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防或治疗疾病，减轻所述疾病症状或者延缓所述疾病的发展或发作，其中所述疾病是糖尿病，糖尿病并发症如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病，胰岛素抵抗，高血糖，高胰岛素血症，血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症如甘油三酯血症，肥胖症，X综合症，动脉粥样硬化或者高血压。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物来抑制SGLTs活性的方法，所述方法包含给予患者所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于升高高密度脂蛋白的水平的方法，所述的方法包含给予患者本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量，其中所述的疾病是糖尿病，糖尿病并发症如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病，胰岛素抵抗，高血糖，高胰岛素血症，脂肪酸或甘油水平的升高，高脂血症如高甘油三酯血症，肥胖症，X综合症，动脉粥样硬化或高血压。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制SGLTs的活性。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病并发症如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病，胰岛素抵抗，高血糖，高胰岛素血症，脂肪酸或甘油水平的升高，高脂血症如高甘油三酯血症，肥胖症，X综合症，动脉粥样硬化或高血压。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面，其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明
本发明提供了一类吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料，在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用的方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
一般而言，术语“取代的”或“取代”表示所给结构中的一个或多个可被取代的氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基所取代，本发明所述的取代基包括，但不限于F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基，其中，R7具有如本发明所述的含义。
术语“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各……独立地为”与“……各自独立地为”和“……独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，而“4-7个原子组成的杂环基”指4个原子组成的杂环基、5个原子组成的杂环基、6个原子组成的杂环基或7个原子组成的杂环基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
术语“烷基”是指含1-20个碳原子的、饱和的、直链或支链的、一价或多价的烃基。除非另外说明，烷基基团含有1-20个碳原子；在一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基含有1-2个碳原子。烷基的实例包括，但并不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基，等等。本发明中含有1至6个碳原子的烷基称为低级烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点为碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一些实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点为碳-碳sp三键。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CH-CH3)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。所述炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，在一些实施方案中，杂烷基基团含有1-8个碳原子，在另外一些实施方案中，杂烷基基团含有1-6个碳原子，在又一些实施方案中，杂烷基基团含有1-4个碳原子，还在一些实施方案中，杂烷基基团含有1-3个碳原子。杂烷基的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH3)2NCH2-、(CH3)2CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-等。所述杂烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-8个碳原子，在另一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-6个碳原子，在又一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，还在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-3个碳原子。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、氟乙基(-CHFCH3,-CH2CH2F)、二氟乙基(-CF2CH3,-CFHCFH2,-CH2CHF2)、全氟乙基、氟丙基(-CHFCH2CH3,-CH2CHFCH3,-CH2CH2CH2F)、二氟丙基(-CF2CH2CH3,-CFHCFHCH3,-CH2CH2CHF2,-CH2CF2CH3,-CH2CHFCH2F)、三氟丙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。所述卤代烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即烷基-O-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、2-甲基丙氧基、新戊基氧基，等等。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“烷硫基”是指烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，即烷基-S-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。烷硫基的实例包括，但并不限于甲硫基、乙硫基，等等。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“卤代烷氧基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷氧基基团。其中烷氧基基团具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-3个碳原子。卤代烷氧基的实施例包括，但并不限于二氟甲氧基(-OCF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、二氟乙氧基(-OCF2CH3,-OCFHCFH2,-OCH2CHF2)、三氟乙氧基等。所述卤代烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“羟烷基”是指具有一个或多个羟基取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，羟烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，羟烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，羟烷基基团含有1-3个碳原子。羟烷基的实例包括，但并不限于羟甲基、2-羟基乙基(-CH2CH2OH)、1-羟基乙基(-CHOHCH3)、1,2-二羟基乙基(-CHOHCH2OH)、2,3-二羟基丙基(-CH2CHOHCH2OH)、1-羟基丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟丁基，等等。所述羟烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“烷氨基”是指具有一个或者两个烷基取代基的氨基基团。在一些实施方案中，烷氨基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氨基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氨基基团含有1-3个碳原子。烷氨基的实例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基-氨基，等等。所述烷氨基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“环烷基”是指含有3至12个碳原子的，单价或多价的，饱和单环、双环或三环体系(包括稠合、桥连和/或螺型环体系)。在一些实施方案中，环烷基为包含3-12个碳原子的饱和的碳环基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基的实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的，单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。杂环基包含饱和的杂环基(杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。在一些实施方案中，杂环基为3-7个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基；还在一些实施方案中，杂环基为7个原子组成的杂环基。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮单杂环庚烷、氧氮杂基(如，1,4-氧氮杂基、1,2-氧氮杂基)、二氮杂基(如，1,4-二氮杂基、1,2-二氮杂基)、二氧杂基(如，1,4-二氧杂基、1,2-二氧杂基)、硫氮杂基(如1,4-硫氮杂基、1,2-硫氮杂基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢-1H-异吲哚基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氢异喹啉基，等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例包含，但绝不限于苯基、萘基和蒽基等。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香环的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”、“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
5-12个原子组成的杂芳基基团的实例包括，但绝不限于下面的这些双环杂芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基,3-吲哚基,4-吲哚基,5-吲哚基,6-吲哚基,7-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、吲唑基(如3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。5-12个原子组成的杂芳基基团的实例还包括5-6个原子组成的单环杂芳基基团，其实例包括，但并不限于以下的单环，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、哒嗪基(如3-哒嗪基,4-哒嗪基)、吡嗪基(如2-吡嗪基、3-吡嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、吡唑啉酮基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基和1,3,5-三嗪基等。
术语“芳基氧基”是指芳基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即芳基-O-，其中，所述的芳基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于苯氧基，等。
术语“杂芳基氧基”是指杂芳基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即杂芳基-O-，其中，所述的芳基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于吡啶-3-氧基，嘧啶-4-氧基等。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括S，N和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”或“羧基”是指-C(＝O)OH。
像本发明所描述的，画一个键将取代基连接到环的中心形成的环体系(如式a所示)代表取代基在该环体系上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表取代基可以在苯环上任何可能被取代的位置，如式b～式d所示。
术语“保护基团”或“PG”是指当化合物中其他官能团发生反应的时候，用来阻断或保护特定的功能性的取代基团。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括，但不限于，乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基和硅烷基等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；andP.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
术语“离去基团”或“LG”是指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。常见的离去基团例如但不限于，卤素原子、酯基、磺酸酯基、硝基、叠氮基或羟基等。
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、粘合剂、填充剂等辅料，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannsson etal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：Parker et al.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms,1984,McGraw-Hill Book Company,NewYork and Eliel et al.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但并不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(–)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(–)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceuticallyacceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的非限定性溶剂的例子包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸或氨基乙醇等。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
包含本发明化合物的药物组合物
本发明的药物组合物包括式(I)所示结构化合物或实施例中所示结构的化合物，或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的辅料。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucosetransporters,SGLTs)的活性。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅料，比如载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、矫味剂或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病，胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症如高甘油三酯血症、肥胖症、X综合症、动脉粥样硬化、高血压等。本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。
其中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物(例如醋磺环已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、DPP-IV抑制剂(西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4))、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述的抗高血糖试剂包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物(例如醋磺环已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4))、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制剂)、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述的降脂试剂包括，但并不限于MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类降血脂药物(贝丁酸类降血脂药物)、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸类降血脂药物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述的抗肥胖症试剂选自CB-1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、溴乙那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625)、肠-选择性MTP抑制剂(例如地洛他派(dirlotapide)、米曲他匹德(mitratapide)及英普他派(implitapide))、CCKa激动剂、5HT2c激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂(例如赛利司他(Cetilistat))、PYY3-36、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、勒帕茄碱、利拉鲁肽(liraglutide)、溴麦角环肽、奥利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)、AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。
其中，本发明所述的适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓(Vaccinium macrocarpon)与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的适当消炎剂还包括，但并不限于阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和环氧酶II选择性抑制剂等。
本发明的药物药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“注射给药”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的药物组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的药物组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡萄糖基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性，不仅可以抑制SGLT-2活性，对SGLT-1的活性也有较好的抑制作用。SGLT-2负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖，SGLT-1负责重新吸收来自肾小管远端S3段的葡萄糖，共同抑制葡萄糖的重吸收有利于降低血糖浓度。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、肥胖症、高脂血症，如高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症，如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病，等，动脉粥样硬化或高血压。
此外，本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成和检测方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR、13C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD或MeOH-d4)或者氘代DMSO-d6。用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰),brs(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。
MS的测定用Agilen-6120Quadrupole LC/MS质谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中若无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中若无特殊说明，反应温度为室温；
实施例中若无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18150x4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件：运行时间：30min 柱温：35℃ PDA：210nm,254nm
流动相：A相：H2O B相：乙腈 流速：1.0ml/min
生物测试试验中的分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 0.28MPa
干燥器流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 终止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100×4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
一般合成方法
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1～3所示。除非另外说明，各R2、R3、R4、R8和p具有如本发明所述的定义；n为0、1、2、3或4；t为1、2、3、4或5；各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或羟烷基；环A为含有片段-CH-O-的3-7个原子组成的杂环基；环B为含有片段-CH-S-的3-7个原子组成的杂环基；PG1和PG2各自独立地为合适的羟基保护基团；LG为离去基团。
合成方案1:
具有如通式(I-A)所示结构的化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物(I-a)在浓硫酸和硫酸镁的作用下，与丙酮反应得到化合物(I-b)，化合物(I-b)在酸性条件下，脱除保护基得到化合物(I-c)，化合物(I-c)在四甲基哌啶氮氧化物催化下被三氯异氰尿酸氧化，得到化合物(I-d)，化合物(I-d)在催化剂的作用下与吗啉发生缩合反应得到化合物(I-e)。化合物(I-e)在正丁基锂的作用下与溴化物片段(I-f)偶合得到化合物(I-g)，化合物(I-g)中的羰基在硼氢化钠的作用下还原为羟基，得到化合物(I-h)，化合物(I-h)在酸性条件下，开环后重新关环得到化合物(I-i)。化合物(I-i)在酸性条件或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到化合物(I-j)，化合物(I-j)在碱性条件下与合适的酸酐反应，得到全部羟基均被保护基保护的化合物(I-k)，化合物(I-k)在与三氟甲磺酸三甲基硅酯作用后再与硫脲反应，随后在碱性条件下与碘甲烷反应得到甲硫苷化合物(I-l)。化合物(I-l)在适当的碱性条件下，脱除羟基保护基PG2得到化合物(I-m)，化合物(I-m)在碱性条件下与任选取代的含氧杂环化合物(I-n)反应，得到通式(I-A)所示的目标化合物。
合成方案2：
具有如通式(I-B)所示结构的化合物可以通过合成方案2描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。通式(I-A)化合物在合适的条件下，经过取代基转化得到通式(I-B)所示的的目标化合物。
合成方案3：
具有如通式(I-C)所示结构的化合物可以通过合成方案3描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。通式(I-A)化合物在硫服的作用下，经过取代基转化得到通式(I-C)所示的的目标化合物。
实施例
实施例1(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇1
步骤1(3aS，3bR，7aS，8aS）-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烷基并[4′，5′：4，5]呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环己烷1b
在室温下，将硫酸镁(160g,1.33mol)与浓硫酸(9.9mL,190mmol)加入(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基戊醛1a(99.0g,659mmol)的丙酮(1.2L)溶液中，所得反应体系搅拌12小时。将反应混合物抽滤，用丙酮洗涤(300mL×2)，合并滤液，用25％的氨水调节pH值至7，有固体析出，再次抽滤，用丙酮洗涤(150mL×2)。合并滤液，减压浓缩，得到标题化合物1b为黄色油状物(128.0g,84.3％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):6.00(d,1H),4.52(d,1H),4.29(d,1H),4.11(dd,1H),4.06(d,1H),4.03(dd,1H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)。
步骤2(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羟甲基)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-6-醇1c
在室温下，将盐酸(21mL,21mmol,1M)加入(3aS,3bR,7aS,8aS)-2,2,5,5-四甲基四氢-3aH-[1,3]二氧杂环戊烷基并[4',5':4,5]呋喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烷1b(110g,477.72mmol)的水溶液中(450mL)，所得反应体系在室温下搅拌7小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至7，减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯(600mL)溶解，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL×3)，合并滤液，减压浓缩，得到标题化合物1c为黄色油状物(70.0g,77.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:213.0[M+Na]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):5.89(d,1H),4.47(d,1H),4.16(m,1H),4.11(d,1H),3.80(dd,1H),3.74(dd,1H),1.45(s,3H),1.30(s,3H)。
步骤3(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-羧酸1d
在室温下，将(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羟甲基)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-6-醇1c(70.0g,368mmol)溶解于丙酮和水的混合溶剂(v/v＝5/2,1400mL)中，将碳酸氢钠(93g,1.11mol)、溴化钠(7.6g,74mmol)和四甲基哌啶氮氧化物(1.2g,7.7mmol)依次加入上述溶液中。降温至0℃，分批加入三氯异氰尿酸(86.0g,370mmol)，室温搅拌24小时，然后加入甲醇(60mL)，继续搅拌1小时。过滤除去固体，用丙酮洗涤(200mL×3)，合并滤液，减压浓缩除去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取(800mL×4)，减压浓缩除去溶剂，加入丙酮(400mL)溶解残留物，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物1d为棕红色油状物(58.0g,77.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):5.98(d,1H),4.71(d,1H),4.52(d,1H),4.37(d,1H),1.46(s,3H),1.31(s,3H)。
步骤4[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-基]-吗啉-甲酮1e
在室温下，依次将2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(137g,426.7mmol)与N-甲基吗啉(48mL,440mmol)加入(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-羧酸1d(58.0g,284mmol)的四氢呋喃(1000mL)溶液中，室温下搅拌30分钟后，加入吗啉(38mL,436mmol)，搅拌8小时。过滤除去固体，用四氢呋喃洗涤(200mL×3)，收集滤液并减压浓缩，经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到标题化合物1e为白色固体(40.0g,51.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.01(d,1H),5.11(br s,1H),4.60(d,1H),4.57(d,1H),4.47(d,1H),3.87-3.61(m,6H),3.55-3.41(m,2H),1.49(s,3H),1.33(s,3H)。
步骤5 4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚1g
在0℃下，将三溴化硼(1.7mL,16.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢滴入2-(4-甲氧基苯基)-4-溴-1-氯苯1f(5.0g,15.35mmol,购于上海喀露蓝有限公司)的二氯甲烷(50mL)溶液中，升至室温反应30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7，然后用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物1g为淡黄色固体(5.16g,100％)。粗产物直接用于下一步。
步骤6 2-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-溴-1-氯-苯1h
在室温下，将氢氧化钾(1.86g,85％,28.2mmol)加入4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚1g(2.0g,6.72mmol)与苄溴(1.36mL,11.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，室温下搅拌12小时。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1]，得到标题化合物1h为白色固体(1.83g,70.4％,HPLC纯度:99.8％)。
1H NMR(600MHz,CD3Cl)δ(ppm):7.51-7.24(m,8H),7.14(d,2H),6.97(d,2H),5.09(s,2H),4.04(s,2H).
步骤7[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-基]-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮1i
在–78℃下，将正丁基锂的四氢呋喃溶液(50mL,120mmol,2.4M)滴入2-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-溴-1-氯-苯1h(52.0g,134.1mmol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中，搅拌1小时，滴入[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-基]-吗啉-甲酮1e(12.0g,43.9mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，搅拌2.5小时。用水(100mL)淬灭反应，分液，分出的水相用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。合并的有机相经饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]，得到标题化合物1i为白色固体(18.3g,84.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(dd,1H),7.83(d,1H),7.54-7.31(m,6H),7.14(d,2H),6.95(d,2H),6.07(d,1H),5.23(d,1H),5.06(s,2H),4.63-4.50(m,2H),4.19-3.98(m,2H),3.02(d,1H),1.55(s,3H),1.37(s,3H)。
步骤8(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-羟基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-6-醇1j
在–78℃下，将硼氢化钠(2.0g,53.0mmol)加入[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-基]-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮1i(18.0g,36.4mmol)与三氯化铈(11.0g,44.6mmol)的无水甲醇(600mL)溶液中，搅拌1.5小时。升温至0℃，用饱和氯化铵(80mL)淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取(700mL×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物1j为无色油状物(18.0g,99.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:520.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.48-7.32(m,6H),7.28(dd,1H),7.23(d,1H),7.13(d,2H),6.95-6.90(m,2H),6.02(d,1H),5.17(d,1H),5.06(s,2H),4.51(d,1H),4.16-4.10(m,2H),4.07(d,2H),3.95(brs,1H),3.15(brs,1H),1.47(s,3H),1.32(s,3H)。
步骤9(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇1k
在室温下，将醋酸(430mL)与水(250mL)加入到(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]-羟基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-6-醇1j(60.0g,120.7mmol)中，升温至100℃，搅拌9小时。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]，得到标题化合物1k为白色固体(48.0g,87.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+Na]+。
步骤10(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇1l
在室温下，将盐酸(34.0mL,408mmol)与10％钯/碳(4.0g,3.77mmol)加入(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇1k(37.0g,81.0mmol)的无水甲醇/四氢呋喃(v/v＝2/1,600mL)溶液中，室温下搅拌7小时。抽滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物1l为白色固体(28.0g,94.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.1[M+Na]+。
步骤11[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氢吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1m
在室温下，将吡啶(61mL,759mmol)、醋酸酐(71mL,756mmol)与4-二甲氨基吡啶(0.8g,6.5mmol)依次加入(3S,4R,5R,6S)-6-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇1l(23.0g,62.7mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中，室温下搅拌3小时。减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到标题化合物1m为白色糖浆状固体(29.1g,80.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:599.3[M+Na]+。
步骤12[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-甲硫基-四氢吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1n
在室温下，将硫脲(7.5g,98.5mmol)与三氟甲磺酸三甲基硅酯(53mL,292.8mmol)加入[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氢吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1m(28g,48.5mmol)的1,4-二氧六环(300mL)溶液中，升温至80℃搅拌3小时，降至室温，加入N,N-二异丙基乙胺(40mL,242mmol)和碘甲烷(8.0mL,129mmol)，室温搅拌3小时。减压浓缩除去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯(500mL)溶解，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，分出有机层，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到标题化合物1n为浅黄色油状物(6.0g,21.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:565.2[M+H]+。
步骤13(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇1o
在室温下，将一水合氢氧化锂(5.0g,119mmol)的水溶液(3mL)加入[4-[[2-氯-5-[(2S,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-甲硫基四氢吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]乙酸酯1n(5.0g,8.8mmol)的无水甲醇/四氢呋喃(v/v＝1/1,100mL)溶液中，室温下搅拌1小时。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]，得到标题化合物1o(2.5g,63.6％,HPLC纯度:89.3％)为浅黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.0[M+Na]+。
步骤14(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇1
在室温下，将(2R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(2.5mL,32mmol)和碳酸钾(0.1g,0.72mmol)加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇1o(0.4g,1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中，升温至73℃搅拌反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物1为浅黄色固体(0.48g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+Na]+。
实施例2(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羟基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇2
在室温下，将剪碎的金属钠(195mg，8.48mmol)加入无水乙醇(20mL)中，搅拌至钠块完全消失。将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇1(0.48g，1.1mmol)的乙醇(10mL)溶液加入上述反应液中，升温至60℃，搅拌反应6小时。加入冰醋酸(1mL)淬灭，减压浓缩除去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯(20mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物2为浅黄色固体(0.21g，36.4％，HPLC纯度：91.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：521.3[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.36(d，1H)，7.24(d，2H)，7.11(d，2H)，6.86(d，2H)，4.38(d，1H)，4.13(d，1H)，4.07-3.97(m，4H)，3.93(dd，1H)，3.56(m，4H)，3.45(t，1H)，3.39-3.31(m，2H)，2.12(s，3H)，1.19(t，3H)。
实施例3(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇3
在室温下，将化合物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-烃基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇1o(见实施例1步骤13，58mg，0.15mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入(2S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(0.4mL，5mmol)和碳酸钾(15mg，0.11mmol)，升温至73℃，搅拌反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物3为白色固体(12mg，16.4％，HPLC：90.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：475.2[M+Na]+；
1H NMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.38(d，1H)，7.26(d，2H)，7.14(d，2H)，6.88(d，2H)，4.40(d，1H)，4.29(dd，1H)，4.16(d，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.85(dd，1H)，3.47(t，1H)，3.38(t，1H)，3.35(m，1H)，2.88(t，1H)，2.75(dd，1H)，2.14(s，3H)。
实施例4(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2R)-3-乙氧基-2-羟基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇4
在室温下，将剪碎的金属钠(80mg，3.48mmol)加入无水乙醇(15mL)中，搅拌至钠块完全消失。将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇3(80mg，0.18mmol)加入上述反应液中，升温至80℃，搅拌6小时。加入冰醋酸(0.2mL)淬灭，减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和食盐水(10mL)，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，减压浓缩，残留物经制备薄层色谱纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物4为浅黄色粘稠固体(36mg，35％，HPLC：83.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：521.4[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.38(d，1H)，7.24(d，2H)，7.13(d，2H)，6.88(d，2H)，4.40(d，1H)，4.15(d，1H)，4.05(m，3H)，4.01(d，1H)，3.95(dd，1H)，3.57(m，4H)，3.46(t，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.14(s，3H)，1.21(t，3H)。
实施例5(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇5
在室温下，将[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(108mg，0.38mmol)与碳酸铯(82mg，0.25mmol)加入到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-烃基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇1o(见实施例1步骤13，50mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，升温至80℃，搅拌反应8小时。冷却，加入乙酸乙酯(10mL)与饱和食盐水(10mL)，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物5为白色固体(47mg，70.2％，HPLC纯度：96.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：533.3[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.36(d，1H)，7.24(d，2H)，7.12(d，2H)，6.85(d，2H)，4.45(m，1H)，4.38(d，1H)，4.14(m，2H)，4.04(d，2H)，3.98(dd，2H)，3.86(dd，1H)，3.45(t，1H)，3.37(d，1H)，3.34(m，1H)，2.12(s，3H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)。
实施例6(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇6
在室温下，将[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯(205mg，0.72mmol)与碳酸铯(156mg，0.48mmol)加入到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3，4，5-三醇1o(见实施例1步骤13，95mg，0.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，加热至80℃，搅拌反应6小时。冷却，加入乙酸乙酯(10mL)与饱和食盐水(10mL)，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物6为白色固体(78mg,56.4％,HPLC纯度:88.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.36(d,1H),7.24(d,2H),7.12(d,2H),6.85(d,2H),4.44(m,1H),4.38(d,1H),4.14(m,2H),4.03(d,2H),3.98(dd,2H),3.86(dd,1H),3.45(t,1H),3.39-3.32(m,2H),2.12(s,3H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)。
实施例7(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-硫杂环丙基-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇7
在室温下，将硫脲(100mg,1.33mmol)与分子筛(150mg)加入到(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇1(150mg,0.33mmol)的乙醇(3mL)溶液中，加热至70℃搅拌40分钟。冷却，加入乙酸乙酯(10mL)和饱和食盐水(10mL)，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL)，减压浓缩，残留物经制备薄层色谱纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物7，为白色固体(25mg,14.7％,HPLC纯度:90.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.38(d,1H),7.26(d,2H),7.14(d,2H),6.87(d,2H),4.40(d,1H),4.15(d,1H),4.12-3.99(m,4H),3.47(t,1H),3.41-3.34(m,2H),3.28-3.23(m,1H),2.59(d,1H),2.33(d,1H),2.14(s,3H)。
实施例8(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-硫杂环丙基-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇8
在室温下，将硫脲(50mg,0.67mmol)与分子筛(100mg)加入(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇3(75mg,0.17mmol)的乙醇(1mL)溶液中，加热至70℃搅拌50分钟。冷却，加入乙酸乙酯(5mL)和饱和食盐水(5mL)，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL)，减压浓缩，经制备薄层色谱纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物8为白色固体(9mg,10.4％,HPLC纯度:89.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.38(d,1H),7.26(d,2H),7.14(d,2H),6.87(d,2H),4.40(d,1H),4.15(d,1H),4.12-3.99(m,4H),3.47(t,1H),3.41-3.34(m,2H),3.30-3.25(m,1H),2.60(d,1H),2.34(d,1H),2.14(s,3H)。
实施例9(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羟基-丙氧基]-3-氟苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇9
步骤1 5-溴-2-氯苯甲酰氯9b
将5-溴-2-氯苯甲酸9a(120g,0.51mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，氮气氛围下冷却至-5℃，滴加草酰氯(86mL,1000mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL,32mmol),所得混合物移至室温搅拌反应5小时。减压浓缩，得到标题化合物9b为黄色油状物(131g，100％)。
步骤2(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮9c
将5-溴-2-氯苯甲酰氯9b(124g,0.49mol)溶于二氯甲烷(600mL)中，冷却至-5℃，加入2-氟苯甲醚(61.8g,0.49mol)，再分批加入无水三氯化铝(133g,1.0mol)，所得的混合物移至室温搅拌反应4小时。反应液倒入碎冰中，用二氯甲烷(400mL x 2)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物中加入无水乙醇(500mL)并在0℃下搅拌30分钟，抽滤收集固体物，得到标题化合物9c为白色固体(129g,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64-7.52(m,3H),7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.02(t,1H),3.99(s,3H)。
步骤3(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲醇9d
将(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮9c(129g,375mmol)溶于四氢呋喃(400mL)中，加入甲醇(100mL)，混合物冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(15g,0.40mol)，加完后，继续搅拌20分钟。减压浓缩，加入乙酸乙酯(500mL)，饱和食盐水(300mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物9d为淡黄色油状物(131g，100％)。
步骤4 4-溴-1-氯-2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯9e
将(5-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲醇9d(131g,0.38mol)和三乙基硅烷(74mL,0.45mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，冷却至0℃，滴加三氟化硼乙醚(65mL,0.53mol)，加完后，混合物移至室温搅拌30分钟。缓慢加入至饱和碳酸氢钠溶液(500mL)中，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物中加入无水乙醇(200mL)并在0℃下搅拌2小时，抽滤收集固体物，得到标题化合物9e为白色固体(46g,34％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32(m,1H),7.27(m,2H),6.95-6.89(m,3H),4.00(s,2H),3.90(s,3H)。
步骤5 4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9f
将4-溴-1-氯-2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯9e(41.7g,126mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，冷却至-25℃，滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(205mL,205mmol,1.0M)，滴完后继续搅拌1小时。反应液倒入碎冰中，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)洗涤和饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物中加入石油醚(200mL)并在0℃下搅拌3小时，抽滤收集固体物，得到标题化合物9f为白色固体(32.7g,82％)。
步骤6 1-苄氧基-4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9g
将4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9f(32.7g,104mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入碳酸钾(21.5g,156mmol)和溴化苄(14.5mL,122mmol)，所得的混合物加热至80℃搅拌5小时。反应液倒入水(500mL)中，乙酸乙酯(300mL)萃取，饱和食盐水(300mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[100％石油醚]，得到标题化合物9g为淡黄色油状物(29.6g，70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(d,2H),7.40(t,2H),7.36-7.30(m,2H),7.27(dd,2H),6.97-6.91(m,2H),6.85(d,1H),5.14(s,2H),3.99(s,2H)。
步骤7[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-基]-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮9h
将1-苄氧基-4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟苯酚9g(29.6g,73.0mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，并在氮气氛围下冷却至-78℃，滴入正丁基锂的正己烷溶液(28mL,67mmol,2.4M)，滴完后继续搅拌40分钟，然后向其中滴加[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-基]-吗啉-甲酮1e(见实施例1步骤4，6.29g,23.0mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液，滴加完后继续搅拌2小时。滴加水(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(300mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]，得到标题化合物9h为白色固体(7.78g，66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.82(d,2H),7.60(d,1H),7.46-7.32(m,5H),7.19(t,1H),7.09(d,1H),6.97(d,1H),5.99(d,1H),5.56(d,1H),5.47(d,1H),5.14(s,2H),4.46(d,1H),4.43-4.39(m,1H),4.09(s,2H),1.46(s,3H),1.27(s,3H)。
步骤8(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[4-氯-3-[(3-氟-4-羟基-苯基)甲基]苯基]-羟基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-6-醇9i
将[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-5-基]-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]甲酮9h(7.78g,15.2mmol)溶于甲醇(70mL)中，加入三氯化铈(4.59g,18.6mmol)，冷却至-78℃，分批加入硼氢化钠(0.71g,18.8mmol)，搅拌2小时，升温至0℃，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物9i为白色固体(7.4g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.1[M+Na]+。
步骤9(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇9j
将(3aS,5S,6R,6aS)-5-[(S)-[4-氯-3-[(3-氟-4-羟基-苯基)甲基]苯基]-羟基-甲基]-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂戊环-6-醇9i(7.4g,14mmol)溶于冰乙酸(42mL)中，再加入水(30mL)，混合物加热至100℃搅拌过夜。减压浓缩，得到标题化合物9j为黄色油状物(6.8g，100％)。
步骤10[(2S,3S,4R,5S)-4,5,6-三乙酰氧基-2-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氢吡喃-3-基]乙酸酯9k
将(3S,4R,5R,6S)-6-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇9j(6.8g,14mmol)溶于吡啶(33mL)中，并冷却至0℃，然后加入醋酸酐(11mL,117mmol)，混合物移至室温下搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，依次用水(100mL)洗涤、稀盐酸(100mL,1M)洗涤和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物9k为淡黄色泡沫状固体(9.4g，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:665.1[M+Na]+。
步骤11[(2S,3S,4R,5S,6R)-4,5-二乙酰氧基-2-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3-基]乙酸酯9l
将[(2S,3S,4R,5S)-4,5,6-三乙酰氧基-2-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]四氢吡喃-3-基]乙酸酯9k(9.4g,15mmol)溶于无水二氧六环(80mL)中，依次加入硫脲(2.23g,29.3mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(3.9mL,22mmol)，混合物在氮气氛围下加热至80℃搅拌3小时，冷却至室温，加入N,N-二异丙基乙胺(11mL,66.4mmol)和碘甲烷(2.4mL,39mmol)，所得的混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，饱和食盐水(200mL×3)洗涤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到标题化合物9l为白色固体(2.5g,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:653.1[M+Na]+。
步骤12(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇9m
将[(2S,3S,4R,5S,6R)-4,5-二乙酰氧基-2-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3-基]乙酸酯9l(2.5g,4.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入甲醇(20mL)和氢氧化锂(0.57g,24mmol)的水(10mL)溶液，混合物在室温下搅拌1小时，用稀盐酸(1M)调节反应液pH值为7，减压浓缩除去有机溶剂，乙酸乙酯(20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物9m为白色固体(1.37g,68％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:527.0[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.48-7.37(m,5H),7.32(dd,2H),7.23(dd,1H),7.16(t,1H),7.05(dd,1H),6.95(d,1H),5.22(d,1H),5.14(s,3H),4.97(d,1H),4.35(d,1H),4.11(d,1H),4.01(s,2H),3.30-3.25(m,1H),3.24-3.08(m,2H),2.04(s,3H)。
步骤13(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(3-氟-4-羟基-苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇9n
将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)甲基]-4-氯-苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇9m(1.07g,2.12mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入甲醇(12mL)和10％钯/碳(2.4g,2.3mmol)和浓盐酸(1mL,12mmol)，混合物在氢气氛围下搅拌过夜。抽滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，依次饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物9n为淡黄色固体(0.69g,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.0[M+Na]+。
步骤14(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇9o
将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(3-氟-4-羟基-苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇9n(104mg,0.25mmol)溶于乙醇(11mL)中，加入(2R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(0.6mL,8mmol)和碳酸钾(23mg,0.17mmol)，混合物加热至75℃搅拌5小时。抽滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物9o为浅黄色固体(119mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+Na]+。
步骤15(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羟基-丙氧基]-3-氟苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇9
在室温下，将剪碎的金属钠(0.60g,26mmol)加入无水乙醇(20mL)中，搅拌至钠块完全消失。将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇9o(0.68g,1.4mmol)的乙醇(10mL)溶液加入上述反应液中，混合物在氮气氛围下加热至60℃，搅拌5小时。冷却至室温，加入冰醋酸(2mL)淬灭反应，减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水洗涤(20mL)洗涤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化[100％乙酸乙酯]，得到标题化合物9为白色固体(0.17g,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.0[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.39(d,1H),7.29(d,2H),7.03(t,1H),6.95(d,2H),4.42(d,1H),4.18(d,1H),4.11–3.99(m,5H),3.63-3.52(m,4H),3.51-3.34(m,3H),2.16(s,3H),1.20(t,3H)。
实施例10(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羟基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇10
步骤1[(2S，3S，4R，5S，6R)-4，5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3-基]乙酸酯10b
将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇10a(3.00g,7.06mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(70mg,0.57mmol)、吡啶(6.8mL,84mmol)和乙酸酐(7.9mL,84mmol)，所得的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩，残留物溶于甲基叔丁基醚(100mL)中，依次用稀盐酸(80mL x 2,1M)、饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物10b为白色固体(3.98g,100％)。
步骤2[(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3-基]乙酸酯10c
将[(2S,3S,4R,5S,6R)-4,5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3-基]乙酸酯10b(3.98g,7.22mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，并在氮气氛围下冷却至-78℃。滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(72mL,72mmol,1.0M)，约50分钟滴加完毕，继续搅拌30分钟，然后升温至-30℃搅拌3小时。将反应液倒入至冰水(100mL)中，分离出的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，得到标题化合物10c为黄色固体(3.85g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.1[M+Na]+。
步骤3(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇10d
将[(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二乙酰氧基-2-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3-基]乙酸酯10c(3.85g,7.36mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入甲醇钠(2.00g,37.0mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。加入冰乙酸(2mL)，减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩，残留物经HPLC制备纯化，得到标题化合物10d为白色固体(0.47g,16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.1[M+Na]+。
步骤4(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇10e
将(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[(4-羟基苯基)甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇10d(0.47g,1.18mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入(2R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(3mL,38.3mmol)和碳酸钾(95mg,0.68mmol)后，混合物于氮气氛围下加热至75℃搅拌过夜，冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩得到标题化合物10e为黄色油状物(0.56g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+Na]+。
步骤5(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[(2S)-3-乙氧基-2-羟基丙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基四氢吡喃-3,4,5-三醇10
在室温下，将剪碎的金属钠(0.18g,7.8mmol)加入无水乙醇(20mL)中，搅拌至钠块完全消失后，加入(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-氯-3-[[4-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲硫基-四氢吡喃-3,4,5-三醇10e(0.56g,1.2mmol)，混合物加热至70℃于氮气氛围下搅拌4小时。冷却至室温，加入冰乙酸(0.5mL)淬灭，减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，减压浓缩，残留物经HPLC制备纯化，得到标题化合物10(0.13g,白色固体)。产率：22％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:521.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.38(d,1H),7.31-7.24(m,2H),7.13(d,2H),6.88(d,2H),5.30(d,J＝5.5Hz,1H),4.79(d,1H),4.08-4.00(m,4H),3.95(dd,1H),3.87(dd,1H),3.67-3.53(m,5H),3.36(d,1H),2.03(s,3H),1.21(t,3H)。
测试例
一.SGLT-2和SGLT-1抑制活性测定
测试目的：
下面的方法是用来测定本发明化合物对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性。
试验材料：
14C-AMG溶液购于PerkinElmer，Cat.No.NEZ080001MC；
α-甲基葡萄糖苷购于Sigma，Cat.No.M9376-100G；
N-甲基-D-葡萄糖胺购于Sigma，Cat.No.M2004-100G；
根皮甙购于Sigma，Cat.No.P3449-1G；
96孔细胞培养板购于Corning，Cat.No.3903。
试验方法：
将3×104个Mock-转染的FIP-in CHO细胞和表达人SGLT-1/SGLT-2基因的CHO细胞分别接种至96孔细胞培养板；培养12小时后，每孔加入150μL无钠缓冲液洗涤细胞1次；每孔加入50μL含有不同浓度化合物的含钠缓冲液和0.5μM[14C]-AMG，并在37℃培养箱中孵育1小时，每孔加入150μL的预冷的无钠缓冲液以终止反应；继续用无钠缓冲液洗涤细胞3次并清除孔内残留液体；每孔加入20μL预冷的100mM NaOH，在900rpm下震荡5分钟；每孔加入80μL闪烁液，在600rpm下震荡5分钟后，用液闪仪读板，其结果如表1所示：
表1：本发明实施例提供的化合物的SGLT-1和SGLT-2抑制活性
NT:未测试
试验结果显示：本发明化合物对SGLT1和SGLT-2同时具有明显的抑制活性。
二.口服葡萄糖耐量试验和促尿糖排泄试验
测定目的：
下面的方法是用来测定本发明化合物对改善口服葡萄糖耐量及促进尿糖排泄的作用。
试验材料：
葡萄糖：成都市科龙化工试剂厂
罗氏生化仪：用于尿糖检测
罗氏卓越型血糖检测仪：用于血糖检测
试验方法：
雄性SD大鼠隔夜禁食15小时后称重、检测空腹血糖浓度，根据体重及空腹血糖分组，然后各给药组分别单次灌胃给予相应受试化合物，给药剂量为1mg/kg，10mg/kg，空白对照组给予溶媒，于给药30min后检测血糖值(即0时血糖)，检测0时血糖后各组小鼠立即单次灌胃给予葡萄糖(4.0g/kg)，于给糖后15min、30min、60min利用尾静脉取血，血糖仪连续检测SD大鼠血糖浓度，计算糖负荷后60min内血糖曲线下面积(AUCGlu0-60min)的下降率。
检测完60min血糖后将每组动物分别放入一个代谢笼中，以代谢笼为单位收集给药后1.5-24小时、24-48小时，48-72小时，72-96小时的尿液，并记录每个时间点尿量，并利用全自动生化仪检测SD大鼠尿糖浓度，尿液收集过程中自由饮食、饮水。试验结果如下表2、表3和表4所示：
表2：本发明实施例提供的化合物对SD大鼠血糖的影响试验结果
试验结果显示：本发明化合物在降低血糖水平方面效果显著。
表3：本发明实施例提供的化合物在1mg/kg剂量时对SD大鼠的促尿糖排泄试验结果
表4：本发明实施例提供的化合物在10mg/kg剂量时对SD大鼠的促尿糖排泄试验结果
试验结果显示：本发明化合物在促进尿糖排泄方面的效果显著，尤其重要的是，促尿糖排泄效果持久，在给药72-96小时仍然具有显著的促尿糖排泄效果。
三.静脉注射和口服定量本发明化合物后的的药代动力学评价
测定目的：
下面的试验是对本发明化合物在动物体内的药代动力学性质进行评价。
试验方法：
将SD大鼠隔夜禁食15小时后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物溶于5％DMSO+5％Koliphor HS 15+90％Saline溶媒进行给药。对于静脉注射给药的试验组，对试验动物给予1mg/kg、2mg/kg或5mg/kg的剂量；对于口服给药的试验组，对试验动物给予5mg/kg的剂量。然后，在给药前0.083小时及给药后的时间点为0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在11000rpm离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。测定各时间点血浆中药物浓度，采用WinNonlin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数，绘制药时曲线。试验结果如下表5所示：
表5：本发明实施例提供的化合物在大鼠体内的药代特征试验结果
试验结果显示，将本发明提供的化合物静脉注射给药或口服给药时，其表现出优良的药代动力学性质，包括，较高的暴露量(AUClast)，合适的半衰期(T1/2)和理想的口服生物利用度(F)，表明本发明化合物吸收较好，生物利用度高，作用时间较长。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (16)

1.一种化合物，其具有如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，
其中，R1为H、烷基、环烷基或杂环基，其中，所述各烷基、环烷基和杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、芳基氧基或杂芳基氧基的取代基所取代；
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或杂烷基，其中，所述各烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基和杂烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代；
X为O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R3为H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述各烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或杂芳基的取代基所取代，且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H；
R4为
其中，R5为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代；
或者，R3、R4和与他们相连的-CH-X-一起形成3-7个原子组成的杂环基，其中，所述3-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或羟烷基的取代基所取代；
各R6独立地为H、F或-OR6a；
各R6a独立地为H或烷基，其中，所述烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、羟烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
各R7独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述各烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羧基、巯基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、芳基或杂芳基的取代基所取代；和
p为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构：
3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，
R1为H或C1-C4烷基，其中，所述的C1-C4烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基的取代基所取代；
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或2-4个原子组成的杂烷基，其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基和2-4个原子组成的杂烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代。
4.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R1为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基和异丙基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟甲基、甲基、乙基、正丙基或异丙基的取代基所取代；
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代。
5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基和4-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、巯基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或苯基的取代基所取代；且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H。
6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R5为C1-C4烷基、2-6个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基、4-7个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巯基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-S(＝O)2NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7的取代基所取代。
7.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-4个原子组成的杂烷基、C3-C6环烷基或4-7个原子组成的杂环基，其中，所述R5任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、羧基、巯基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-NHC(＝O)R7或-C(＝O)NHR7的取代基所取代。
8.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R3、R4和与他们相连的-CH-X-一起形成环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基或四氢噻喃基，其中，所述各环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基和四氢噻喃基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羟甲基或三氟甲基的取代基所取代。
9.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，各R6独立地为H、F或羟基。
10.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，各R7独立地为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-7个原子组成的杂环基、C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-7个原子组成的杂环基、C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羧基、巯基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氨基或苯基的取代基所取代。
11.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，
R1为甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基或异丙基任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl或Br的取代基所取代；
各R2和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、或乙硫基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代；
R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或2-4个原子组成的杂烷基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基或2-4个原子组成的杂烷基任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代，且当X为S(＝O)或S(＝O)2时，R3不为H；
R4为
其中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基或2-4个原子组成的杂烷基，其中，所述R5任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、巯基、羟甲基、甲氧基、乙氧基或甲硫基的取代基所取代；
或者，R3、R4和与他们相连的-CH-X-一起形成环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基或四氢噻喃基，其中，所述各环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻吩基和四氢噻喃基任选地被1、2、3或4个独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、羟甲基或三氟甲基的取代基所取代；
各R6独立地为F或羟基；
p为0或1。
12.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中所述的化合物具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1～12任一项所述的化合物及药学上可接受的辅料。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其还包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合，所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝丁酸类降血脂药物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸类降血脂药物、胆汁酸螯合物或其组合；或所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
16.权利要求1～12任一项所述的化合物或权利要求13～15任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SGLT-2；或用于抑制SGLT-1；或用于升高高密度脂蛋白的水平；或用于预防或治疗疾病、减轻所述疾病症状或者延缓所述疾病的发展或发作，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病并发症如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病，胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症如高甘油三酯血症、肥胖症、X综合症、动脉粥样硬化或者高血压。
CN201611163956.9A 2015-12-17 2016-12-16 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 Active CN106892948B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510955257 2015-12-17
CN2015109552577 2015-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106892948A true CN106892948A (zh) 2017-06-27
CN106892948B CN106892948B (zh) 2022-07-26

Family

ID=59198697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611163956.9A Active CN106892948B (zh) 2015-12-17 2016-12-16 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106892948B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824687A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 上海凌凯医药科技有限公司 呋喃木糖衍生物的新合成方法
WO2020200153A1 (zh) * 2019-03-29 2020-10-08 南京明德新药研发有限公司 作为sglt1抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用
CN113461752A (zh) * 2020-03-30 2021-10-01 博美利克斯技术公司 新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其的抗癌剂用途
WO2021227440A1 (zh) * 2020-05-15 2021-11-18 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用
CN114096549A (zh) * 2020-06-23 2022-02-25 博美利克斯技术公司 新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途
WO2022063305A1 (zh) * 2020-09-27 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 葡糖苷类化合物的晶型及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101812043A (zh) * 2009-02-19 2010-08-25 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN102643256A (zh) * 2011-02-18 2012-08-22 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN103910719A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
CN104854096A (zh) * 2012-11-20 2015-08-19 莱西肯医药有限公司 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂
CN105001213A (zh) * 2014-04-14 2015-10-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101812043A (zh) * 2009-02-19 2010-08-25 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN102643256A (zh) * 2011-02-18 2012-08-22 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN104854096A (zh) * 2012-11-20 2015-08-19 莱西肯医药有限公司 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂
CN103910719A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
CN105001213A (zh) * 2014-04-14 2015-10-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824687B (zh) * 2019-03-26 2022-03-22 上海凌凯医药科技有限公司 呋喃木糖衍生物的新合成方法
CN109824687A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 上海凌凯医药科技有限公司 呋喃木糖衍生物的新合成方法
JP2022528237A (ja) * 2019-03-29 2022-06-09 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｓｇｌｔ１阻害剤としてのグルコシド系誘導体およびその使用
CN113825750A (zh) * 2019-03-29 2021-12-21 南京明德新药研发有限公司 作为sglt1抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用
WO2020200153A1 (zh) * 2019-03-29 2020-10-08 南京明德新药研发有限公司 作为sglt1抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用
CN113825750B (zh) * 2019-03-29 2022-07-12 南京明德新药研发有限公司 作为sglt1抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用
JP7210771B2 (ja) 2019-03-29 2023-01-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｓｇｌｔ１阻害剤としてのグルコシド系誘導体およびその使用
CN113461752A (zh) * 2020-03-30 2021-10-01 博美利克斯技术公司 新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其的抗癌剂用途
WO2021227440A1 (zh) * 2020-05-15 2021-11-18 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用
CN114423775A (zh) * 2020-05-15 2022-04-29 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用
CN114096549A (zh) * 2020-06-23 2022-02-25 博美利克斯技术公司 新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途
US12043644B2 (en) 2020-06-23 2024-07-23 Biometrix Technology Inc Benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent or anti-virus agent comprising the same
WO2022063305A1 (zh) * 2020-09-27 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 葡糖苷类化合物的晶型及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106892948B (zh) 2022-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104513283B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN106892948A (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
TWI680970B (zh) 可做為ｓｕｍｏ活化酵素抑制劑之雜芳基化合物
CN112778276A (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
CN113474338A (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CN110078741B (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN104837829B (zh) 抑制剂化合物
CN105461762B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN109983007A (zh) 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用
CN106083943B (zh) 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
TW202104227A (zh) 喹唑啉化合物及其在醫藥上的應用
TWI791087B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
CN112533916A (zh) 一种作用于crbn蛋白的三并环类化合物
CN107011348A (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂‑吡啶酮化合物
CN112955432B (zh) 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114456159A (zh) 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
CN112689627A (zh) 三环取代哌啶二酮类化合物
CN115209897A (zh) 雷帕霉素类似物及其用途
TW202229300A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2020182018A1 (zh) 氮杂环化合物、其制备方法及用途
CN114456147A (zh) 氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物
CN112839941B (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的化合物及其应用
CN111630058A (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
CN111630047A (zh) 含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途
CN104447893B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20180614

Address after: 523808 No. 1 Industrial North Road, Hubei Industrial Park, Songshan, Dongguan, Guangdong

Applicant after: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Applicant after: Ruyuan Yongxing Technical Service Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Hubei Industrial Park, Songshan, Dongguan, Guangdong

Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200427

Address after: 523808 Guangdong city of Dongguan province Hubei Songshan Industrial Park Industrial Road No. 1

Applicant after: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Address before: 523808 Guangdong city of Dongguan province Hubei Songshan Industrial Park Industrial Road No. 1

Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Applicant before: Ruyuan Yongxing Technical Service Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20170627

Assignee: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Contract record no.: X2020980002998

Denomination of invention: Glucopyranose-based derivative and application of glucopyranose-based derivative in medicines

License type: Exclusive License

Record date: 20200611

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract

Assignee: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Contract record no.: X2020980002998

Date of cancellation: 20200824

EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200915

Address after: 443300, No. 38, Binjiang Road, Yidu, Hubei, Yichang

Applicant after: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 523808 Guangdong city of Dongguan province Hubei Songshan Industrial Park Industrial Road No. 1

Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant