CN114456159A - 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途 - Google Patents
氮取代杂环噻吩类化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114456159A CN114456159A CN202111328796.XA CN202111328796A CN114456159A CN 114456159 A CN114456159 A CN 114456159A CN 202111328796 A CN202111328796 A CN 202111328796A CN 114456159 A CN114456159 A CN 114456159A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- och
- substituted
- methyl
- alkyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 heterocyclic thiophene compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 189
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 291
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 204
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 60
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 31
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 22
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 14
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 11
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 108
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 85
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 46
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 46
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 35
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 15
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OMRJYKYNSBIAJD-WMZOPIPTSA-N CC(C)C1=NC(OCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(Cl)=C2)=NC=C1 Chemical compound CC(C)C1=NC(OCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(Cl)=C2)=NC=C1 OMRJYKYNSBIAJD-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 10
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 10
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical class [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 8
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 7
- AVRNZAITOUMSPB-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=NC(N)=N1 AVRNZAITOUMSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZQDWIDJEXZENO-CVMIBEPCSA-N CC(C)C(C=N1)=CN=C1OCC1=C(C(N=C2C)=CC=C2O[C@@H](CCC2)CC2C(O)=O)SC(Cl)=C1 Chemical compound CC(C)C(C=N1)=CN=C1OCC1=C(C(N=C2C)=CC=C2O[C@@H](CCC2)CC2C(O)=O)SC(Cl)=C1 OZQDWIDJEXZENO-CVMIBEPCSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- OXQRLBFDJMSRMM-NKWVEPMBSA-N methyl (1s,3r)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCC[C@@H](O)C1 OXQRLBFDJMSRMM-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- BNCYVKYTQHBUJJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylprop-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCC1CC1 BNCYVKYTQHBUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004235 valence bond calculation Methods 0.000 description 5
- SAVUWOAMEFTZOD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(OCC(F)F)=N1 SAVUWOAMEFTZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCNXIEIVDFUQJY-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-amine Chemical compound Nc1noc(CC2CCC2)n1 JCNXIEIVDFUQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FITXXWXFFAQPFT-HOCLYGCPSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCC(F)F)=N3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCC(F)F)=N3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O FITXXWXFFAQPFT-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXKKWDVIKYMIRP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidin-5-ol Chemical compound Oc1cnc(Cl)nc1Cl MXKKWDVIKYMIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILUXBMNWYPAOPQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound Cc1nc(Br)ncc1O ILUXBMNWYPAOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKMGVKJWGNIPMK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(OCC(F)(F)F)=N1 CKMGVKJWGNIPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKHLWZNTGBQLPE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC(NCC(C=C(F)S2)=C2Br)=NC=C1 Chemical compound CC(C)C1=NC(NCC(C=C(F)S2)=C2Br)=NC=C1 OKHLWZNTGBQLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FATCUZLHULNLLL-RDJZCZTQSA-N CC(C)C1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=NC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(F)=C2)=NC=C1 Chemical compound CC(C)C1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=NC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(F)=C2)=NC=C1 FATCUZLHULNLLL-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- MGZCULUMUIQCHD-LPHOPBHVSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CN3N=NC(CC4CC4)=C3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CN3N=NC(CC4CC4)=C3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O MGZCULUMUIQCHD-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 3
- RXLCYHZJKMLJPO-YOEHRIQHSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OC4CC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OC4CC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O RXLCYHZJKMLJPO-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- COWBPPLKPUENGS-ZFWWWQNUSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCC(F)(F)F)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCC(F)(F)F)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O COWBPPLKPUENGS-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 3
- ADMRYQUSIDMGSZ-HOCLYGCPSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NOC(CC4CC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NOC(CC4CC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O ADMRYQUSIDMGSZ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- FWMNDHCHSMVRRL-RDJZCZTQSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NOC(CC4CCC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NOC(CC4CCC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O FWMNDHCHSMVRRL-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- MJULPWZNLITGTE-LPHOPBHVSA-N CC1=NC(C2=C(CN3N=NC(CC4CC4)=C3)C=C(F)S2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C2=C(CN3N=NC(CC4CC4)=C3)C=C(F)S2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O MJULPWZNLITGTE-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 3
- AKRHXMYRFFJQSM-WMZOPIPTSA-N CC1=NC(C2=C(CNC3=NOC(CC4CCC4)=N3)C=C(F)S2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C2=C(CNC3=NOC(CC4CCC4)=N3)C=C(F)S2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O AKRHXMYRFFJQSM-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000864057 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SMG1 Proteins 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDKQYLGNCFWPIQ-UHFFFAOYSA-N O=CC(C=C(F)S1)=C1Br Chemical compound O=CC(C=C(F)S1)=C1Br GDKQYLGNCFWPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029938 Serine/threonine-protein kinase SMG1 Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JBZDHFKPEDWWJC-NTSWFWBYSA-N (1s,3r)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CCC[C@H](C(O)=O)C1 JBZDHFKPEDWWJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- HYXMHAHVUFTVFZ-UHFFFAOYSA-N (3-formylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C=1SC=CC=1C=O HYXMHAHVUFTVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanol Chemical compound OCC(F)F VOGSDFLJZPNWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOZNIFQUCUSYLD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 AOZNIFQUCUSYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZQDWIDJEXZENO-LPHOPBHVSA-N CC(C)C(C=N1)=CN=C1OCC1=C(C(N=C2C)=CC=C2O[C@@H](CCC2)C[C@H]2C(O)=O)SC(Cl)=C1 Chemical compound CC(C)C(C=N1)=CN=C1OCC1=C(C(N=C2C)=CC=C2O[C@@H](CCC2)C[C@H]2C(O)=O)SC(Cl)=C1 OZQDWIDJEXZENO-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 2
- GDKQWOFQDCQKIR-WMZOPIPTSA-N CC(C)C1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(Cl)=C2)=NC=C1 Chemical compound CC(C)C1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(Cl)=C2)=NC=C1 GDKQWOFQDCQKIR-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- JVFUWBQSYSDLFB-WMZOPIPTSA-N CC(C)C1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(F)=C2)=NC=C1 Chemical compound CC(C)C1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(F)=C2)=NC=C1 JVFUWBQSYSDLFB-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- VEOAXPLBCOFWET-HKUYNNGSSA-N CC(C)C1=NC(OCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(OC)=O)SC(Cl)=C2)=NC=C1 Chemical compound CC(C)C1=NC(OCC2=C(C(N=C3C)=CC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(OC)=O)SC(Cl)=C2)=NC=C1 VEOAXPLBCOFWET-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- QAQSXLMMPHKJCX-QWRGUYRKSA-N CC1=NC(Br)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(Br)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O QAQSXLMMPHKJCX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SGAYNFGZANJUNY-RDJZCZTQSA-N CC1=NC(C2=C(CN3N=NN(CC4CC4)C3=O)C=C(F)S2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C2=C(CN3N=NN(CC4CC4)C3=O)C=C(F)S2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O SGAYNFGZANJUNY-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- PEEWOZMKSVAGSR-HOCLYGCPSA-N CCCCC1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=NC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(Cl)=C2)=NO1 Chemical compound CCCCC1=NC(NCC2=C(C(N=C3C)=NC=C3O[C@@H](CCC3)C[C@H]3C(O)=O)SC(Cl)=C2)=NO1 PEEWOZMKSVAGSR-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- MGONKQWJLUBGKD-RDKDOERDSA-N CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(N=C1C)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(N=C1C)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O MGONKQWJLUBGKD-RDKDOERDSA-N 0.000 description 2
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N Cyclohex-1-enecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCCC1 NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- YVSJACUTWOOGBX-ZFWWWQNUSA-N NC(C1=NC(C(S2)=C(CNC3=NOC(CC4CCC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O)=O Chemical compound NC(C1=NC(C(S2)=C(CNC3=NOC(CC4CCC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O)=O YVSJACUTWOOGBX-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDCIXSKGBFPCBQ-UHFFFAOYSA-N OCC(C=C(F)S1)=C1Br Chemical compound OCC(C=C(F)S1)=C1Br CDCIXSKGBFPCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000019305 fibroblast migration Effects 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- UEUNDURNLYLSNB-HOTGVXAUSA-N (1S,3S)-3-[2-methyl-6-[1-methyl-5-[[methyl(propyl)carbamoyl]oxymethyl]triazol-4-yl]pyridin-3-yl]oxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(=CC=C1O[C@@H]1C[C@H](CCC1)C(=O)O)C=1N=NN(C=1COC(N(CCC)C)=O)C UEUNDURNLYLSNB-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- ALVFLEWPYOOJPZ-BZWZBFKDSA-N (1S,5S)-4-iodo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical compound IC1CC[C@@H]2C(=O)O[C@H]1C2 ALVFLEWPYOOJPZ-BZWZBFKDSA-N 0.000 description 1
- VUSWCWPCANWBFG-ZCFIWIBFSA-N (1s)-cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KKVBULDFFNFYHJ-NTSWFWBYSA-N (1s,5r)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical compound C1[C@]2([H])CCC[C@@]1([H])OC2=O KKVBULDFFNFYHJ-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QGYILVPJXZEDOO-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-2h-tetrazol-5-one Chemical group O=C1NN=NN1CC1CC1 QGYILVPJXZEDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 1-[4-[4-[3-methyl-4-[[(1r)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C(C)=NOC=1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GEHVTOIGEVNIEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 GEHVTOIGEVNIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1Cl ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXAPXVXENGJCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound Cc1nc(Cl)nc(Cl)c1O GRXAPXVXENGJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAAADFJSILTKG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC(Cl)=NC=C1O WGAAADFJSILTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLAUXDLHKYUIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)C1=CN=C(Cl)N=C1 QFLAUXDLHKYUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRJUIXKEMCEOH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropan-1-ol Chemical group OCCCF NLRJUIXKEMCEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRNKNRPGDFPSFD-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)C1=CC=NC=N1 KRNKNRPGDFPSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYMEMIPFMWUHM-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-amine Chemical compound NC1=NOC(CC2CC2)=N1 UDYMEMIPFMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKKUACABODBQNI-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-amine Chemical group CCCCC1=NC(N)=NO1 ZKKUACABODBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTJTUOZLDBFBFD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)N=C1OCC(F)(F)F CTJTUOZLDBFBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEZVKXETZALTH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC(Br)=CC=C1O NZEZVKXETZALTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125906 BMS-986278 Drugs 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- VNMJRGABJMGJEH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(F)SC(Br)=C1C=O Chemical compound CC1=C(F)SC(Br)=C1C=O VNMJRGABJMGJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZOAQUMGJSRTR-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(Br)=NC(C)=C1O Chemical compound CC1=NC(Br)=NC(C)=C1O VAZOAQUMGJSRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMZOKLGGPUMPQ-UWVGGRQHSA-N CC1=NC(Br)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(Br)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O ABMZOKLGGPUMPQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DNYJDEMFBNBACL-JSGCOSHPSA-N CC1=NC(C(S2)=C(C=O)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(C=O)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O DNYJDEMFBNBACL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- YXYMXPFLHILJKK-JSGCOSHPSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CCl)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CCl)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O YXYMXPFLHILJKK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- NMHFJWRFMHVYJR-PXNSSMCTSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CN3N=NC(CC4CC4)=C3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CN3N=NC(CC4CC4)=C3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O NMHFJWRFMHVYJR-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- KSEMMGJJHBHJMT-YJBOKZPZSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OC4CC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OC4CC4)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O KSEMMGJJHBHJMT-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- PCIFJIPHIGVEOH-HOCLYGCPSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCC(F)(F)F)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCC(F)(F)F)=N3)C=C2Cl)=NC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O PCIFJIPHIGVEOH-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- LWIIMVAILXVPGD-WMZOPIPTSA-N CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCCCF)=N3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC1=NC(C(S2)=C(CNC3=NC=CC(OCCCF)=N3)C=C2Cl)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(O)=O LWIIMVAILXVPGD-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- JBBOXMZWWHDXLW-ZFWWWQNUSA-N CC1=NC(C2=C(C=O)C=CS2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(C2=C(C=O)C=CS2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O JBBOXMZWWHDXLW-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- SCPQACFLAICDSX-ZFWWWQNUSA-N CC1=NC(C2=C(CO)C=CS2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O Chemical compound CC1=NC(C2=C(CO)C=CS2)=CC=C1O[C@@H](CCC1)C[C@H]1C(OC)=O SCPQACFLAICDSX-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- LQJJQWQBTVCXHX-UHFFFAOYSA-N COB(C1=C(C=O)C=CS1)O Chemical compound COB(C1=C(C=O)C=CS1)O LQJJQWQBTVCXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010064190 Cholestatic pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101150081946 ENPP2 gene Proteins 0.000 description 1
- BIFMAIPJNVAALT-UHFFFAOYSA-N FC(S1)=CC(CCl)=C1Br Chemical compound FC(S1)=CC(CCl)=C1Br BIFMAIPJNVAALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038001 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150086964 LPAR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100040387 Lysophosphatidic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- QHAYGMTZPVKCRZ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(OC2CC2)=N1 Chemical compound NC1=NC=CC(OC2CC2)=N1 QHAYGMTZPVKCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- NJLPYJKKKSBCSK-MJPIYRIWSA-N [(2r)-2-[[(z)-octadec-9-enoyl]amino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC(C[C@H](COP(O)(O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NJLPYJKKKSBCSK-MJPIYRIWSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000468 autoproteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000034756 hair follicle development Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 108700016226 indium-bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011755 sodium-L-ascorbate Substances 0.000 description 1
- 235000019187 sodium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N thiane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCC1 BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N thiane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCCC1 NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 102000040811 transporter activity Human genes 0.000 description 1
- 108091092194 transporter activity Proteins 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tri-tert-butylphosphine Substances CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提出了氮取代杂环噻吩类化合物及其用途,具体涉及一类有效拮抗LPAR的新化合物,其为下式所示化合物,或者下式示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药:
Description
优先权信息
本申请请求2020年11月10日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011248266.X的专利申请的优先权和权益,并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体地,本发明涉及氮取代杂环噻吩类化合物,更具体地, 本发明涉及氮取代杂环噻吩类化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是一类分子量为430-480Da的关键内源性脂质信号分子,其广泛存在于 人体各组织中的胞内和胞外,如各种体液,唾液、尿液、脑脊液、血液、支气管肺泡灌洗液(BALF) 等(Kaffe E等人,Cancers(Basel).2019;11(11):1626.)。LPA主要是以膜磷脂为原料通过以下 两条途径产生的:(1)磷脂酶D(PLD)-磷脂酶A2(PLA2)途径;(2)PLA2-溶血磷脂酶D(LysoPLD) 途径。Enpp2基因编码的自体趋化蛋白(ATX)是一种焦磷酸酶/磷酸二酯酶,其具有溶血磷 脂酶D(LysoPLD)活性,能将胞外溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解成相应的LPA和游离胆碱(Choi JW等人,AnnuRevPharmacolToxicol.2010;50:157186.),这一反应是LPA的主要来源,抑制 ATX活性能抑制全身80%以上LPA的产生(Kaffe E等人,Cancers(Basel).2019;11(11):1626.)。
LPA通过与G蛋白偶联受体作用介导多种功能,包括细胞存活、细胞增殖、细胞粘附、 细胞迁移、细胞骨架改变、钙动员、增加血管通透性和血管形成、免疫功能和髓鞘形成等。 LPA可与六种溶血磷脂酸受体(LPAR)结合并发挥功能,分别为:LPAR1-LPAR6。LPA通 过与6种LPAR结合调节多种生理/病理过程,包括血管和神经发育、毛囊发育、淋巴细胞转 运、骨发育、纤维化、脂肪量调节、胆汁淤积性瘙痒、神经性疼痛、胚胎植入、肥胖和葡萄 糖稳态、精子产生、慢性炎症、细胞增殖、细胞趋化、伤口愈合、肿瘤进展、胎儿脑积水等(FangYang等人,Worldjournal ofgastroenterology,2018,24(36):4132.)。
LPAR1是最早被鉴定和分布最广的LPA受体,其是一个41kDa的膜蛋白,由364个氨基酸组成,在人体各组织器官中广泛表达,其中脑、心、结肠、小肠和胎盘的mRNA水平较 高,而在其他器官和组织中的mRNA水平相对较低。LPAR1通过与GαI/o、GαQ/11和Gα12/13 偶联,激活Akt、Rho、丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酶C等下游通路,虽然已证明LPA-LPAR1 信号在神经系统的发育阶段有重要作用,但成年个体的全身抑制未发现明显毒性。但LPAR3 信号被抑制会产生显著的生殖毒性,因此化合物需避免对LPAR3信号的抑制。
与LPAR1具有显著相关性的疾病主要是纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、RA(类风湿性关节炎)、某些中枢性疾病等。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明,以弥漫性肺泡炎和 肺泡结构紊乱为特征的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎,在影像学和病理组织学中主要 表现为普通型间质性肺炎。IPF起源于肺泡组织的组织的反复损伤,而这种损伤会引发一系 列生理病理事件,包括(I)破坏内稳态;(II)引起炎症反应;(III)细胞增殖、迁移和分化;(IV) 基质和组织重建;以及(V)伤口挛缩和瘢痕形成,这些事件中的许多是由损伤部位及其周围的 生化因子的协调释放控制的,而LPA在其中起重要作用。病理升高的LPA浓度可能会继续激 活肺细胞上的LPAR1受体,从而增强组织炎症并刺激过度的细胞外基质(ECM)产生。LPA是 受损肺组织BALF中的成纤维细胞迁移的主要介质之一(TagerAM等人,Proceedings of the American Thoracic Society,2008.),IPF患者的BALF(肺泡灌洗液)LPA水平高于正常对照 组,抑制LPA信号显著降低成纤维细胞对IPFBALF的趋化反应。
在临床前研究中,用博莱霉素处理LPAR1基因缺陷小鼠,结果发现LPAR1基因敲除对 小鼠具有明显的保护作用,而且在LPAR1缺陷的小鼠中,博莱霉素处理后的成纤维细胞聚集 明显减少。LPA诱导内皮细胞屏障功能障碍和血管渗漏,在组织损伤修复的早期阶段,血管 通透性增加,能加快组织修复,但在IPF进程中,LPA-LPAR1介导的血管通透性增加促进纤 维化发展。在另一项博来霉素诱导的IPF临床前模型中,博来霉素处理导致肺损伤后支气管 肺泡灌洗液中LPA水平显著升高,并引起肺纤维化、血管渗漏和死亡,这些病理改变在 LPAR1-/-小鼠中明显减轻;LPAR1拮抗剂AM966降低了博来霉素模型中肺泡灌洗液中总蛋白质含量和LDH活性,表明AM966减少了LPA介导的IPF和其他间质性肺疾病中血管渗漏 和上皮细胞死亡。这些内容表明LPAR1是治疗IPF有前途的靶点,在一项随机、双盲、安慰 剂对照的临床试验中,LPAR1拮抗剂BMS-986020的使用显著减缓了特发性肺纤维化患者肺 活量的下降,并减轻了临床症状,其二代化合物BMS-986278正在开展治疗IPF的II期临床 试验(Swaney JS等人,Br J Pharmacol.2010;160(7):1699-1713.)。
放射性肺纤维化是肺癌放射治疗常见而严重的并发症。LPAR1/LPAR3拮抗剂VPC12249 可在体内抑制促成纤维细胞因子转化生长因子β1和结缔组织生长因子的表达,导致小鼠成纤 维细胞增殖减少,减慢放射性肺纤维化进展,这说明LPAR1拮抗剂也有治疗放射性肺纤维化 的潜力(Xiang H等人,J Cancer.2020;11(12):3519-3535.)。
LPAR1与肝纤维化的发生有密切关联。研究证明ATX-LPA信号轴激活PI3K并稳定缺氧 诱导因子HIF-1的mRNA,从而促进丙型肝炎病毒的复制,抑制ATX-LPA信号则减少了丙型肝炎病毒的复制,这一过程可能与LPAR1和LPAR3有关,而肝炎是肝纤维化发生的关键 因素,这表明拮抗LPAR1可能具有治疗肝纤维化的潜力(Farquhar MJ等人,J Hepatol. 2017;66(5):919-929.);在另一项研究中,下调LPAR1信号,降低了α-SMA、CTGF和TGF-β1 表达,从而显著改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化,这更证明了LPAR1拮抗剂可以用于治疗肝 纤维化。
LPA通过LPAR1促进肾纤维化的进展。在单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾间质纤维化 (TIF)小鼠中,ATX和LPA浓度升高,LPAR1显著上调,而LPAR3显著下调(Sakai N等人,FASEB J.2013;27(5):1830-1846.)。ATX-LPA-LPAR1信号可刺激成纤维细胞迁移和增殖,在LPAR1-/-小鼠上或使用LPAR1/3拮抗剂Ki16425预处理后,UUO诱导的肾脏纤维化显著减轻,且当LPAR1信号被阻断时,促纤维化细胞因子的表达(结缔组织生长因子和转化生长因子-β) 也显著下调。这表明LPAR1拮抗剂可能可以用于肾纤维化的治疗。
胎儿脑积水(FH)是新生儿常见的神经系统疾病,其发生与LPAR1信号密切相关。在临床 前的小鼠颅内出血模型中,通过将小鼠胚胎脑暴露在血液或LPA中,神经前体细胞(NPC)表 达的LPAR1被过度激活,导致皮层破坏和变薄,最终导致FH。(YungYC等人,SciTransl Med. 2011;3(99):99ra87.)。在小鼠相关模型使用Ki16425(LPAR1/3拮抗剂)预处理,可降低出血性脑 积水(PHH)产生的概率和严重程度,提示LPAR1拮抗剂可能用于治疗胎儿脑积水。
LPA-LPAR1信号具有显著的促肿瘤作用。LPA在体外促进肿瘤细胞存活、增殖、增加迁 移和组织侵袭、激活血管内皮生长因子和激活金属基质蛋白酶,促进肿瘤细胞对顺铂耐药。 LPAR1信号下调肝癌细胞中肿瘤抑制因子p53的表达;LPA通过LPAR1激活PI3K和P38MPAK信号通路,促进MMP-9的表达和HCC的侵袭;LPA-LPAR1也能通过GTPase RhoA 和Rho相关蛋白激酶(ROCK)促进侵袭性;它还诱导蛋白激酶C(PKC)和核因子κB(NF-kB)促 进上皮向间充质转化(EMT);另外,LPA-LPAR1对血管生成的积极作用也能促进癌症的发展, 因为新生血管对于实体肿瘤的发展是必不可少的。这些研究结果表明LPAR1拮抗剂在相关肿 瘤的治疗方面具有巨大潜力(Xiang H等人,J Cancer.2020;11(12):3519-3535.)。
人类周围神经损伤可导致一种称为神经病理性疼痛的疼痛状态,症状包括持续的烧灼性 疼痛和异常感觉,如超敏和痛觉过敏,LPAR1信号与神经性疼痛的发生有关。神经系统受损 导致损伤部位血清渗漏,使神经细胞大量暴露在LPA中可能是神经病理性疼痛的病因之一。 Makoto Inoue等的研究表明神经损伤引起的行为异常和痛敏动物模型可通过LPAR1的拮抗剂 预处理或靶向删除LPAR1来消除痛敏症状,并可通过鞘内注射LPA来模拟。另一项研究表 明LPA可通过激活LPAR1,释放伤害性因子P物质而引起神经病理性疼痛,且LPAR1-/-小 鼠对部分坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛具有抵抗力。这些结果表明,LPA-LPAR1信号 在神经病理性疼痛的启动中起关键作用,LPAR1拮抗剂可能有希望作为止痛剂用于神经病理 性疼痛的治疗(Inoue M等人,ERRATUM:Initiation of neuropathicpain requires lysophosphatidic acid receptor signaling[J].2004,10(7):755-755.)。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性的疾病,LPAR1信号与RA的发生有关。与 骨关节炎患者相比,类风湿性关节炎患者滑膜中LPAR1和/或LPAR2表达水平升高,临床前 研究表明LPAR1的基因敲除完全消除了RA症状,LPAR1的药理拮抗降低了疾病的严重程度, 减轻了炎症和骨质侵蚀(Kaffe E等人,Cancers(Basel).2019;11(11):1626.Published 2019Oct 23. doi:10.3390/cancers11111626)。拮抗LPAR1信号还减少RA患者FLS(滑膜成纤维细胞)的 增殖,并使其对肿瘤坏死因子(TNF)介导的凋亡敏感,另外LPA还参与了RAFLS中白细胞 介素(IL)-6、IL-8和环氧合酶-2(COX-2)的产生。这些结果显示LPAR1是治疗类风湿性关节炎 的一个很有前途的靶点(Orosa B等人,Annals of theRheumatic Diseases,2014, 73(1):298-305.)。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
本发明提出了一种如式(I)所示化合物,或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合 物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:
其中,R1选自-H,-CN,卤素(例如氟、氯、溴或碘),-Z-Ra,无取代或被Rb取代的 C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、己基;所述的Rb的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存 在为准。例如1个、2个或3个),当存在多个Rb时,所述的Rb相同或不同},无取代或被 Rb取代的C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被Rb取代的C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如其中m1和m2各自独立地选自 0-6的整数,m1和m2的和不超过6,和/或m1和m2不同时为零),无取代或被Rb取代的 C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基);
Z选自单键、-O-、-S-或-CO-;
Ra选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基),被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘;所述的卤素的个数为 一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个), 当存在多个卤素时,所述的卤素相同或不同},氨基(例如-NH2),C1-3烷氨基(例如 );
Rb选自-CN,卤素(例如氟、氯、溴或碘),C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基),C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基);
R2选自-H,-CN,卤素(例如氟、氯、溴或碘),-Y-Rd,无取代或被Re取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、 己基;所述的Re的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。 例如1个、2个或3个),当存在多个Re时,所述的Re相同或不同}、无取代或被Re取代的 C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被Re取代的 C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如其中n1和n2各自独立地选自0-6的整数, n1和n2的和不超过6,和/或n1和n2不同时为零)、无取代或被Re取代的C1-6烷氧基(所 述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔 丁氧基、戊氧基、己氧基);
Y选自单键、-O-或-S-;
Rd选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基),被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘;所述的卤素的个数为 一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个), 当存在多个卤素时,所述的卤素相同或不同};
Re选自-CN,卤素(例如氟、氯、溴或碘),C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基),C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基);
X1、X2、X3分别独立地选自C或N,且X1、X2、X3不同时为N;
Rg选自H、F、Cl、甲基;
L1选自单键、-N(R3)-或-O-;
R3选自-H、C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基);
R4选自-H、-CN、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、无取代或被Rh取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基; 所述的Rh的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如 1个、2个或3个),当存在多个Rh时,所述的Rh相同或不同}、无取代或被Rh取代的C3-8环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基);
Rh选自-H、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基)、被卤素取代的C1-6烷基(例如三氟甲基)、被卤素取代的C1-6烷氧基(例 如二氟甲氧基)。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自氟、氯或溴。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、 -S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、 -CO-N(CH3)(CH2CH3);
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、 -N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、 -NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、 -NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、 -OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、 -CH(CH3)(CH2F)、-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、 -OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、 -CH(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、 -NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、 -O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R2选自氟、氯或溴。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、 -S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、 -N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2;
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、 -NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、 -NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、 -OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-NH-CH2F、 -N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、 -OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、 -CH(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、 -NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、 -O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R3选自-H或甲基。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R4为氟。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R4选自甲基、乙基、异丙基、正丁基。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R4选自环丙基、环丁基、环戊基。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2F、-(CH2)3F、 -CH(CH3)(CH2F)、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、 -CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R1选自-H、-F、甲基、环丙基、-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R2选自-H、-F、-Cl、-CH3。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:L1选自单键、-NH-或-O-。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:R4选自-H、-F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、 -CF3、-(CH2)3F。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:选自其中R1选自-F、甲基、-CO-NH2; R2选自-H、-F、-Cl、-CH3;选自 L1选自单键、-NH-或-O-;L2选自单键、-O-、 R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁 基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:为R1为甲基;R2选自卤素;选自 L1选自单键、 -NH-或-O-;L2选自单键、-O-、R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F;
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下,未定义的基团如前任 一方案所述:为R1选自甲基、-CO-NH2;R2选自-F、-Cl;选自L1选自-NH-或-O-;L2选自-O-、 R4选自H、F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、环丙基、 环丁基、-CHF2、-CF3、-(CH2)3F。
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物进一步为式(I-0)所示化合物:
其中,R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、 -CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、 -CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、 -O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
L1选自单键、-N(R3)-或-O-;
L2选自单键、-O-、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基;
R3选自H、C1-3烷基;
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2F、-(CH2)3F、-CH(CH3)(CH2F)、-(CH2)2Cl、 -(CH2)3Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物进一步为式(I-0)所示化合物:
其中,R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、 -CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、 -CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、 -O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
在某一方案中,所述的式(I)所示化合物可为如下任一化合物:
本发明还提供了一种药物组合物,其包含上述的式(I)所示化合物,或者式(I)所示 化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在所述的药物组合物中,所述的式(I)所示化合物,或者式(I)所示化合物的立体异 构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的药物组合物可为治疗有效剂量。
本发明还提供了一种上述的式(I)所示化合物,或者式(I)所示化合物的立体异构体、 水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
在所述的用途中,所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿 性关节炎、胎儿脑积水。
在所述的用途中,所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤 维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
术语定义和说明
除非另有说明,本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义,包括其作为实例 的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等, 可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构,应当属于本 申请说明书记载的范围内。
除非另有定义,否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通 常理解的涵义相同。除非另有说明,本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引 用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义,以本章的定义为准。
除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规方法,如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义,否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送,以及对患者的治疗中使用标准技术。例如,可利用厂商对试剂盒的使用说明,或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中 引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述,按照本领域熟知的常规方法实施上述技 术和方法。在本说明书中,可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分 和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时,该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言,CH2O等同于OCH2。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围,当该数值范围被理解为“整数”时,应当理 解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如,“1~6的整数”应当理解为 记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时,应当理解为记 载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如,“1~ 10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数,还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可 靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激 性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐,包括无机酸和碱、有 机酸和碱的盐。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体,包括顺 反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大 体上按照S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistryof Organic Compounds”, John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994来定义。
依据原料和方法的选择,本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的 形式存在,例如作为纯旋光异构体,或作为异构体混合物,如作为外消旋和非对映异构体混 合物,这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时,使用前缀D和L或 R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+) 和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号,其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀 为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言,除了这些立体异构体互为镜像外,这 些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体,并且所述异构体的混合物 通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体, 当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时,可出现所述外消旋混合物或外消旋 体。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中,且所有这种稳 定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时,除非另外说明,否则, 这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基,环烷基的取代基可能 为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时,应当理解为,手性碳的(R)和(S)两种构型和 由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映 体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明,用楔形键 和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备,或使用常规技术拆分。含 有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外 消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用 手性拆分酸的分级重结晶,该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的 适合的拆分剂例如是旋光活性酸,例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃 酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方 法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如,S和R形式或者非对映异构纯形 式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。 外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如,二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸) 的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC) 进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结 构以及试验结果选择。进一步的,还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂,通过立 体有机合成,获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。 本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的 种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以 平衡形式存在,尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物,其理化性质与化合物的混 合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如,在很多脂族醛和酮如乙醛中, 酮型占优势;而在酚中,烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前 体药物与其它化学组分的混合物,其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物 组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的 但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型,组合物中一种活性 物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。 有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中 合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体,它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化 学计量的溶剂,当溶剂为水时,则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合 物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备,该修饰可以按常规的操作或者 在体内被除去,而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任 何基团上所形成的化合物,当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时,前药被割裂而分 别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位 素。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氘(2H),氚(3H),碘-125(125I)或C-14(14C)。本 发明的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、 崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“C1-6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二 甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、 3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地,所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”), 例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环,其具有3~6个碳原子, 包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”是指氨基中的一个或两个氢原子被烷基取代,包括“N- 烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”,其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代, 其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨 基,这样的实例包括,但并不限于,N-甲氨基(甲氨基),N-乙氨基(乙氨基),N,N-二甲氨基(二 甲氨基),N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述 的取代基所取代。
术语“C1-6烷氨基”是指具有1至6个碳原子的“烷氨基”或“烷基氨基”。
术语“C1-6烷氧基”应理解为-O-(C1-6烷基),其中“C1-6烷基”具有上述定义。
术语“4-8元杂环基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、 二环或三环,其中1、2、3、4或5个环原子选自N、O和S,除非另有说明,其可通过碳或氮连接,其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替;及其中除非另有相反说明,环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化;其中环中的-NH任选被乙 酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代;及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是,当 杂环基中S原子和O原子的总数超过1时,这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或 三环,则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环,条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述 杂环基为单环,则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、 N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、 氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H- 吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2- 酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
术语“5-8元芳基”应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环 或三环烃环,特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”),例如苯基;当所述5-8元芳基被取代 时,其可以为单取代或者多取代。并且,对其取代位点没有限制,例如可以为邻位、对位或 间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含 1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独 立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团,并且,另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地,杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等;或吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等;或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、 咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和 脂族烃基(如-CvFw,其中v=1至3,w=1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括,但不限于三氟 甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
有益效果
根据本发明的具体示例,本发明所述式(I)所示化合物,其立体异构体、水合物、溶剂化 物、药学上可接受的盐或前药对LPAR1具有良好的拮抗作用。
根据本发明的具体示例,本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用,对LPAR3的拮 抗作用很弱,亦即本发明化合物显示出优异的选择性;本发明化合物安全性更优,无胆汁淤 积毒性风险;本发明化合物药代动力学性质优良,成药性好;本发明化合物能通过拮抗LPAR1 显著抑制LPA诱导的组胺释,同时显著改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化症状。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显, 或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解,下面的实施例 仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的,按 照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生 产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式(I)所示化合物,其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异 构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药,制备式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、互 变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制,任何在一定程度上能溶解起 始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外,本领域的许多类似改动,等同替换, 或等同于本发明所描述的溶剂,溶剂组合,及溶剂组合的不同比例,均视为本发明的包含范 围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等,内标为四甲基硅 烷(TMS)。
液质联用(LC-MS)由Waters Acquity H-class Uplc-QDA质谱仪测定,使用ACQUITY UPLC BEH C18,2.1*50mm,1.7μm色谱柱监测。梯度洗脱条件:以1.0mL/min流速,95—5% 溶剂A1和5-95%溶剂B1,然后95%B1和5%A1保持0.5min,百分数为某一溶剂占总溶剂 体积的体积百分数。其中溶剂A1:0.1%甲酸的水溶液;溶剂B1:0.1%甲酸的乙腈溶液。百 分数为溶质占溶液的体积百分数。
本发明的缩写定义如下:
符号或单位:
IC50:半数抑制浓度,指达到最大抑制效果一半时的浓度
M:mol/L,例如正丁基锂(14.56mL,29.1mmol,2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N:当量浓度,例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT:保留时间
试剂:
DCM:二氯甲烷
DIPEA:也可写为DIEA,二异丙基乙胺,亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
EA:乙酸乙酯
Et3N:三乙胺
MeOH:甲醇
PE:石油醚
THF:四氢呋喃
试验或检测方法:
HPLC:高效液相色谱
SFC:超临界流体色谱
除非作出相反的指示,本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名和编号。
对照例1:对照化合物1及其制备
对照化合物1参考专利申请WO2010141768A2合成。
对照例2:对照化合物2及其制备
对照化合物2参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例3:对照化合物3及其制备
对照化合物3参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例4:对照化合物4及其制备
对照化合物4参考专利申请WO2019126098A1合成。
对照例5:对照化合物5及其制备
对照化合物5参考专利申请WO2019126084A1合成。
制备例1:中间体A的合成
(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)的合成
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
中间体A的合成路线如下所示:
第一步:(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)的合成
(1S,5S)-4-iodo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-2)
将(S)-环己-3-烯-1-羧酸(8.1g)溶于DCM(135mL)和水(270mL)中,碳酸氢钠(10.79g,128.3 mmol),碘化钾(64.0g,385.5mmol)and碘(48.9g,192.6mmol)加入反应液。避光室温搅拌过 夜。TLC监控反应完全,分液,水相用甲基叔丁基醚萃取(100mL×3),合并有机相,无水硫 酸钠干燥,浓缩得到产品(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.6g,产率84%), 直接用于下一步反应。
第二步:(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)的合成
(1S,5R)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-3)
将(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.2g,52.4mmol)溶于MeOH(150mL) 中,加入乙酸钠(4.30g,52.4mmol),氯化锂(2.22g,52.4mmol)和含量10%的干钯碳(1.11g)。 氢气置换三次,氢气球室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤,浓缩,残余物加入甲基叔丁 基醚(100mL)溶解,饱和碳酸氢钠洗涤一次,饱和亚硫酸钠洗涤一次,无水硫酸钠干燥,浓 缩,柱层析分离得到白色固体(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(3.88g,产率58.7%)。
第三步:(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)的合成
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
将(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(4.2g,33.3mmol)溶于MeOH(150mL),反应 液冷却至0-5℃,乙酰氯(7.5mL)滴加入反应液中,滴加完毕,升温至室温反应3h。TLC监测 反应完毕,加入水(150mL),二氯甲烷萃取(100mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩至 干,得到浅黄色油状物(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)(4.63g,产率88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),3.65-3.57(m,1H),2.39-2.31(m,1H), 2.20-2.14(m,1H),1.96-1.78(m,4H),1.44-1.16(m,4H).
制备例2:中间体B的合成
(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)
methyl(1S,3S)-3-((6-bromo-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(中间体B)
中间体B的合成路线如下所示:
在0℃下,向(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)(1.10g,6.95mmol),6-溴-2- 甲基-吡啶-3-醇(1.19g,6.31mmol)和三丁基膦(2.55g,12.6mmol)的甲苯(20.0mL)溶液中滴加 偶氮二甲酰二哌啶(3.19g,10.7mmol),然后将混合物在氮气下80℃搅拌反应10小时。反应 完成后,将反应液浓缩得到粗品,用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:0-20:1) 得到(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(0.580g,产率 30.3%)。
制备例3:中间体C的合成
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体C)
methyl(1S,3S)-3-((2-methyl-6-(tributylstannyl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (中间体C)
中间体C的合成路线如下所示:
向(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(0.5g,1.52mmol) 的二甲苯(10mL)溶液中加入四三苯基磷钯(88.02mg,76.17μmol),六正丁基二锡(5.30g,9.14 mmol,4.57mL),在氮气氛围下,加热到135℃搅拌2h。冷却到室温,然后加入饱和氟化钾 溶液(10mL)淬灭,再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,浓缩得到 化合物(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体C) (0.82g,粗品)。
实施例1:目标化合物I-1的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环 己烷-1-甲酸(目标化合物I-1)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-cyclopropoxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-1)
目标化合物I-1合成路线如下所示:
第一步:2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(I-1B)的合成
2-bromo-4-methylpyrimidin-5-ol(I-1B)
在室温下,将2-氯-4-甲基嘧啶-5-酚(7g,48.42mmol)加入到33%溴化氢水溶液(104.30g, 386.72mmol,70.00mL)中,然后在100℃下搅拌1小时。待反应液冷却到室温后,将反应液 倒入冰水(100mL)中,然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机层,旋干得到化合物2-溴-4- 甲基嘧啶-5-酚(I-1B)(8.5g,产率92.87%)。直接用于下一步。
第二步:(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-bromo-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-1C)
在0℃氮气保护下,向2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(5g,26.45mmol),(1S,3R)-3-羟基环己烷-1- 甲酸甲酯(中间体A)(8.37g,52.91mmol)和三苯基膦(13.88g,52.91mmol)的四氢呋喃(50mL) 溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(10.70g,52.91mmol),然后反应液在室温下搅拌12小时。 将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯V/V)=5:1-1:1)得化合物 (1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1C)(6g,产率68.90%)。
第三步:(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-1D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxyla te(I-1D)
在室温下,将(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(2.13g,13.67mmol),(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶 -5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(3g,9.11mmol),三叔丁基磷烷钯(400mg,782.70μmol)和氟 化钾(3.18g,54.68mmol)加入到四氢呋喃(50mL)溶液中,置换氮气,然后在室温下搅拌10 小时。将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯V/V)=10:1-5:1) 得化合物(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1D) (2.5g,产率76.11%)。
第四步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-1E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1- carboxylate(I-1E)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (2.76g,7.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.12g,8.42 mmol),然后反应液在40℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(25mL×3)萃取,合并有机层, 得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯V/V)=15:1-1:1)得化合物(1S,3S)-3-((2-(5- 氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1E)(2.3g,产率76.06%)。
第五步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-cyclopropoxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4- methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-1F)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(0.2g,506.49μmol)和4-环丙氧基嘧啶-2-胺(91.88mg,607.79μmol)的甲醇(2mL)溶液中 加入醋酸(304.16μg,5.06μmol,0.29μL),在室温下搅拌12小时后再加入氰基硼氢化钠(95.49 mg,1.52mmol),然后在室温下搅拌2小时。反应液直接过滤,滤液浓缩得粗产品。粗产品 纯化通过制备分离得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1F)(0.1g,产率37.25%)。
第六步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-cyclopropoxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-1)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(0.1g,188.67μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入一水合氢氧化 锂(39mg,943.33μmol),然后在室温下搅拌12小时。反应液用柠檬酸调节pH到中性,再 用乙酸乙酯(15mL×2)萃取,合并有机层,得到粗产品。粗产品纯化通过制备分离(羧酸条件) 得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)(2mg,产率2.05%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.06(s,1H),6.00(s,1H),4.69-4.93 (m,3H),4.31(s,1H),2.76(s,1H),2.51(s,3H),1.79-1.96(m,4H),1.63(m,4H),0.84(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):516.3[M+H]+
实施例2:目标化合物I-2的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-2)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-2)
目标化合物I-2的合成路线如下所示:
第一步:(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2A) 的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (I-2A)
在室温下,将(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.2g,6.70 mmol)(中间体B),(3-甲酰基-2-噻嗯基)硼酸(2.09g,13.41mmol)和氟化钾(2.34g,40.22 mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中,然后在氮气保护下加入双(三叔丁基膦)钯(274.06mg,536.26μmol),在室温搅拌4小时,将反应液用水(30mL)稀释,然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃 取,合并有机层,得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯V/V)=15:1-1:1)得黄色 油状化合物(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-2A)(2.25g,产率93.38%)。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2B) 的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-c arboxylate(I-2B)
在室温下,将(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(3.8g,10.57mmol)加入到甲醇(20mL)溶液中,在0℃下加入硼氢化钠(599.95mg,15.86 mmol),然后将反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液用水(10mL)淬灭,然后用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取,合并有机层,得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯V/V)=5:1-1:1) 得化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2B) (3.28g,产率85.83%)。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(I-2C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohe xane-1-carboxylate(I-2C)
在室温下,向(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(3.28g,9.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.33 g,9.98mmol),然后在45℃下搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并有 机层,得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯V/V)=15:1-1:1)得化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2C) (2.4g,产率66.80%)。
第四步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧) 环己烷-1-羧酸甲酯(I-2D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
在室温下,将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.2g,505.18μmol)加入到四氢呋喃(5mL)溶液中,在0℃下加入钠氢(18.19mg, 454.66μmol,60%含量),搅拌0.5小时后,加入2-氯-4-异丙基-嘧啶(118.68mg,757.77μmol), 然后反应液在室温下搅拌2小时。反应液用水(1mL)淬灭,反应液减压浓缩得粗品,过柱得 到化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2D)(0.26g,产率99.73%)。
第五步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(化合物I-2)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(化合物I-2)
在室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(0.26g,503.83μmol)的四氢呋喃(2mL)和水(0.2mL)溶液 中加入一水合氢氧化锂(105.71mg,2.52mmol),然后在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙 酯(10mL×3)萃取,合并有机层,得到粗品。用硅胶板纯化得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4- 异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物 I-2)(0.014g,产率5.14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H),7.42(d,1H),7.19-7.08(m,2H),6.81(d,1H),5.53(s,2H),4.61(br s,1H),2.96-2.89(m,1H),2.76(br t,1H),2.46(s,3H),2.06(br d,1H), 1.98-1.78(m,3H),1.75-1.50(m,4H),1.26(d,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):502.1[M+H]+。
实施例3:目标化合物I-3的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-3)
目标化合物I-3的合成路线如下所示:
第一步:(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(I-3B)的合成
(3-cyclopropylprop-1-yn-1-yl)trimethylsilane(I-3B)
在-78℃,氮气保护下,向乙炔基(三甲基)硅烷(727.53mg,7.41mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M,3.85mL),在-78℃下搅拌30分钟,然后升到0℃搅拌 30分钟后再降到-78℃,将六甲基磷酰三胺(1.99g,11.11mmol)加入到反应液后搅拌30分 钟后再加入溴甲基环丙烷(1g,7.41mmol,709.22μL),然后在室温下搅拌12小时。将反 应液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并有机层,得到化合物3-环丙基丙-1-炔基(三甲基)硅 烷(I-3B)(1g,产率88.64%)。直接用于下一步。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(3-(溴甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲 酯(I-3C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(bromomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cycl ohexane-1-carboxylate(I-3C)
在0℃下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(I-2C)(0.2g,505.18μmol)的乙二醇二甲醚(5mL)溶液中加入三溴化磷(341.86 mg,1.26mmol),然后反应液在室温下搅拌12小时。反应液温度降到0℃后加入饱和碳酸氢 钠溶液(3mL),再用乙酸乙酯(15mL×2)萃取,合并有机层,得到化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(溴 甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3C)(0.231g,产率 99.67%)。直接用于下一步。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(3-(叠氮甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(I-3D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(azidomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclo hexane-1-carboxylate(I-3D)
在室温下,向(1S,3S)-3-((6-(3-(溴甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧 酸甲酯(0.231g,503.49μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入叠氮钠(32.73mg, 503.49μmol)然后在80℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合并有 机层,得到化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(叠氮甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(I-3D)(0.2g,产率94.37%)。
第四步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3E)
在室温下,将(1S,3S)-3-((6-(3-(叠氮甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.1g,237.58μmol),(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(108.56mg,712.74μmol), 抗坏血酸钠(9.41mg,47.52μmol)和无水硫酸铜(7.58mg,47.52μmol)的四氢呋喃溶液 中(2mL)和水(2mL)在20℃下搅拌2小时。反应完全后,将反应混合物用水(5mL) 稀释,然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合并有机层浓缩得粗品,粗品用硅胶板纯化得化 合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(0.119g,产率99.97%)。
第五步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-3)
室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.05g,2.65mmol)的四氢呋喃(2mL)中加入氢氧 化锂水溶液(1.0M,498.96μL),在室温搅拌2小时。反应完全后,将反应液倒入水(10mL) 中,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,减压浓缩得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(环丙基甲 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物 I-3)(0.16g,产率15.84%)。
(160mg,产率15.84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.25(s,1H),7.16(d,1H),6.78(s,1H),5.80(s,2 H),4.70(br s,1H),2.93-2.80(m,1H),2.64(d,2H),2.51(s,3H),2.13(br s,1H),2.04-1.91(m,3 H),1.85-1.64(m,4H),1.07-0.94(m,1H),0.57-0.45(m,2H),0.23-0.14(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):487.0[M+H]+。
实施例4:目标化合物I-4的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-4)
目标化合物I-4的合成路线如下所示:
第一步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-4B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane- 1-carboxylate(I-4B)
室温下,向(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (1.61g,4.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(0.89g,5.0mmol),然 后在45℃下搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合并有机层,得到粗品。用硅 胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=15:1-1:1)得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻 吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4B)(1.1g,产率60%)。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)amino)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-4C)
室温下,将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(I-4B)(0.1g,0.254mmol)加至3mL甲醇中,再加入2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-胺(0.13 g,0.762mmol),氮气保护下搅拌过夜,后加入硼氢化钠(0.096g,2.54mmol),室温反应2h, TLC(PE:EA=5:1)显示原料反应完,浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) =5:1)得无色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4C)(0.12g,产率86%)。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-4)
室温下,(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧-5-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(024B)(0.12g,0.218mmol)加至2mL的四氢呋喃溶液 中,再加入0.2mL水,一水合氢氧化锂(0.061g,2.54mmol),室温反应4h,用4.0M氯化氢 的1,4-二氧六环溶液调节pH到7,浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) =1:2)得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)氨基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)(40mg,产率34.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.43-7.36(dd,2H),7.05(t,2H),6.65(d,1H), 6.38-6.32(m,2H),4.75(s,1H),4.31(d,2H),2.62-2.57(m,1H),2.39(s,3H),2.00-1.45(m,7H).
LC-MS,M/Z(ESI):537.1[M+H]+。
实施例5:目标化合物I-5的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-5)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-5)
目标化合物I-5合成路线如下所示:
第一步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-5A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(chloromethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexa ne-1-carboxylate(I-5A)
在0℃下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.2g,505.18μmol)(I-2C)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二氯亚砜(301.0mg,2.53 mmol),然后反应液在室温下搅拌2小时。浓缩干得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5A)(0.2g,产率96.0%)。直接用于下一步。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-5B)
在0℃下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.2g,483μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环 戊烯-5-醇(0.1g,580μmol),再加入碳酸铯(236mg,725μmol),然后反应液在室温下搅拌 过夜。过滤,浓缩干得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻 吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5B)(0.2g,产率74.9%)。直接用于下 一步。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基 吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-met hylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-5)
室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.2g,362μmol)的四氢呋喃(1mL)和水(2mL) 的混合液中加入氢氧化锂(17.4mg,725μmol),在室温搅拌36小时。反应完全后,将反应液 倒入水(5mL)中,减压浓缩掉四氢呋喃,用1M盐酸调节pH值至5-6,过滤收集固体干燥得 化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基 吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)(153mg,产率78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,1H),7.35(d,1H),7.31(d,1H),7.25(d,1H),7.21 (s,1H),6.83(dd,1H),5.17(s,2H),4.71(b,1H),2.52(s,1H),2.36(s,3H),1.84-1.72(m,4H), 1.61-1.50(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):538.1[M+1]+。
实施例6:目标化合物I-6的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-6)
目标化合物I-6的合成路线如下所示:
第一步:4-异丙基嘧啶-2-胺(I-6B)的合成
4-isopropylpyrimidin-2-amine(I-6B)
在室温下,将2-氯-4-异丙基嘧啶(500mg,3.19mmol)加入到氨水(5mL,含量30%)溶液 中,然后在85℃下搅拌10小时。反应完全后,将反应液冷却到室温后过滤,收集滤饼得化 合物4-异丙基嘧啶-2-胺(I-6B)(200mg,产率45.67%)。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-meth ylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6C)
在室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧 酸甲酯(I-4B)(0.1g,253.88μmol)和4-异丙基嘧啶-2-胺(38.31mg,279.27μmol)的甲醇(10 mL)溶液中,加入醋酸(1.52mg,25.39μmol,1.45μL),在室温下搅拌2小时后,将氰基硼 氢化钠(47.86mg,761.65μmol)加入到反应液中,然后在室温下搅拌1小时。将反应液减 压浓缩得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)(0.1g,产率76.47%)。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyrid in-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-6)
室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(0.1g,194.15μmol)的四氢呋喃(2mL)中,再加入一水合氢氧 化锂溶液(1M,2mL),在室温搅拌1小时。将反应液用1.0M盐酸调至pH=6,加入水(10mL), 用乙酸乙酯(30mL×2)萃取减压浓缩得粗品,粗品经过硅胶板分离得白色固体状化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧代)环己 羧酸(目标化合物I-6)(5mg,产率4.55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.24(s,1H),7.00-7.15(m,3H),6.45(d,1H),4.68-4.70(m,3H),2.82-2.87(m,2H),2.59(s,3H),2.05-2.15(m,1H),1.85-2.04(m,4H),1.59-1.81(m,3H),1.28(d,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):501.2[M+H]+。
实施例7:目标化合物I-7的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((5-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin -3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-7)
目标化合物I-7的合成路线如下所示:
第一步:(3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(I-7A)的合成
(3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((5-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridi n-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(I-7A)
在0℃下,向(1S,3S)-3-(((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(100mg,252μmol)(I-2C)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中加入氢化钠(9.09mg,227 μmol,60%含量),反应液在0℃下搅拌1.5小时后加入2-氯-5-异丙基嘧啶(47.4mg,303μmol)。 反应液温度升至25℃搅拌2小时。反应完成后,向反应液中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭, 淬灭完成后加入乙酸乙酯萃取(5.00mL),有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(5.00mL),无水硫 酸钠干燥,过滤浓缩后制备分离(分离方法:柱子:Phenomenex lunaC18150*25mm*10um; 流动相:A=水+0.225体积%甲酸(99%),B=乙腈;梯度洗脱:43%-73%B,10分钟)得 到目标产物(3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(32.0mg,产率25.1%)。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((5-isopropylpyrimidin-2-yl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyr idin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-7)
化合物(3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(6)(32.0mg,63.4μmol)经过手性分离(分离方法:柱子:DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm,10μm),流动相:A=水+0.1%氨水,B=乙醇;梯度:40%-40% B,1.80分钟,90分钟)得到目标产物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((5-异丙基嘧啶-2-基)氧基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)(13.0mg,产率42.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.34(m,2H),7.45-7.37(m,1H),7.16-7.04(m,2H),5.55-5.44(m,2H),4.64-4.52(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.44(br s,3H), 2.09-2.00(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.55(m,3H),1.26(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):502.1[M+H]+。
实施例8:目标化合物I-8的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-y l)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-8)
目标化合物I-8的合成路线如下所示:
第一步:4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-8B)的合成
4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-amine(I-8B)
在0℃下,向氢化钠(583mg,14.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中缓 慢滴加2,2-二氟乙醇(1.15g,14.0mmol),在25℃搅拌0.5小时后,向反应液中滴加4-氯嘧 啶-2-胺(1.40g,10.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液。混合溶液在25℃下搅 拌2小时。反应完成后,往反应液中滴加1M的稀盐酸溶液淬灭,乙酸乙酯(20.0mL)萃取。 萃取的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤(20.0mL),无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品。 粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=10:0-2:1)得到4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-8B)(945mg,产率49.9%)。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-8C)
在室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧 酸甲酯(100mg,253.8μmol)(I-4B)和4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-胺(88.9mg,507.7mmol) 的甲醇(2mL)溶液中,加入氰基硼氢化钠(31.9mg,2.53mmol),在室温下搅拌2小时。反应 完成后,将反应减压浓缩,加入乙酸乙酯(5.00mL)稀释,有机相用水(5.00mL)和饱和氯化钠 水溶液(5.00mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙 氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8C)(100 mg,180.8μmol,粗品)。粗产品直接用于下一步。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(2,2-difluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-8)
室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2-二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(100mg,180.8μmol,粗品)的水(2mL)和四氢 呋喃(2mL)中加入一水合氢氧化锂(21.6mg,0.90mmol),在室温搅拌12小时。反应完成 后将反应液用1M的盐酸溶液调至pH=3~4,然后减压浓缩得粗品。粗品经过制备分离(分 离方法:柱子:Phenomenex Luna C18150*25mm*10μm;溶剂:A=水+0.225体积%甲酸(99%), B=乙腈;梯度:42%-62%B,10分钟),冻干得白色固体状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((4-(2,2- 二氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧代)环己甲酸(目标化合物 I-8)(1.93mg,产率1.98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.87(d,1H),7.38-7.33(m,2H),6.91(s,1H), 6.26(d,1H),6.27-5.87(m,1H),4.83(s,2H),4.72(s,1H),4.46-4.39(m,2H),2.93-2.88(m,1H), 2.57(s,3H),2.17-1.18(m,9H).
LC-MS,M/Z(ESI):539.1[M+H]+。
实施例9:目标化合物I-9的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶 -5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2 -yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-9)
目标化合物I-9的合成路线如下所示:
第一步:4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-9B)的合成
4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-amine(I-9B)
将2,2,2-三氟-1-醇(1.158g,11.58mmol)加入到10mL四氢呋喃中,0℃下加入钠氢(0.278 g,11.58mmol),搅拌30分钟后,加入4-氯嘧啶-2-胺(1g,7.72mmol),70℃搅拌12小时。 加入水(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥, 过滤,浓缩,浓缩物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=10:1)纯化得化合物白色固体4-(2,2,2- 三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(I-9B)(1g,产率67.1%)。
第二步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4- 甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thio phen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-9C)
将4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(176mg,0.912mmol),(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻 吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(180mg,0.456mmol)(I-1E)加入到4mL 甲醇中,加入醋酸(0.3mg,4.56μmol),室温搅拌12小时,加入氰基硼氢化钠(86mg,1.368 mmol),继续室温搅拌12小时。旋干,加入水(30mL)溶解,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取, 合并有机相,过滤,浓缩,浓缩物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=3:1)纯化得化合物 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9C)(110mg,产率42.2%)。
第三步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4- 甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4 -methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-9)
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(110mg,0.192mmol)加入到2mL四氢呋喃,2mL甲醇和 0.5mL水的混合溶剂中,加入氢氧化锂(23.03mg,0.962mmol),室温搅拌过夜。旋干,加入 水(10mL)溶解,用2.0M盐酸调pH至2,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,无水硫 酸钠干燥,过滤,浓缩。浓缩物经制备板(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=1:1)纯化得化合物 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)(24.7mg,产率23.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.00(s,1H),6.90(s,1H),6.10(d,1H),4.80-4.77 (m,4H),2.82-2.80(m,1H),2.52(s,3H),2.16-2.14(m,1H),2.02-1.98(m,3H),1.67-1.64(m,4H), 1.32-1.30(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):558.1[M+H]+。
实施例10:目标化合物I-10的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophe n-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-10)
目标化合物I-10合成路线如下所示:
第一步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-10A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)t hiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-10A)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(100mg,0.254mmol)和5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-胺(65.8mg,0.473mmol)的乙醇(5 mL)溶液中加入醋酸(142mg,2.364μmol),然后在室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(44.6 mg,0.709mmol),将反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL×2)萃取,合并 有机层,浓缩得到化合物异丙基(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基) 甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-10A)(60mg,产率46.5%)。
第二步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophen-2- yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-10)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(60mg,0.12mmol)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(2 mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(50mg,1.2mmol),然后在室温下搅拌2小时。反应液用乙 酸乙酯(15mL×2)萃取,合并有机层,得到粗产品。粗产品纯化通过硅胶板得到化合物 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丙基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)(30mg,产率54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),8.50(s,1H),7.20(t,1H),7.02(s,1H),4.80(s,1 H),4.75(d,2H),2.58(d,3H),2.48(s,3H),1.98-2.02(m,1H),1.70-1.78(m,3H),1.48-1.60(m, 4H),1.00-1.05(m,1H),0.48-0.51(m,2H),0.23-0.25(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):504.1[M+H]+。
实施例11:目标化合物I-11的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧 啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophen -2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
目标化合物I-11的合成路线如下所示:
第一步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)th iophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-11A)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸 甲酯(0.5g,1.27mmol)和5-(环丁基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(387.93mg,2.53mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入醋酸(760.40μg,12.66μmol),然后在室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠 (238.72mg,3.80mmol),将反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL×2)萃取, 合并有机层,浓缩得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基) 甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11A)(0.673g,产率99.90%)。
第二步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)thiophen-2-y l)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.3g,563.85μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加 入一水合氢氧化锂(230mg,5.63mmol),然后在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL ×2)萃取,合并有机层,得到粗产品。粗产品纯化通过硅胶板得到化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯 -3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷 -1-羧酸(目标化合物I-11)(65mg,产率21.88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.01(s,1H),6.14(br t,1H),4.76(br s,1H),4.60 (d,2H),2.93-2.79(m,3H),2.74(dt,1H),2.50(s,3H),2.23-2.09(m,3H),2.05-1.82(m,5H), 1.81-1.61(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):518.2[M+H]+。
实施例12:目标化合物I-12的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-12)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl) -2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-12)
目标化合物I-12的合成路线如下所示:
第一步:2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(I-12B)的合成
2-bromo-5-fluorothiophene-3-carbaldehyde(I-12B)
在0℃下,向(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(2.50g,11.8mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液 中加入戴斯-马丁氧化剂(10.0g,23.6mmol),反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后,将 反应液过滤浓缩得到粗品。粗品通过柱层析分离得到目标产物2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(I-12B) (2.20g,10.5mmol,产率88.8%)。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-12C)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(5-fluoro-3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanec arboxylate(I-12C)
在室温下,向2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(400mg,1.91mmol)和(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡 烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(1.55g,2.87mmol)的1,4-二氧六环(10.0mL)溶液中加入 四三苯基膦钯(221mg,191μmol),反应液在100℃下搅拌过夜。反应完成后,将反应液浓缩 得到粗品,粗品用层析硅胶板分离(分离方法:石油醚/乙酸乙酯=5:1(V/V))得到目标产物 (1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-12C)(456 mg,产率41.2%)。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-12D)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-fluoroth iophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-12D)
在室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(400mg,1.06mmol)和5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-胺(162mg,1.06mmol)的乙醇(5.00 mL)溶液中加入冰醋酸(127mg,2.12mmol),反应液在60℃下搅拌6小时后降温之25℃加 入氰基硼氢化钠(133mg,2.12mmol),反应液在室温下继续搅拌6小时。反应完成后,将反 应液浓缩得到粗品,粗品用层析硅胶制备板分离(分离方法:石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2:1) 得到目标产物(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(150mg,产率74.6%)。
第四步:(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-12)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-fluorothiophen -2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-12)
在室温下,向(1S,3S)-甲基3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻 吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(80.0mg,155μmol)的四氢呋喃(1.50mL)和水(0.50 mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(65.2mg,1.55mmol),反应液在室温下搅拌过夜。反应完成 后,将反应液浓缩得到粗品,粗品通过制备分离(分离方法:色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm;流动相A:0.225%甲酸水溶液,B=乙腈;梯度洗脱:56%-86%B,10min) 得到(1S,3S)-3-((6-(3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡 啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-12)(21.0mg,产率26.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,1H),7.16-7.05(m,1H),6.57(d,J=1.8Hz,1H), 6.02(br s,1H),4.66(br s,1H),4.41(br d,J=5.3Hz,2H),2.88(br s,1H),2.85-2.80(m,2H),2.76 (td,J=7.6,14.9Hz,1H),2.57-2.48(m,3H),2.19-2.12(m,2H),2.05-1.85(m,6H),1.83-1.75 (m,3H),1.41-0.88(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):501.3[M+H]+。
实施例13:目标化合物I-13的合成 (1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己 烷甲酸(目标化合物I-13)
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyrid in-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-13)
目标化合物I-13合成路线如下所示:
第一步:(N-((2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基)-4-异丙基嘧啶-2-胺(I-13B)的合成
N-((2-bromo-5-fluorothiophen-3-yl)methyl)-4-isopropylpyrimidin-2-amine(I-13B)
在0℃下,往4-异丙基嘧啶-2-胺(I-6B)(59.77mg,435.73μmol)的四氢呋喃(2.00mL) 溶液中加入钠氢(52.28mg,1.31mmol,60%含量),反应液在室温下搅拌1小时后降温至0℃ 加入2-溴-3-(氯甲基)-5-氟噻吩(100mg,435.73μmol),反应液继续在室温下搅拌1小时。反 应完成后,缓慢滴加冰水淬灭反应,混合液用乙酸乙酯萃取(5.00mL),有机相用饱和氯化钠 水溶液(5.00mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到黄色油状物粗品(N-((2-溴-5-氟噻吩-3- 基)甲基)-4-异丙基嘧啶-2-胺(I-13B)(120mg,粗品)。
第二步:(1S,3S)-甲基3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基氧)环己烷羧酸酯(I-13C)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen- 2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-13C)
在室温下,向(N-((2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基)-4-异丙基嘧啶-2-胺(130mg,393.68μmol)和 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷1-羧酸甲酯(中间体C)(317.90 mg,590.52μmol)的二甲苯(0.5mL)溶液中加入四三苯基膦钯(45.49mg,39.37μmol),反应液 加热至100℃搅拌12小时。反应完成后,浓缩的到粗品,粗品通过制备层析板纯化(二氧化 硅,石油醚:乙酸乙酯=2∶1)得到黄色的油状物(1S,3S)-甲基3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶 -2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基氧)环己烷羧酸酯(I-13C)(50.0mg,产率25.47%)。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-13)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyrid in-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-13)
在室温下,往(1S,3S)-甲基3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基氧)环己烷羧酸酯(20.0mg,40.11μmol)的四氢呋喃(0.5mL)和水(0.2mL)溶液中加 入一水合氢氧化锂(16.83mg,401.11μmol),反应在室温下搅拌过夜。反应完成后,将反应 液浓缩得到粗品,粗品用反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为:色谱柱:Phenomenex Synergi C18150*25mm*10μm;溶剂:A=水+0.1%甲酸,B=乙腈;梯度:36%-66%B,15分 钟)得到白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-13)(7.07mg,产率35.43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.07(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.17-7.00(m,1H),6.68-6.53(m,1H),6.44(br s,1H),4.68(br s,3H),2.82(br s,2H),2.55(br s,3H),2.04-1.84(m, 4H),1.34(m,5H),0.92(br s,6H)
LC-MS,M/Z(ESI):485.3[M+H]+。
实施例14:目标化合物I-14的制备合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-14)
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-14)
目标化合物I-14合成路线如下所示:
第一步:(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-羟甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-14A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cycl ohexane-1-carboxylate(I-14A)
在室温下,向2-溴-5-氟噻吩-3-甲醇(400mg,1.91mmol)和(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡 烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(1.55g,2.87mmol)的1,4-二氧六环(10.0mL)溶液中加入 四三苯基膦钯(221mg,191μmol),反应液在100℃下搅拌过夜。反应完成后,将反应液浓缩 得到粗品,粗品用层析硅胶制备板分离(分离方法:石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5:1)得到目 标产物(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(456 mg,产率41.2%)。
第二步:(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-14B)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(5-fluoro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cycl ohexanecarboxylate(I-14B)
在0℃下,往(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸 甲酯(140mg,368.96μmol)和叠氮磷酸二苯酯(203.08mg,737.92μmol,159.90μL)的甲苯 (2.00mL)溶液中滴加1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(112.34mg,737.92μmol,111.23μL), 反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后,加水稀释,用乙酸乙酯萃取(10.0mL),有机相用饱 和氯化钠水(10.0mL)溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩的到粗品化合物(1S,3S)-3-((6-(5- 氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(200mg,粗品)。
第三步:(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基 吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-14C)的合成
(1S,3S)-methyl3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-5-fluorothiophe n-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-14C)
室温下,向(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(150mg,370.87μmol)和(3-环丙基丙-1-炔-1-基)三甲基硅烷(282.43mg,1.85mmol)的四氢 呋喃(3.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入硫酸铜(17.76mg,111.26μmol)和L-抗坏血酸钠(22.04 mg,111.26μmol),反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后,过滤,滤液加水稀释,用乙酸乙 酯(5.00mL)萃取,有机相用饱和氯化钠水溶液(5.00mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩的 到粗品。粗品通过制备层析板纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯=2∶1)得到黄色的油状 物(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-14C)(100mg,产率55.64%)。
第四步:(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-14)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-14)
在室温下,向(1S,3S)-甲基3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(100mg,206.36μmol)的四氢呋喃(3.00mL)和水(1.00 mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(86.60mg,2.06mmol),反应液在室温下搅拌过夜。反应完 成后,将反应液浓缩得到粗品,粗品用反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为:柱子: Phenomenex Synergi C18150*25mm*10μm;溶剂:A=水+0.1%甲酸,B=乙腈;梯度:48%-678% B,10分钟)得到白色固体(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-14)(58.7mg,产率58.58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.26-7.20(m,1H),7.20-7.11(m,1H),6.35(d, 1H),5.78(br s,2H),4.70(br s,1H),2.95-2.82(m,1H),2.64(d,2H),2.57-2.41(m,3H),2.14(d, 1H),2.07-1.86(m,3H),1.84-1.48(m,4H),1.07-0.93(m,1H),0.55-0.43(m,2H),0.24-0.09 (m,2H)
LC-MS,M/Z(ESI):471.2[M+H]+。
实施例15:目标化合物I-15的制备
(1S,3S)-3-((4-氨基甲酰基-2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基]噻吩- 2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-15)
(1S,3S)-3-((4-carbamoyl-2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)me thyl)thiophen-2-yl)pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-15)
目标化合物I-15的合成路线如下所示:
第一步:2,4-二氯嘧啶-5-醇(I-15B)的合成
2,4-dichloropyrimidin-5-ol(I-15B)
在-76℃下,往2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(10.0g,55.8mmol)的二氯甲烷(50.0mL)的溶液中 滴加三溴化硼(69.9g,279mmol),反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后,将反应液缓慢地 滴加到饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中,充分搅拌后用二氯甲烷(100mL)萃取,有机相用无水 硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品2,4-二氯嘧啶-5-醇(I-15B)(8.50g,粗产物)。
第二步:(1S,3S)-3-((2,4-二氯嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15C)的合成
(1S,3S)-methyl 3-((2,4-dichloropyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-15C)
把2,4-二氯嘧啶-5-醇(2.00g,12.12mmol),(1S,3R)3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A) (2.88g,18.18mmol)和三苯基膦(6.36g,24.25mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中,在氮气保护 和0℃下,向反应液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(4.90g,24.25mmol),然后用氮气置换3次, 在25℃反应12小时。反应完成后,反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(硅胶, 乙酸乙酯:石油醚=10:1-5:1(V/V))纯化后得到无色油状化合物(1S,3S)-3-((2,4-二氯嘧啶-5- 基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15C)(1.50g,产率40.55%)。
第三步:(1S,3S)-3-((2-氯-4-氰基嘧啶丁-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15D)的合成
(1S,3S)-methyl 3-((2-chloro-4-cyanopyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-15D)
把(1S,3S)-3-((2,4-二氯嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(1.5g,4.92mmol)和氰化锌(692.67 mg,5.90mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,在氮气保护和0℃反应液中加入四三 苯基膦钯(568.02mg,491.55μmol),然后用氮气置换3次,在100℃反应12小时。反应完成 后,向反应液中加入水(10mL)稀释,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食 盐水(30mL)洗涤有机相,硫酸钠干燥,浓缩得到粗品。直接减压浓缩得到粗品。粗品经大板 制备(硅胶,乙酸乙酯:石油醚=3:1)纯化后得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-((2-氯-4-氰基嘧啶 丁-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15D)(400mg,产率27.52%)。
第四步:(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15E) 的合成
(1S,3S)-methyl-3-((4-cyano-2-(3-formylthiophen-2-yl)pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexan ecarboxylate(I-15E)
把(1S,3S)-3-((2-氯-4-氰基嘧啶丁-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(400mg,1.35mmol),(3-甲 酰基噻吩-2-基)硼酸(316.45mg,2.03mmol)和氟化钾(471.50mg,8.12mmol)溶于四氢呋喃(3 mL)中,在氮气保护下,向反应液中加入双(三叔丁基膦)钯(69.13mg,135.26μmol),然后用 氮气置换3次,在40℃反应12小时。反应完成后,反应液直接经大板制备(硅胶,乙酸乙 酯:石油醚=3:1)纯化后得到黄色油状物(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基) 氧基))环己烷甲酸甲酯(I-15E)(150mg,产率29.86%)。
第五步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-氰基吡啶亚胺-5-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(I-15F)的合成
(1S,3S)-methyl-3-((2-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-4-cyanopyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexan ecarboxylate(I-15F)
把(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(150mg, 403.87μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中,在氮气保护下,向反应液中加入1-氯吡咯烷 -2,5-二酮(53.93mg,403.87μmol),然后用氮气置换3次,在60℃反应2小时。反应完成后, 反应液直接经大板制备(硅胶,乙酸乙酯:石油醚=3:1(V/V))纯化后得到黄色油状化合物(1S, 3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15F)(100mg,产率 61.01%)。
第六步:(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)-4-氰基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-15G)的合成
(1S,3S)-methyl-3-((2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)t hiophen-2-yl)-4-cyanopyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-15G)
在室温下,向(1S,3S)-3-((4-氰基-2-(3-甲酰基噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (100mg,246μmol)和5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-胺(45.2mg,295μmol)的乙醇溶液中 加入冰醋酸(29.5mg,492μmol),反应液在室温下搅拌6小时后加入氰基硼氢化钠(30.9mg, 492μmol),反应液在室温下搅拌6小时。反应完成后,将反应液浓缩得到粗品,粗品用层析 硅胶制备板分离(分离方法:石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得到(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环 丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-氰基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-15G)(63.0mg,产率47.0%)。
第七步:(1S,3S)-3-((4-氨基甲酰基-2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基) 噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-15)的合成。
(1S,3S)-3-((4-carbamoyl-2-(5-chloro-3-(((5-(cyclobutylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl) thiophen-2-yl)pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-15)
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-氰基 嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(63mg,116.01μmol)和一水合氢氧化锂(48.68mg,1.16mmol) 溶解在四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)中,在25℃下搅拌反应12小时。反应完成后,将粗品通 过反相高效液相色谱法进行分离,分离方法为:色谱柱:Phenomenex Synergi C18150*25mm* 10μm;流动相:A=0.225%甲酸水溶液,B=乙腈;梯度洗脱:43%-73%B,10min,得到浅黄 色固体化合物(1S,3S)-3-((4-氨基甲酰基-2-(5-氯-3-(((5-(环丁基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲 基)噻吩-2-基)嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-15)(4.33mg,产率12.50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.6(s,1H),7.6(s,1H),7.0(s,1H),6.6(s,1H),6.4(s,1H),4.8 (s,1H),4.6-4.7(d,2H,J=6.6Hz),2.9-3.0(m,1H),2.8-2.8(m,2H),2.7-2.8(m,1H),2.1-2.2(m, 4H),1.9-2.1(m,4H),1.8-1.9(m,2H),1.7-1.8(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):547.2[M+H]+。
实施例16:目标化合物I-16的制备
(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基) 环己烷甲酸(目标化合物I-16)
(1S,3S)-3-((2-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylp yrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-16)
目标化合物I-16的合成路线如下所示:
第一步:(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯 (I-16A)的合成
(1S,3S)-methyl3-((2-(5-fluoro-3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexan ecarboxylate(I-16A)
在室温下,向2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(370mg,1.77mmol),三乙胺(716.44mg,7.08mmol, 985.47μL)和双三叔丁基膦钯(5.23mg,88.50μmol)的四氢呋喃(6.00mL)溶液中加入4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(339.78mg,2.66mmol),反应液在40℃搅拌1小时后加入氟化钾 (617.00mg,10.62mmol)和(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(407.87 mg,1.24mmol),反应液加热至60℃搅拌12小时。反应完成后,浓缩的到粗品,粗品制备 层析板纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯=3∶1)得到黄色油状物(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3- 甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲酯(I-16A)(50.0mg,产率7.46%)。
第二步:(1S,3S)-甲基3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶 -5-基氧)环己烷羧酸酯(I-16B)的合成
(1S,3S)-methyl3-((2-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4- methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylate(I-16B)
在室温下,向(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷甲酸甲 酯(50.0mg,132.13μmol)和4-异丙基嘧啶-2-胺(36.25mg,264.26μmol)的甲醇(1.00mL)溶液 中加入甲酸(15.87mg,264.26μmol),反应液在室温下搅拌6小时后降温至0℃加入氰基硼氢 化钠(16.61mg,264.26μmol),反应继续在室温下搅拌6小时。反应完成后,将反应液浓缩的 到粗品,粗品通过制备层析板纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯=2∶1(V/V))得到黄色 的油状物(1S,3S)-甲基3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基氧)环己烷羧酸酯(I-16B)(25.0mg,产率37.87%)。
第三步:(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷甲酸(目标化合物I-16)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-fluoro-3-(((4-isopropylpyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylp yrimidin-5-yl)oxy)cyclohexanecarboxylic acid(目标化合物I-16)
在室温下,向(1S,3S)-甲基3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲 基嘧啶-5-基氧)环己烷羧酸酯(20.0mg,40.03μmol)的四氢呋喃(0.5mL)和水(0.2mL)溶液中加 入一水合氢氧化锂(16.80mg,400.32μmol),25℃下反应12h。反应完后,浓缩得到粗品。 粗品用反相高效液相色谱法进行分离(分离方法为:柱子:PhenomenexSynergi C18150*25mm* 10μm;溶剂:A=水+0.1%三氟乙酸酸,B=乙腈;梯度:37%-67%B,10分钟),得到白色固 体化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氟-3-(((4-异丙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧 基)环己烷甲酸(目标化合物I-16)(1.02mg,产率4.80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.36(m,1H),8.14-7.88(m,1H),6.59(s,2H),4.99-4.89(m,3H),4.83-4.75(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.01(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.51-2.49(m,3H),2.04-2.02(m,3H),1.26(br s,4H),0.92-0.76(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):486.1[M+H]+。
实施例17:目标化合物I-17的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(环丙基甲基)-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲 基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-17)
(1S,3S)-3-((6-(3-((4-(cyclopropylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-tetrazol-1-yl)methyl)-5-fluoro thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
目标化合物I-17参考化合物I-13合成,不同之处在于将4-异丙基嘧啶-2-胺替换为1-(环 丙基甲基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮。
LC-MS,M/Z(ESI):488.2[M+H]+
实施例18:目标化合物I-18的制备
(1S,3S)-3-((2-(3-(((5-丁基-1,2,4-恶二唑-3-基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-18)
(1S,3S)-3-((2-(3-(((5-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-meth ylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid
目标化合物I-18参考化合物I-11合成,不同之处在于将5-(环丁基甲基)-1,2,4-噁二唑-3- 胺替换为5-丁基-1,2,4-恶二唑-3-胺。
LC-MS,M/Z(ESI):506.2[M+H]+
实施例19:目标化合物I-19的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((4-(3-氟丙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧 基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-19)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((4-(3-fluoropropoxy)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)thiophen-2-yl)- 2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
目标化合物I-19参考化合物I-8合成,不同之处在于将2,2-二氟乙醇替换为3-氟-1-丙醇。
LC-MS,M/Z(ESI):535.2[M+H]+
生物学活性及相关性质测试例
测试例1:LPAR1体外钙流测定试验
化合物对LPAR1拮抗作用的测定在高表达人LPAR1的CHO稳转细胞株中进行。试验前 18小时,将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μL DMEM/F12(1:1)培养基的384孔黑 壁透明底板中,并保持在37℃/5%CO2中孵育18小时,然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶 液,放回37℃培养箱中继续避光孵育30min,再在室温避光条件下孵育10min,细胞内加入 10μL/孔不同终浓度的化合物,平衡20min,最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA溶液(终浓 度5nM),用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴,荧光信号值为Y轴,通过软件Prism计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
表1测试化合物对LPAR1的拮抗作用
LPAR1钙流试验结果表明,本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用,与对照化合物 相比,大多数发明化合物显示出更优异的LPAR1的拮抗作用。
测试例2:LPAR3体外钙流测定试验
化合物对LPAR3拮抗作用的测定在高表达人LPAR3的CHO稳转细胞株中进行。实验前 18小时,将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μL DMEM/F12(1:1)培养基的384孔黑 壁透明底板中,并保持在37℃/5%CO2中孵育18小时,然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶 液,放回37℃培养箱中继续避光孵育30min,再在室温避光条件下孵育10min,细胞内加入 10μl/孔不同终浓度的化合物,平衡20min,最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA溶液(终浓度 5nM),用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴,荧光信号值为Y轴,通过软件Prism 计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
LPAR3钙流试实验结果表明,本发明化合物对LPAR3的拮抗作用很较弱,与对照化合物 相比,本发明化合物显示出更优异的LPAR1选择抑制性。
测试例3:化合物物对胆汁外排转运体的抑制作用测试试验
化合物物对胆汁外排转运体的抑制作用测试试验使用表达人源性胆汁外排转运体的囊泡 (GenoMembrane)来进行。不同浓度的化合物与囊泡预孵育5分钟,同时设置阴性对照(NC) 组和阳性对照(PC)组:NC组为囊泡与空白缓冲液37℃预孵育5分钟,PC组为阳性抑制剂 与囊泡37℃预孵育5分钟。随后在分别加入ATP或AMP的条件下,与探针底物在37℃孵育5分钟。用预冷的Buffer B1(10×Buffer B1(Stopping and Washing Buffer):100mMHepes-Tris,1000mM KNO3,500mM Sucrose)终止试验。将试验样本转移到96孔滤板上,用真空泵抽滤,随后用0.2mL预冷的Buffer B1反复洗5次,用50μL 80%甲醇溶解滤板上 的囊泡,收集后2000转离心2分钟收集滤液,重复一次,将两次的滤液合并在一起,混匀, 得到大约100μL的滤液,加入含内标的预冷甲醇,于12,000转离心5min。取上清液用于 LC-MS/MS定量检测被转运的底物的含量。以化合物浓度为X轴,相对活性(%ofNC)为Y 轴,通过软件Prism计算化合物抑制胆汁外排转运体活性的IC50值以及抑制率。
按以下公式计算不同条件下的转运速率(活性)和相对活性:
底物主动转运速率(pmol/min/mg)=
胆汁外排转运体的抑制试验实验结果表明,本发明化合物对胆汁外排转运体无明显抑制 作用,无胆汁淤积毒性风险。
测试例4:药代动力学试验
小鼠药代动力学试验,使用雄性ICR小鼠,20-25g,禁食过夜。取3只小鼠,口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品 6800g,2-8℃离心6分钟,收集血浆,于-80℃保存。取各时间点血浆,加入3-5倍量含内标 的乙腈溶液混合,涡旋混合1分钟,13000转/分钟4℃离心10分钟,取上清液加入3倍量水 混合,取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房 室模型分析。
表2小鼠口服灌胃给药药代动力学试验结果
小鼠药代动力学试验结果表明,与对照化合物相比,本发明化合物表现出更优良的药代 动力学性质,成药性好。
测试例5:LPA诱导的小鼠组胺释放试验
LPA诱导的小鼠组胺释放试验用20-25g的雌性Balb/c小鼠开展。化合物与阳性对照分 别设置三个给药组,每组6只小鼠,分别口服灌胃给药1,3,10mpk,空白组和阴性对照组 则灌胃相同体积溶媒(5%DMSO+5%Solutol+90%Saline)。给药2h后,各给药组小鼠尾静脉 注射300μg/mouse LPA,而空白组和阴性对照组则尾静脉注射等体积溶媒(4mg/mlBSA/PBS),刺激2min后取血,湿冰上或2-8度保存,20min内5000rpm低温离心5min,取 血浆,使用HTRF试剂盒(Cisbio,62HTMDPEG)检测血浆中histamine浓度。利用血浆中 histamine浓度数据计算不同浓度化合物对LPA诱导的组胺释放的抑制率。
表3 LPA诱导的小鼠组胺释放试验
组胺释放试验结果表明,与对照化合物相比,本发明化合物在3个浓度下都有显著高于对 照化合物的抑制LPA诱导的组胺释放的效率。
测试例6:博来霉素诱导的肺纤维化药效试验
雄性小鼠适应性饲养1周,并体重达标后,根据动物体重随机分为对照组组,模型组和 给药组。异氟烷麻醉后:模型组和给药组肺内均匀给予50μL的博来霉素以建立小鼠肺纤维 化模型,而对照组肺内均匀给予50μL生理盐水;7天后连续给药15天,给药完成后,动物 经戊巴比妥钠深度麻醉,收集肺泡灌洗液(BALF),并立即放到湿冰盒暂存,用于后续指标 检测;部分动物肺放入10%中性福尔马林缓冲液固定,用于制备病理组织切片;另一部分动 物肺准确称取重量并记录后,置于冻存管,立即放入液氮,和收集的BALF上清一并转移至 超低温-80℃冰箱保存,用于后续检测肺泡灌洗液和肺组织羟脯氨酸水平、CollagenI表达情 况等指标。
博来霉素诱导的肺纤维化药效试验结果表明,本发明化合物能通过拮抗LPAR1显著改 善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化症状。
Claims (15)
1.一种化合物,其为式(I)所示化合物,或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:
其中:
R1选自-H,-CN,卤素,-Z-Ra,无取代或被Rb取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基;
Z选自单键、-O-、-S-或-CO-;
Ra选自C1-6烷基,被卤素取代的C1-6烷基,氨基,C1-3烷氨基;
Rb选自-CN,卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基;
R2选自-H,-CN,卤素,-Y-Rd,无取代或被Re取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基;
Y选自单键或-O-、-S-;
Rd选自C1-6烷基,被卤素取代的C1-6烷基;
Re选自-CN,卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基;
X1、X2、X3分别独立地选自C或N,且X1、X2、X3不同时为N;
Rg选自H、F、Cl、甲基;
L1选自单键、-N(R3)-或-O-;
L2选自单键、-O-、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基;
R3选自-H、C1-3烷基;
R4选自-H、-CN、卤素、无取代或被Rh取代的以下基团:C1-6烷基、C3-8环烷基;
Rh选自-H、卤素、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基。
和/或,当R1为卤素时,所述卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当R1为-Z-Ra、Ra为C1-6烷基时,所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基;
和/或,当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基;
和/或,当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时,所述的卤素的个数为一个或多个,当存在多个卤素时,所述的卤素相同或不同;
和/或,当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当R1为无取代或被Rb取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基时,所述Rb的个数为一个或多个,当存在多个Rb时,所述Rb相同或不同;
和/或,当R1为无取代或被Rb取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基时,所述Rb的个数为一个或多个,所述Rb选自-CN,氟、氯、溴、碘,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基;
和/或,当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷基时,所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基;
和/或,当R1为无取代或被Rb取代的C3-6环烷基时,所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基;
和/或,当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷氧基时,所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基;
和/或,当R2为卤素时,所述卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当R2为-Y-Rd、Rd为C1-6烷基时,所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基;
和/或,当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时,所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基;
和/或,当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时,所述的卤素的个数为一个或多个,当存在多个卤素时,所述的卤素相同或不同;
和/或,当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当R2为无取代或被Re取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基时,所述Re的个数为一个或多个,当存在多个Re时,所述Re相同或不同;
和/或,当R2为无取代或被Re取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基时,所述Re的个数为一个或多个,所述Re选自-CN,氟、氯、溴、碘,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基;
和/或,当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷基时,所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基;
和/或,当R2为无取代或被Re取代的C3-6环烷基时,所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基;
和/或,当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷氧基时,所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基;
和/或,当L1为-N(R3)-时,所述R3选自-H、甲基、乙基、丙基;
和/或,当R4为卤素时,所述卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当R4为无取代或被Rh取代的以下基团:C1-6烷基、C3-8环烷基时,所述Rh的个数为一个或多个,当存在多个Rh时,所述Rh相同或不同;
和/或,当R4为无取代或被Rh取代的以下基团:C1-6烷基、C3-8环烷基时,所述Rh的个数为一个或多个,所述Rh选自-H,氟、氯、溴、碘,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、氟代烷烃、三氟甲基、二氟甲氧基;
和/或,当R4为无取代或被Rh取代的C1-6烷基时,所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基;
和/或,当R4为无取代或被Rh取代的C3-8环烷基时,所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
和/或,当R1为卤素时,所述卤素为氟、氯或溴;
和/或,当R1为-Z-Ra,Z为-O-时,R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F);
和/或,当R1为-Z-Ra,Z为-S-时,R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F);
和/或,当R1为-Z-Ra,Z为-CO-时,R1选自-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3);
和/或,当R1为无取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基,Rb为-CN,卤素,C1-6烷基或C1-6烷氧基时,R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2;
和/或,当R1为被Rb取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基时,R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、 -NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、 -NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、 -NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
和/或,当R2为卤素时,所述卤素为氟、氯或溴;
和/或,当R2为-Y-Rd,Y为-O-时,R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F);
和/或,当R2为Y-Rd,Y为-O-时,R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F);
和/或,当R2为无取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基,Rb为-CN,卤素,C1-6烷基或C1-6烷氧基时,R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2;
和/或,当R2为被Re取代的以下基团:C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基,C1-6烷氧基时,R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、 -NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、 -NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、 -NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
和/或,当L1为-N(R3)-时,所述R3选自-H或甲基;
和/或,当R4为卤素时,所述卤素为氟;
和/或,当R4为无取代的C1-6烷基时,R4选自甲基、乙基、异丙基、正丁基;
和/或,当R4为无取代的C3-8环烷基时,R4选自环丙基、环丁基、环戊基;
和/或,当R4为被Rh取代的C1-6烷基时,R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-(CH2)2F、-(CH2)3F、-CH(CH3)(CH2F)、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-CH(CH3)(CH2Cl);
5.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
和/或,R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
9.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物:
其中:
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
X1、X2、X3分别独立地选自C或N,且X1、X2、X3不同时为N;
L1选自单键、-N(R3)-或-O-;
L2选自单键、-O-、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基;
R3选自H、C1-3烷基;
10.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物:
其中:
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CO-NH2-、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-NH-CH2-CH3、-CO-N(CH3)(CH2CH3)、
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、 -NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
X1、X2、X3分别独立地选自C或N,且X1、X2、X3不同时为N;
12.一种药物组合物,其特征在于,包含有效剂量的权利要求1~11中任一项所述的化合物。
13.权利要求1~11中任一项所述化合物,或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途,其中所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
15.根据权利要求13所述的用途,其中所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011248266X | 2020-11-10 | ||
CN202011248266 | 2020-11-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114456159A true CN114456159A (zh) | 2022-05-10 |
Family
ID=81405222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111328796.XA Pending CN114456159A (zh) | 2020-11-10 | 2021-11-10 | 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114456159A (zh) |
WO (1) | WO2022100623A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11884627B2 (en) | 2022-02-25 | 2024-01-30 | Lhotse Bio, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity |
WO2024022314A1 (zh) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 三氮唑类化合物及其作为lpar1拮抗剂的用途 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4058144A1 (en) | 2019-11-15 | 2022-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as lpa receptor antagonists and uses thereof |
IL298082A (en) | 2020-06-03 | 2023-01-01 | Gilead Sciences Inc | lpa receptor antagonists and uses thereof |
US11702407B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | LPA receptor antagonists and uses thereof |
KR20240005892A (ko) | 2021-05-11 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도 |
WO2023107938A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Lpa receptor antagonists and uses thereof |
CN116640117A (zh) * | 2021-12-15 | 2023-08-25 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 三氮唑类lpar1拮抗剂及其用途 |
CN117024409A (zh) * | 2023-10-10 | 2023-11-10 | 药康众拓(北京)医药科技有限公司 | 氘代lpa1抑制剂化合物及其用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR108838A1 (es) * | 2016-06-21 | 2018-10-03 | Bristol Myers Squibb Co | Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa |
JP7369125B2 (ja) * | 2017-12-19 | 2023-10-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Lpaアンタゴニストとしてのイソキサゾールo-架橋カルバモイルシクロヘキシル酸 |
RS62710B1 (sr) * | 2017-12-19 | 2022-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Triazol n-vezane karbamoil cikloheksil kiseline kao lpa antagonisti |
TW202017918A (zh) * | 2017-12-19 | 2020-05-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為lpa拮抗劑之環己基酸三唑吖 |
CN111434655A (zh) * | 2019-01-15 | 2020-07-21 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法 |
CN111434653A (zh) * | 2019-01-15 | 2020-07-21 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 三氮唑类化合物及其制备方法与用途 |
-
2021
- 2021-11-10 WO PCT/CN2021/129863 patent/WO2022100623A1/zh active Application Filing
- 2021-11-10 CN CN202111328796.XA patent/CN114456159A/zh active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11884627B2 (en) | 2022-02-25 | 2024-01-30 | Lhotse Bio, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity |
WO2024022314A1 (zh) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 三氮唑类化合物及其作为lpar1拮抗剂的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022100623A1 (zh) | 2022-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114456159A (zh) | 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途 | |
CN111484477B (zh) | 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途 | |
WO2021052499A1 (zh) | 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用 | |
TWI551595B (zh) | 2,4-disubstituted benzene-1,5-diamine derivatives and their use, Its preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions | |
CN114456157A (zh) | 氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途 | |
CN114456147A (zh) | 氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物 | |
CN108299425B (zh) | 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 | |
CA3078312A1 (en) | Chemical compounds | |
CN110770233A (zh) | 稠合双环类化合物及其在药物中的应用 | |
EP3162801B1 (en) | Salt of halogen-substituted heterocyclic compound | |
CN114599641A (zh) | 作为lpa拮抗剂的环丁基羧酸 | |
WO2020007322A1 (zh) | 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用 | |
TW202229300A (zh) | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 | |
TW202309000A (zh) | 取代三嗪化合物 | |
CN115279749A (zh) | Shp2抑制剂及其组合物和应用 | |
CN111499634A (zh) | 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用 | |
CN114315839A (zh) | 嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
WO2020182018A1 (zh) | 氮杂环化合物、其制备方法及用途 | |
CN106892948A (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 | |
JPWO2003070730A1 (ja) | ピロロピリミジン誘導体 | |
CN103508931A (zh) | 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN114805311A (zh) | 螺环茚 | |
WO2021249463A1 (zh) | 双环化合物及其应用 | |
WO2021078227A1 (zh) | 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2023109878A1 (zh) | 三氮唑类lpar1拮抗剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |